Relació PK/PD (2017)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Barcelona (UB)
Grado Farmacia - 3º curso
Asignatura Biofarmàcia i farmacocinètica II
Año del apunte 2017
Páginas 11
Fecha de subida 27/06/2017
Descargas 5
Subido por

Vista previa del texto

BIOFARMÀCIA I FARMACOCINÈTICA II GEMMA CARTES RELACIONS FARMACODINÀMIQUES-FARMACOCINÈTIQUES: FARMACOCINÈTICA: - Relaciona la concentració enfront el temps.
- Ens permet conèixer o relacionar les concentracions assolides a l’organisme (no només en plasma, també en teixits, si es pot) amb la dosi de fàrmac a través d’unes equacions.
- Ens permet saber quines són les dosis que necessitem.
- En la farmacocinètica s’estudia: o El trànsit de fàrmac en l’organisme: si és bicompartimental, monocompartimental...
o Els processos que experimenta el fàrmac en l’organisme.
- Gràcies a la farmacocinètica podrem establir el decurs temporal de les concentracions del fàrmac.
FARMACODINÀMIA: - S’estudia la relació entre la concentració del fàrmac i l’efecte farmacològic.
- Ens permet saber: o Què li passa al cos quan s’administra el fàrmac.
o Quins efectes produeix el fàrmac en el cos.
- Podem establir: o Mecanismes d’acció del fàrmac.
o Relacions entre concentració fàrmac-efecte.
RESPOSTA O EFECTE FARMACOLÒGIC: - - Efecte regulador d’un procés fisiològic intrínsec, que exerceix un fàrmac quan s’uneix a una proteïna diana: o Receptors.
o Proteïnes implicades en vies reguladores.
o Enzims.
o Proteïnes transportadores.
o Canals iònics.
Al unir la farmacocinètica amb la farmacodinàmica, podem saber el decurs de l’efecte enfront el temps.
o S’estableix una relació concentració-efecte, NO dosi-efecte, ja que una mateixa dosi pot donar concentracions de fàrmac diferent en diferents individus, ja que poden no tenir el mateix aclariment.
TIPUS DE RESPOSTES (PD): Respostes contínues/categòriques: - Contínues: dins d’un rang establert, la variable pot tenir qualsevol valor pes corporal, nivells de glucosa, nivells d’enzims (AST, ALT...).
- Categòriques: només poden ser uns valors puntuals  grau dolor, grau efecte advers determinat, escales globals d’avaluació utilitzades en clínica (Child Plug).
Respostes reversibles/irreversibles: - Reversibles: quan es deixa d’administrar el fàrmac, es retorna a la situació inicial antihipertensius, diürètics, anticoagulants, anestèsics...
- Irreversibles: agents que produeixen inactivació cel·lular, enzimàtica, agents citotòxics.
Respostes estimuladores/inhibitòries: - Estimuladores: incrementa l’efecte increment volum expiratori forçat (teofil·lina) - Inhibitòries: disminueix l’efecte disminució freqüència cardíaca (propanolol).
BIOFARMÀCIA I FARMACOCINÈTICA II GEMMA CARTES Respostes immediates/retardades: - Immediates: prolongació interval QT. És un procés ràpid, l’equilibri C/B s’assoleix ràpidament.
- Retardades: efecte anestèsic, anticoagulant....Procés lent, l’equilibri C/B triga en assolirse. Causes retard: o L’accessibilitat del fàrmac a la biofase o lloc d’acció no és immediat  Fàrmacs anestèsics.
o El fàrmac actua a nivell d’algun intermediari i no és el responsable directe de la resposta observada (respostes indirectes)  Efecte anticoagulant de la Warfarina.
- Tant sigui immediata com retardada, el fàrmac és l’únic responsable de l’efecte mesurat.
RESPOSTA RETARDADA INDIRECTA: - És una resposta retardada degut a que el fàrmac actua molt abans de l’efecte mesurat, i per tant no és el responsable directa d’aquest efecte.
- Un exemple seria la Warfarina, que és un anticoagulant, evitant el pas de la Vit K oxidada a Vit K, i això impedirà la formació dels factors de coagulació.
RELACIÓ FARMACOCINÈTICA/FARMACODINÀMIA: - El règim de dosificació òptim per aconseguir una exposició òptima, és aquell que ens confereixi eficàcia i seguretat.
La relació PK/PD ens permet: - Conèixer a quines concentracions de fàrmac apareixerà l’efecte.
- Quin és el règim de dosificació òptim.
- Buscar fàrmacs eficaços i segurs.
OBJECTIUS: - Establir l’evolució temporal de l’efecte i la duració de l’efecte per a: o En les etapes de desenvolupament del fàrmac:  Optimitzar la formulació.
 Establir règim de dosificació.
 Establir marge terapèutic.
o En la pràctica clínica rutinària:  Ajustar la dosi en funció a les concentracions plasmàtiques del fàrmac, coneixent el marge terapèutic  Monitorització terapèutica de fàrmacs (TDM). En fàrmacs de marge terapèutic estret.
BIOFARMÀCIA I FARMACOCINÈTICA II GEMMA CARTES DURACIÓ EFECTE: - Hem de calcular el temps en què l’efecte està per sobre de la meitat de l’efecte màxim.
- És important per saber quan s’ha de donar la següent dosi, és a dir, per optimitzar el règim de dosificació.
- A través de la PK monitoritzem per obtenir: AUC, Cmax i Cmin, de manera que poguem individualitzar la dosi.
MARGE TERAPÈUTIC. MONITORITZACIÓ DE FÀRMACS: - La monitorització de fàrmacs correspon a la farmacocinètica, i es fa gràcies al marge terapèutic, que ens ho dona la farmacodinàmica.
- Hem d’establir la concentració mínima eficaç (CME) i la concentració màxima tolerada (CMT).
- Quan ja s’ha establert, només es farà servi la farmacocinètica per reajustar dosis.
- Al desenvolupar-se una nova molècula, s’ha de fer tots els estudis. Però això no eximeix l’estudi d’aquesta al llarg del temps.
- La monitorització ens permet obtenir els valors òptims d’AUC, Cmax i Cmin. Amb aquests valors ajustem la dosi, és a dir, la individualitzem.
METODOLOGIA Farmacodinàmia: Farmacocinètica: 1er. Gràfiques: - PK  conc vs temps.
- PD  efecte vs conc.
- PK/PK - En la farmacodinàmia, sí que es pot porvar amb totes les conentracions que vulguem, però en cas d’estar treballant in vivo no es poden donar dosis tan grans com en in vitro.
- La CE50 determina la potència, a menor valor, major potència del fàrmac.
BIOFARMÀCIA I FARMACOCINÈTICA II GEMMA CARTES LLEI D’ACCIÓ DE MASES + TEORIA OCUPACIONAL RECEPTORS: MODEL Emax: - Model simple i lineal.
- Es va dissenyar a partir d’estudis experimentals i s’arriba a l’equació següent: 𝐸= 𝐸𝑚𝑎𝑥 ·𝐶 𝐶𝐸50 +𝐶 - És una equació hiperbòlica.
MODEL Emax SIGMOIDE: - Per estudiar correctament la relació lineal, convé fer una escala semilogarítmica de les concentracións, NO de l’efecte, donarà un perfil sigmoide.
- El ram rectilini correspon al 20-80% de l’efecte màxim i la pendent (hill) és d’1.
- A major valor del coeficient de Hill o factor de sigmoidicitat, menys diferències existeixen entre CE20 i CE80, i per tant el coeficient CE80/CE20 disminueix.
Hill: el valor depèn del nombre de molècules que s’uneixen al receptor. Quan més molècules s’uneixen, més gran és el pendent i més petit l’interval de concentracions entre el 20-80% de l’efecte màxim.
Quan n = 1  per passar de 20-80% es multiplica per 16.
En general, volem un fàrmac que assoleixi més del 50% de l’efecte màxim, excepte si estem en situació de toxicitat.
BIOFARMÀCIA I FARMACOCINÈTICA II GEMMA CARTES Expemple  Ketamina: - A major Emax  Major eficàcia.
- A major CE50  Menor eficàcia.
MODEL Emas SIMPLE AMB EFECTE BASAL: - Hi ha nombroses variables biològiques en què el seu valor en absència de fàrmac, no és nul.
- S’incorpora un nou paràmetre  E0: quantifica l’efecte basal existent en l’organisme quan el fàrmac està absent.
- Emax = E – E0.
CE50 = Emax /2.
MODEL Emax SIGMOIDE AMB EFECTE BASAL: - Model que incorpora també el paràmetre E0, que quantidica l’efecte basal exitent en l’organisme quan el fàrmac està absent.
- Emax = E – E0.
- CE50 = Emax /2.
BIOFARMÀCIA I FARMACOCINÈTICA II GEMMA CARTES MODEL Emas SIGMOIDE INHIBITORI AMB EFECTE BASAL: - IC50  Concentració que produeix el 50% de la inhibició de l’efecte màxim.
Imax  efecte màxim inhibidor.
E0  efecte basal.
Incorpora el quocient de Hill, que regula la rigmoidicitat de la relació concentracióefecte.
MODEL Emas SIMPLE INHIBIDOR AMB EFECTE BASAL: - IC50  Concentració que produeix el 50% de la inhibició de l’efecte màxim.
- Imax  efecte màxim inhibidor.
- E0  efecte basal.
EVOLUCIÓ TEMPORAL DE L’EFECTE: Com s’estableix? Hem de recuperar les dades farmacocinètiques i farmacodinàmiques.
BIOFARMÀCIA I FARMACOCINÈTICA II GEMMA CARTES EVOLUCIÓ TEMPORAL DE LA RESPOSTA: - Es produeix una pèrdua de resposta en funció del temps.
Perfil pla: quasi independent del temps. Quan les concentracions siguin superiors a CE80.
- Perfil Lineal: proporcional al temps. Exp. 10%/hora. Quan les concentracions estiguin entre CE20 i CE80. La cinètica de l’efecte és d’ordre zero.
- Perfil exponencial: proporcional a la concentració. Exp. 50% en una semivida. En aquest cas es pot parlar de semivida associada a la desaparició de l’efecte. Quan les concentracions siguin inferiors a C20. Es produeix una baixada de l’efecte exponencial.
La cinètica és d’ordre 1, i per tant podem parlar de semivida. Depèn: o Farmacodinàmica, farmacocinètica i dosi administrada.
Semivida associada a la desaparició de l’efecte: - El temps que triga un determinat efecte a reduir-se a la meitat.
- Només es pot aplicar quan la cinètica sigui d’ordre 1.
INFLUÈNCIA DE LA DOSI ADMINISTRADA: INFLUÈNCIA VALOR DE GAMMA: En la relació efecte-concentració: INFLUÈNCIA DEL VALOR CE50: En la relació efecte-concentració: En l’evolució temporal de la resposta: En l’evolució temporal de la resposta: BIOFARMÀCIA I FARMACOCINÈTICA II GEMMA CARTES ALTRES APLICACIONS: - Predir la concentració necessària per assolir l’efecte terapèutic desitjat.
RESPOSTES RETARDADES: CAUSES: - La concentració plasmàtica no és representativa de la concentració a la biofase.
- No s’assoleix ràpidament l’equilibri de distribució entre la biofase i teixit, no estem en estat estacionari.
- Es poc freqüent en una dosi única, però molt en infusió iv llarga, en formulacions d’alliberació controlada amb entrada d’ordre zero....
- Farmacocinètiques: l’etapa limitant és l’accés del fàrmac a la biofase.
- Fisiològiques: l’etapa limitant ve donada per una sèrie de canvis de substrats fisiològics intermediaris que es donen abans de la resposta observada.
RESPOSTA IMMEDIATA VS RETARDADA: RESPOSTA RETARDADA: - La concentració plasmàtica puja molt, mentre que l’efecte no. Al arribar a Cmax, l’efecte comença a pujar.
BIOFARMÀCIA I FARMACOCINÈTICA II GEMMA CARTES - Quan les concentracions plasmàtiques baixen, ja s’ha omplert tota la biofase i per tant, estem en estat estacionari, assolint l’efecte màxim.
Els perfils obtinguts són molt diferents al de les respostes immediates.
La relació concentració plasmàtica-efecte es modifica amb el temps quan no existeix equilibri.
HISTÈRESI: - Perfil típic de resposta retardada.
- No es dona en fàrmacs d’alliberació controlada.
- Va en sentit contrari a les agulles del rellotge.
- Presenta dos braços: o Braç de sota: quan no hi ha equilibri.
o Braç de dalt: quan hi ha equilibri.
- Per tant, per a una mateixa concentració, podem tenir dos efectes diferents: o Efecte a temps immediat  quan encara no s’ha assolit l’equilibri.
o Efecte a temps més allunyat  quan ja s’ha assolit la situació d’equilibri.
- No és exclusiu de la farmacocinètica.
Causes: - Retard en l’accés del fàrmac a la biofase (etapa limitant).
- Altres causes: o Sensibilització dels receptors  Up regulations (regulació a la alta). Increment del número de receptors després d’una exposició perllongada al fàrmac.
o Formació de metabòlits actius agonistes.
MODEL LINK DEL COMPARTIMENT DE L’EFECTE: - Permet calcular els paràmetres en situació de histèresi.
Suposem: - Ve << V  El compartiment de l’efecte té un volum insignificant, de manera que la quantitat de fàrmac en el mateix no afecta al comportament cinètic d’aquest.
- K1e  constant de velocitat d’entrada de fàrmac al compartiment de l’efecte.
- Ke0  constant de velocitat de sortida de fàrmac del compartiment de l’efecte.
- K1e i Ke0  són constants d’ordre 1. El procés d’entrada i sortida de la biofase són d’ordre 1.
- En estat d’equilibri estacionari  Cee (biofase) = Cee (plasma).
- L’efecte depèn només de les concentracions de la biofase, i no de les del plasma. Per molt que tinguem una concentració molt elevada, si no s’ha omplert la biofase, l’efecte que es produirà serà baix.
BIOFARMÀCIA I FARMACOCINÈTICA II GEMMA CARTES El model ens permet: Com que s’assumeix que existeix una relació directa entre Ce i l’efecte: - Predir les concentracions del fàrmac en biofase en funció del temps (Ce), a partir de dades de concentracions plasmàtiques i Ke0.
- Determinar l’evolució temporal de la resposta farmacològica.
APLICACIÓ MODEL LINK: - Es pot calcular per un programa informàtic, que a partir d’unes estimes inicials, ens calcularà els paràmetres.
- És un mètode de regressió no lineal, per això són necessàries les estimes inicials.
- Al obtenir les gràfiques veurem una histèresi, com més separats estiguin els braços  menor valor de Ke0, la velocitat de sortida del fàrmac del compartiment de l’efecte és molt lenta i per tant hi ha molt desequilibri.
Bolus IV: - En concentració màxima l’efecte és 0, ja que estem en temps zero, i no ha donat temps a omplir-se el compartiment.
- En aquest cas la histèresi no és complerta.
INFLUÈNCIA VALOR Ke0 EN L’EVOLUCIÓ DE LA RESPOSTA: - És una constant de primer ordre (es mesura en min-1).
- Quantifica la magnitud del retard o grau de desequilibri entre la C(biofase) i la concentració plasmàtica.
o A major Ke0 més ràpidament s’assoleix l’equilibri.
o Està influenciada per factors fisiològics: perfusió sanguínia, P entre sang i biofase, constant d’associació/dissociació: fàrmac-receptor, alta solubilitat a components del teixit.
BIOFARMÀCIA I FARMACOCINÈTICA II GEMMA CARTES - Quantifica la rapidesa de desaparició de la concentració de fàrmac en biofase i de la resposta.
o A major Ke0 més ràpidament desapareix la resposta.
Influència valor Ke0 en la relació efecte-conc i en l’evolució temporal de l’efecte (infusió iv): A major valor de Ke0, menor és la distància entre els dos braços de la histèresi, i per tant major és l’equilibri.
Això suposa menys retard en l’efecte, és a dir, l’efecte apareixerà pràcticament al mateix temps en que s’assoleix la concentració màxima.
...