TEMA 7. QUIMIOTERAPIA DE LA INFECCIÓN (2017)

Apunte Español
Universidad Universidad Complutense de Madrid (UCM)
Grado Farmacia - 4º curso
Asignatura Micriobiología clínica
Año del apunte 2017
Páginas 6
Fecha de subida 19/06/2017
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Apuntes de Microbiología clínica curso 2016/2017. Profesor: Rafael Rotger Anglada. Grupo A.

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TEMA 7. QUIMIOTERAPIA DE LA INFECCIÓN Los antibióticos son agentes antimicrobianos que empleamos contra bacterias y hongos. Los antivíricos presentan un mecanismo de acción diferente.
TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO Se puede realizar de dos formas: - Tratamiento empírico: basado en la experiencia previa. Se acepta en una serie de situaciones, siendo recomendable solo en algunos casos: • Enfermedad causada por una única bacteria, de sensibilidad conocida y estable (<5% de prevalencia de cepas resistentes). Un ejemplo sería la sífilis.
• Enfermedades leves, con tratamiento establecido de buena probabilidad de éxito. Por ejemplo, una infección urinaria no complicada o cistitis.
• Tratamiento inicial, hasta conocer los resultados del laboratorio: cobertura de los patógenos y sus resistencias previsibles. Se utilizan antibióticos de amplio espectro o asociación de 2 o 3. Es importante tener una idea de qué microorganismos pueden estar causando la infección.
- Tratamiento basado en el diagnóstico de laboratorio, que se utiliza en los siguientes casos: • Bacteria identificada de sensibilidad a antibióticos conocida y estable.
• Bacteria de sensibilidad variable. Tenemos que basarnos en el antibiograma y a partir de este seleccionar el antibiótico más adecuado desde el punto de vista farmacológico, farmacocinético y clínico.
ENSAYOS DE SENSIBILIDAD A ANTIMICROBIANOS Bacterias La técnica más utilizada es el antibiograma. Se realiza a partir de un cultivo puro. La bacteria aislada es enfrentada a distintos antibióticos. El antibiograma puede ser de difusión o de dilución. El de dilución consiste en incubar la misma cantidad de la bacteria en distintos tubos con diluciones del antibiótico. La CMI es la concentración más baja capaz de inhibir el crecimiento de la bacteria.
El antibiograma de difusión ha sido el más utilizado en los laboratorios hasta su automatización. También se conoce con el nombre de antibiograma de Kirby-Bauer. Este método consiste en sembrar la bacteria sobre una placa de Petri y una vez inoculada la placa, se colocan discos de antibióticos sobre la superficie. La placa se incuba y al día 1 siguiente se miden los halos que se forman alrededor de los discos ya que el antibiótico, al difundir, ha inhibido el crecimiento de la bacteria.
Cuanto más grande sea el diámetro del halo, más sensible es la bacteria. El problema que presenta esta técnica es que el diámetro del halo no nos dice cuál es la CMI. Para esto deberíamos saber mediante un análisis químico qué concentración del fármaco hay en esa zona. Se interpreta mediante tablas que relacionan el diámetro del halo con las CMI.
Por ello, se realiza una correlación del diámetro del halo con la CMI. Para esto, se cogen miles de bacterias con las que hacemos una tabla y de cada una, medimos la CMI (µg/ml) y el diámetro del halo. Si la CMI es más alta, el diámetro del halo será más pequeño. La CMI la calculamos mediante el antibiograma de dilución. Cada bacteria va a tener un valor de CMI y de diámetro del halo. Estos datos se representan en una gráfica de forma que obtenemos una nube de puntos para conseguir una recta de correlación que relaciona los dos datos. De esta forma, cuando ensayemos una bacteria desconocida, podremos mirar los mm del halo y conseguir la CMI.
Existe una tercera opción que se lanzó como una técnica que juntaba ambos métodos y es el ε-test.
Consiste en unas tiras de polímero impregnadas de antibiótico, pero a diferencia de los discos, presentan un gradiente de concentraciones. Al sembrar la bacteria obtenemos, en lugar de círculos, elipsoides, de manera que podemos medir la CMI mediante una escala de conversión.
Técnicas especiales Para algunas bacterias como las anaerobias y hongos con crecimiento complicado, se emplean otras técnicas como la dilución en agar. Consiste en hacer placas de Petri con distintas diluciones de antibiótico y ver en qué placas crece la bacteria. Estas placas a su vez están divididas en 4 partes para economizar. En cada parte se coloca una dilución.
Técnicas rápidas El problema de las técnicas rápidas es que no tenemos la bacteria por lo que no podemos realizar el antibiograma. En este caso podríamos detectar genes de resistencia por PCR de forma que, a la vez que identificamos la bacteria, detectamos también las resistencias. Esto se realiza mucho con virus.
También se han puesto a punto técnicas como el MALDI-TOF, pero requiere tener un cultivo y si tenemos un cultivo podemos hacer un antibiograma.
Virus Los virus plantean un problema especial. Existen los virogramas, pero se hacen muy poco. Lo normal es limitarse a buscar las mutaciones causantes de resistencias mediante técnicas de PCR.
2 DEL LABORATORIO A LA CLÍNICA: LA QUIMIOTERAPIA ANTIMICROBIANA ES COSA DE TRES Ejemplo: bacteria “A” con CMI 16 µg/ml a gentamicina y CMI 32 µg/ml a carbenicilina. Pese a lo que cabría esperar, esta bacteria es resistente a gentamicina, debido a que no podemos conseguir concentraciones de 16 µg/ml de gentamicina en el organismo.
Esto nos indica que, en el laboratorio podemos obtener las concentraciones que queramos y casi cualquier bacteria será sensible a una determinada concentración de antibiótico, el problema viene cuando no se pueden alcanzar estas concentraciones en un paciente debido a la farmacodinamia.
El efecto farmacodinámico se manifiesta mediante el mecanismo de acción del antibiótico sobre la bacteria. Lo que ocurre es que los antibióticos son más o menos tóxicos según su mecanismo de acción y este efecto tóxico nos puede fijar un umbral terapéutico, un máximo de dosis que podemos alcanzar. El paciente actúa a su vez sobre el fármaco y lo somete a un proceso farmacocinético, que nos va a marcar una serie de parámetros: las concentraciones que se pueden aportar, el tiempo en el cual se alcanzan y la cantidad de antibiótico que tendremos en los tejidos del paciente.
Los resultados de la farmacocinética nos van a condicionar la farmacodinamia, es decir, si el antibiótico realmente ejerce su acción. Nos interesan los parámetros farmacocinéticos en el sitio de la infección.
Una vez que tenemos la CMI, tenemos que contrastarla con los datos de farmacocinética (pK) y farmacodinamia (pD): pK/pD. Estos datos nos indican la posibilidad de tratar ese microorganismo con el antibiótico.
Los datos farmacocinéticos que podemos obtener son, por ejemplo, la curva, en la que podemos observar los datos de concentración en sangre que obtenemos desde su administración. Durante mucho tiempo solo se ha tenido en cuenta si estas concentraciones eran superiores a la CMI. El concepto de sensible es un concepto clínico. La bacteria es sensible o resistente dependiendo de la relación entre la concentración del antibiótico y la CMI.
Se ha visto que esto es más complicado ya que no basta con comparar las CMI con las concentraciones que se alcanzan porque estas concentraciones varían a lo largo del tiempo y esto afecta al mecanismo de acción.
Debemos tener en cuenta varios parámetros: - Relación entre la concentración máxima alcanzada y la concentración mínima inhibitoria.
- Tiempo transcurrido en el cual se consiguen concentraciones superiores a la CMI.
- Cantidad total de antibiótico que encontramos en los tejidos del paciente durante 24 horas (AUC24h) y comparamos con la CMI.
3 Al relacionar los efectos de los antibióticos sobre las bacterias, se ha visto que estas comparaciones son válidas. La farmacodinamia del antibiótico no es la misma para todos los antibióticos por lo que en unos serán más válidas unas comparaciones que otras.
Hay antibióticos en los cuales el efecto antibacteriano, es decir, la farmacodinamia, depende sobre todo de la concentración. Estos antibióticos tienen un efecto independiente del tiempo porque una vez han producido el efecto, este es muy duradero. Se trata del efecto postantibiótico que consiste en que, aunque la concentración del antibiótico se encuentre por debajo de la CMI, sigue ejerciendo su efecto sobre la bacteria. Por ejemplo, en aminoglucósidos, la concentración máxima debe superar 10 veces la CMI. Este es el criterio de sensibilidad y es distinto para cada antibiótico.
Otro grupo es el de antibióticos cuyo efecto depende del tiempo, es decir, no tienen efecto postantibiótico. Es importante saber cuánto tiempo está el antibiótico produciendo su efecto. El ejemplo clásico son los β-lactámicos, en cuyo caso se dice que si la suma de los periodos en los cuales la concentración se encuentra por encima de la CMI supera el 50% del tiempo de tratamiento, este será eficaz.
Otro tipo de antibióticos son los que son concentración-independiente con efecto post-antibiótico prolongado. En estos casos lo que nos importa es la cantidad de antibiótico y el criterio que se sigue es la relación AUC24h/CMI.
Interpretación de antibiogramas: puntos de corte (break points) El CLSI es un organismo americano que fija una serie de estándares de tratamiento. El EUCAST es el europeo y también se encarga de fijar estos estándares. La mayoría de los datos de estos comités coinciden. Los break points son puntos de corte a partir de los cuales la bacteria es sensible o resistente.
Estas tablas tienen hecha la conversión de diámetro de halo y difieren dependiendo de las bacterias porque la farmacodinamia es distinta dependiendo de la especie bacteriana. Con estas tablas establecemos unas categorías clínicas: - Sensible: posible éxito terapéutico.
- Intermedio: hay que aumentar la dosis o reducir el intervalo. No se suelen usar los antibióticos que nos dan una categoría intermedia.
- Resistente: posible fracaso terapéutico.
Evitar el aumento de bacterias resistentes Uno de los objetivos de la terapéutica es tratar al paciente, pero siempre tratando de evitar la aparición de bacterias resistentes. Existen una serie de reglas para evitar esto: - No usar antibióticos inadecuados o innecesarios.
- Planificar una política de uso restringido de antibióticos. Los hospitales tienen un comité de antibióticos donde se decide cómo se usan los antibióticos en el hospital. Encontramos entonces antibióticos de uso libre y de uso restringido, en cuyo caso hay que justificar su uso.
4 - Dosificarlos adecuadamente para evitar la selección de cepas resistentes. Se está viendo que hay concentraciones que, a pesar de estar por encima de la CMI, facilitan la aparición de resistencias. Se recomienda que las concentraciones que se empleen sean un poco más altas de las que se venían empleando (concentración preventiva de resistencia). La tendencia actual en el uso de antibióticos es emplearlos a concentraciones lo más altas posibles y durante los tiempos más cortos posibles.
- Conocer los mecanismos de resistencia, los genes que los codifican, y cómo se transmiten y seleccionan.
EPIDEMIOLOGÍA DE LA RESISTENCIA A ANTIBIÓTICOS Desde el punto de vista epidemiológico podemos dividir la resistencia en dos formas: - Resistencia clonal: aparece solo afectando a un clon de bacterias. Puede ocurrir porque la bacteria de por sí sea resistente al antibiótico (resistencia intrínseca), por mutación o recombinación genética por procesos raros y poco frecuentes (solo una bacteria aislada se ha hecho resistente). Afecta a un número limitado de bacterias que descienden de un clon que se ha hecho resistente. En el caso de la resistencia clonal es importante tipificar las cepas resistentes.
- Resistencia de transmisión horizontal: se extiende entre distintos clones. No importa la cepa y a veces tampoco la especie ni el género. Esto ocurre cuando los genes de resistencia se encuentran en elementos móviles que pueden pasar de unas bacterias a otras. Estos elementos móviles son los plásmidos, los transposones, los integrones, etc. Son mecanismos de recombinación. En este caso es importante caracterizar los genes para ver cómo circulan. Estos genes de resistencia evolucionan y adquieren cambios con rapidez.
Actualmente hay una serie de bacterias que dan problemas de resistencia. Son en general patógenos oportunistas. Se han recogido en el término ESKAPE (Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter spp, Pseudomonas aeruginosa y Enterococcus spp).
Hay algunos patógenos clásicos que también presentan problemas de resistencia, son el Streptococcus pneumoniae (Neumococo), Neisseria gonorrhoeae (Gonococo) y Mycobacterium tuberculosis (Bacilo de Koch).
Epidemiología de la resistencia en Europa Existen una serie de atlas en forma de mapas que nos permiten ver la resistencia adquirida por diferentes bacterias en los distintos países.
5 USO COMBINADO DE ANTIBIÓTICOS Se pueden emplear varios con distintas finalidades: - Aumentar el espectro de acción: terapia empírica en espera de los resultados del laboratorio.
- Obtener sinergia: por ejemplo, Trimetoprim + Sulfametoxazol o β-lactámico + aminoglucósido.
- Dificultar la aparición de resistencia: tratamiento de la tuberculosis (3 o 4 fármacos).
QUIMIOPROFILAXIS Consiste en prevenir una infección mediante el tratamiento con antibióticos. Se suele utilizar en - Prevención de la infección quirúrgica (cirugía “no limpia”).
- Prevención de la transmisión perinatal. Son tratamientos breves.
- Prevenir infecciones con riesgo elevado de transmisión (Ej. meningitis).
- Profilaxis post-contacto (Ej. SIDA).
- Quimioprofilaxis de la tuberculosis: tratamiento de la infección latente para evitar el desarrollo de la enfermedad.
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