TEMA 16. INFECCIONES CRÓNICAS DEL TRI (2017)

Apunte Español
Universidad Universidad Complutense de Madrid (UCM)
Grado Farmacia - 4º curso
Asignatura Microbiología clínica
Año del apunte 2017
Páginas 6
Fecha de subida 19/06/2017
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Apuntes de Microbiología clínica curso 2016/2017. Profesor: Rafael Rotger Anglada. Grupo A.

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TEMA 16. INFECCIONES CRÓNICAS DEL TRI Están causadas por distintas bacterias y a veces por hongos.
Dentro de las bacterias encontramos algunas del grupo de las Actinobacterias donde tenemos Actinomyces, Nocardia y Mycobacterium. Dentro de Mycobacterium tenemos Mycobacterium tuberculosis o bacilo de Koch, que produce la tuberculosis pulmonar, que es la neumonía crónica más importante. La tuberculosis pulmonar es específica, ya que hay tuberculosis que no tienen por qué ser solo pulmonares. M. tuberculosis es una bacteria intracelular facultativa ácido-alcohol resistente.
La tuberculosis es una enfermedad extendida en todo el mundo, solo algunos países han conseguido reducirla a cifras muy bajas y hay zonas con mucha incidencia como África subsahariana y la zona de la India y sudeste asiático. La tuberculosis es la enfermedad que más personas mata en el mundo. El VIH ha aumentado la tasa de mortalidad por tuberculosis. En Europa la incidencia es baja mientras que la zona de la antigua URSS es la más castigada por la tuberculosis. En España la tuberculosis ha seguido un ligero descenso en los últimos años.
La tuberculosis es una enfermedad que tiene un desarrollo lento y poco complicado. Se distingue bien la infección de la enfermedad, es decir, una persona puede estar infectada sin que nunca esté enferma. Se transmite por vía aérea. El bacilo de la tuberculosis puede sobrevivir mucho tiempo suspendido en el aire o en partículas de polvo. Es una enfermedad muy contagiosa dentro del grupo familiar.
La infección por tuberculosis desencadena una tuberculosis primaria que suele pasar desapercibida por una escasa sintomatología. Sin embargo, el bacilo se implanta en el pulmón y la lesión tuberculosa, en unos meses, es controlada por la respuesta inmunológica, normalmente, de tipo celular. Esta respuesta celular consigue cicatrizar la lesión y, por tanto, la persona estaría curada de la enfermedad, pero sigue infectada. El bacilo puede permanecer toda la vida en el pulmón. Esta etapa se conoce como tuberculosis latente y se puede reactivar en cualquier momento. Esto ocurre en el 10% de los infectados por tuberculosis.
En los niños es más problemático porque los niños que se contagian de pequeños (<3 años) desarrollan la enfermedad con mucha facilidad (en 1-2 años). Por tanto, son un grupo de riesgo a la hora de desarrollar tuberculosis. El otro grupo de riesgo son las personas seropositivas ya que tienen un riesgo muy alto de reactivación.
El diagnóstico puede llevarse a cabo de forma precoz, al poco tiempo de iniciarse la infección, lo cual es importante para controlar la enfermedad. En los países desarrollados se hace de forma rutinaria, sobre todo en los niños. La forma de diagnóstico es medir la respuesta celular porque no sirve la serología debido a que la tuberculosis es una infección que no cursa con una respuesta propia de anticuerpos sino con una respuesta mediada por linfocitos T.
Al cabo de 6-8 semanas ya se puede detectar la respuesta inmunitaria. El diagnóstico se lleva a cabo con la prueba de la tuberculina que es un extracto de la bacteria de la tuberculosis. La tuberculina original la obtuvo Robert Koch. Hoy en día se utiliza una más purificada. El protocolo aceptado hoy en día es lo que llamamos “prueba de Mantoux” o intradermorreacción.
1 Se introduce de manera intradérmica el preparado proteico de la tuberculosis. Se forma una pequeña pápula al inyectar bajo ella el líquido que contiene el PPD (derivado proteico purificado). Al ser una respuesta celular, es una respuesta de hipersensibilidad retardada, es decir, de tipo IV. La lectura se realiza a las 48 horas. Una prueba de Mantoux que de positivo pronto, antes de las 48 horas, no se debe considerar porque será una respuesta anafiláctica. Se formará una pápula en el sitio de la infección y para leerla se mide el diámetro a las 48 horas. La interpretación de diámetros depende del grupo de riesgo. Por ejemplo, un diámetro que en un adulto se consideraría negativo, en un niño sería positivo.
Existe otra técnica para ver la respuesta celular frente a la tuberculosis. En la prueba de Mantoux, al inyectar la tuberculina, estamos desencadenando una respuesta en la cual, las células presentadoras de antígenos de la dermis, se los presentan a las células T. Entonces, tiene lugar la respuesta de hipersensibilidad retardada caracterizada por la liberación de citoquinas. La liberación de citoquinas provoca la infiltración de más células. Esta misma reacción, en lugar de hacerla intradérmicamente, se puede hacer en el laboratorio. Pueden llevarse a cabo pruebas en las que se detecta la producción de interferón γ.
Se toma una muestra de sangre del paciente y de esa sangre se separan las células blancas, entre las cuales se encontrarán los linfocitos T. Los linfocitos T se inoculan en la placa de cultivo para que proliferen en ella y se incuban con los antígenos del bacilo de la tuberculosis. Si hay linfocitos de memoria reactivos al bacilo de la tuberculosis, los detectaremos mediante una técnica de anticuerpos marcados. Los ponemos en contacto con anticuerpos anti IF-γ y aparecerán manchas donde haya tenido lugar la reacción Ag-Ac.
La ventaja de esta otra técnica es que realmente no se emplea tuberculina, sino que se emplean antígenos definidos del bacilo de la tuberculosis. Esto permite emplear antígenos contra los que no responden las personas vacunadas. Podemos distinguir así si la persona está infectada por tuberculosis o si solo está vacunada, ya que no hay reacción cruzada entre la vacunación y los antígenos que se emplean en esta técnica.
2 Si existe riesgo de contraer la enfermedad, se debe evitar. Es el caso de los niños, en los que se lleva a cabo la quimioprofilaxis de la tuberculosis o tratamiento de la infección latente. Si no se lleva a cabo la quimioprofilaxis, la persona puede contraer la tuberculosis.
Cuando una persona se infecta por el bacilo de la tuberculosis, la bacteria es captada por los macrófagos, pero esta bacteria es intracelular facultativa por lo que se multiplica en los macrófagos y produce la infección. Esa multiplicación desarrolla la respuesta inmunitaria. La respuesta inmunitaria de tipo celular es capaz de controlar la infección, que queda acantonada en un rincón del pulmón formando granulomas conocidos como “Complejo de Ghon”.
Realmente, el “Complejo de Ghon” incluye los granulomas del pulmón y de los nódulos linfáticos. Se trata de lesiones granulomatosas. La estructura del granuloma consta de un centro en el que encontramos las bacterias en el interior de los macrófagos multiplicándose. Todo esto está rodeado por una masa de linfocitos y macrófagos que están controlando la infección e impidiendo que se disemine. Con el tiempo, si la respuesta inmunitaria tiene éxito, el granuloma cicatriza, es decir, se hace más duro y llega a calcificarse. Así puede permanecer toda la vida.
El problema es que esta tuberculosis latente puede reactivarse. La reactivación se produce cuando la persona sufre un descenso en sus defensas. En la historia, el desencadenante típico ha sido la malnutrición. Más recientemente, uno de los desencadenantes más comunes ha sido la infección por el HIV. Cuando falla el control que mantiene retenidos los bacilos de la tuberculosis, la lesión se licúa y las bacterias empiezan a destruir los alveolos, llegando a formarse las “cavernas tuberculosas”. Las “cavernas” son cavidades en cuyo interior se multiplican los bacilos. Cuando estas “cavernas” entran en contacto con las vías respiratorias, las bacterias aprovechan para salir por esta vía a través de la tos. Estas cavernas pueden afectar a los capilares pulmonares y la bacteria puede llegar a otros órganos a través de la sangre. La tuberculosis es una enfermedad crónica porque se produce un ciclo continuo que se mantiene dentro del paciente.
La tuberculosis pulmonar, por tanto, tiene una evolución lenta con síntomas como tos seca, fatiga, falta de apetito, fiebre, sudoración nocturna, dolor torácico, etc. Para el diagnóstico de la tuberculosis pulmonar, la muestra que se toma es el esputo y se recomienda tomar 3 seguidos a primera hora de la mañana. En niños, que no expectoran, se puede tomar la muestra con un aspirado gástrico ya que los niños degluten las expectoraciones y el bacilo es resistente al medio ácido del estómago. Si no hay otra solución, se puede recurrir a la aspiración bronquial. El bacilo de la tuberculosis puede diseminarse a otros órganos y no ser exclusivamente pulmonar. En estos casos, dependiendo del tejido, la muestra sería distinta. La serología no es útil porque la respuesta de anticuerpos es muy débil.
Una vez que disponemos de la muestra, lo primero que se hace es teñirla o hacer una baciloscopia.
La tinción de la muestra, desde el punto de vista de la eficacia, se considera que es mejor cuando se hace con 3 esputos. La tinción se hace con Ziehl-Nielsen o Kinyoun, que nos permiten visualizar los bacilos ácido-alcohol resistentes. Muchas veces se observan muy pocos en la muestra, por lo que es necesario observar al menos 300 campos al microscopio. Dependiendo del número de campos positivos, será un caso claro o dudoso.
3 Hay técnicas que aceleran un poco la identificación porque facilitan su visualización, pero el diagnóstico definitivo depende de la tinción ácido-alcohol resistente.
La identificación rápida por RT-PCR realiza una PCR en tiempo real y rápidamente nos da el resultado.
Esta técnica, además, es capaz de identificar mutaciones que codifican para resistencia a antibióticos.
La prueba definitiva es el cultivo, pero solo lo realizan algunos laboratorios porque es una bacteria peligrosa y se debe contar con un laboratorio de nivel 3 de seguridad. El cultivo se hace en medios sólidos selectivos. El más utilizado es el de Lowestein-Jensen que es un medio con huevo y verde malaquita (inhibidor de otras bacterias). Se siembra en tubos porque es más seguro. El medio tiene que estar ventilado porque es un bacilo aerobio. Las colonias tardan mucho en crecen por lo que habrá que esperar al menos 2 semanas para que aparezcan las colonias.
Hoy en día hay métodos más rápidos basados en medios líquidos sintéticos. Estos medios se combinan con sistemas de detección automática que determinan la respiración de la bacteria.
Una vez que hemos aislado la bacteria, hay que identificarla ya que existen varias especies de Mycobacterium que pueden producir tuberculosis u otras neumonías similares. La tuberculosis está causada por 3 especies que forman el complejo tuberculosis: M. tuberculosis, M. bovis y M.
africanum. A parte del complejo tuberculosis, existen otras micobacterias a las que se ha denominado micobacterias “no-tuberculosis” (NTM) que causan micobacteriosis. Estas micobacteriosis son parecidas a la tuberculosis y son importantes, sobre todo, en personas con VIH. Una de las micobacterias NTM, es el “complejo avium” que es la más importante y está formado por M. avium y M. intracellulare. Estas bacterias se pueden identificar en el cultivo y en el crecimiento o los pigmentos y se pueden hacer también pruebas bioquímicas.
En cuanto al tratamiento, tiene como objetivo la curación del enfermo, pero en la tuberculosis es importante, no solo curar al enfermo sino evitar el contagio. El tratamiento es muy difícil y presenta muchos problemas. El bacilo de la tuberculosis sigue un ciclo dentro del pulmón y tiene distintas fases. Lo podemos encontrar en las cavernas, multiplicándose, intracelular dentro de los macrófagos o en fase de latencia en las lesiones duras del pulmón. Los antibióticos no actúan igual en diferentes situaciones ni alcanzan igual las diferentes fases.
El tratamiento de la tuberculosis, por esta razón, es un tratamiento combinado y, además, es muy prolongado por el lento crecimiento de la bacteria. Además, al ser combinado, produce muchos efectos secundarios y, por otro lado, al ser un tratamiento muy prolongado, es una de las infecciones en las cuales la bacteria desarrolla resistencia durante el tratamiento. Esto también obliga a emplear combinación de fármacos.
Podemos clasificarlos en líneas de actuación. Los de primera línea: - Rifampicina: es inhibidor de RNA-polimerasa. Se procura emplearlo casi exclusivamente para la tuberculosis. Existen derivados que afectan a la farmacocinética, pero no al mecanismo de acción. Estos derivados son rifabutina y rifapentina.
- Isoniazida: inhibe la síntesis de los ácidos micólicos.
- Pirazinamida: no se conoce exactamente su mecanismo de acción pero sí que es muy eficaz frente a bacterias intracelulares.
4 - Etambutol: es un fármaco de síntesis que inhibe la síntesis de los glicolípidos de pared de esta bacteria.
Los de segunda línea se emplean en caso de resistencia o de intolerancia a alguno de los de primera línea.
- Aminoglucósidos.
- Fluroquinolonas.
- Cicloserina, etionamida, ácido p-aminosalicílico.
Con estos fármacos se plantea el tratamiento y si estamos tratando con el complejo tuberculosis, se lleva a cabo un tratamiento rápido de 6 meses. En este tratamiento rápido se diferencia una primera fase de 2 meses donde se emplean rifampicina, isoniazida, pirazinamida y etambutol. El efecto de estos 3 antibióticos complementa las distintas fases de crecimiento de la pactaría. Es importante hacre un seguimiento del paciente para comprobar que sigue el tratamiento. El control se realiza gracias a que la rifampicina tiñe la orina de amarillo.
En los 4 meses restantes, si el tratamiento ha tenido éxito, se reduce el tratamiento a rifampicina con isoniazida. Si aparecen resistencias se recurre a los fármacos de segunda línea. Hay cepas multirresistentes (MDR-TB) que son resistentes a rifampicina e isoniazida. Existen, además, las cepas XDR-TB que van a ser resistentes a rifampicina, isoniazida y presentan alguna resistencia a los de segunda línea.
En las no-tuberculosis el tratamiento es diferente y se emplean unos u otros fármacos dependiendo de la especie. Para ver el éxito del tratamiento, al cabo de dos semanas se realiza un control del esputo y si se consiguen 3 esputos negativos, se considera que la persona no es contagiosa y puede llevar una vida normal.
En personas de riesgo que desarrollan tuberculosis, si se ve que es positiva la prueba de la tuberculina y se ve que el paciente tiene riesgo de desarrollarla, se lleva a cabo la quimioprofilaxis con isoniazida.
El tratamiento puede ser más o menos prolongado. La isoniazida se utiliza solo en niños y jóvenes porque es muy hepatotóxica y en este grupo de edad el hígado está en buen estado. Las otras alternativas consisten en emplear otros antituberculosos de primera línea.
Antiguamente, la base del tratamiento era la dieta y la exposición solar. Se ha visto que, en el proceso de destrucción del bacilo de la tuberculosis por el macrófago, es necesaria la vitamina D. Cuando el paciente empeoraba, la única técnica que se utilizaba era el neumotórax que consiste en realizar una punción que deja pasar el aire en la pleura, con lo que el pulmón deja de funcionar y se le deja descansar. Esta práctica nunca ha tenido éxito. El primer fármaco antituberculoso fue la estreptomicina.
Aparte del tratamiento, se dispone de una vacuna para la tuberculosis que se denomina BCG (bacilo de Calmette-Guérin). Cultivaron una cepa de Mycobacterium bovis durante 3 años en un medio de patata y glicerina y la atenuaron, por lo que la bacteria dejó de ser virulenta. La vacuna BCG se administra a los niños y es una vacuna viva atenuada, que solo tiene eficacia en niños para protegerles de las formas graves de la enfermedad. Su eficiencia en adultos es mínima. Además, la eficacia varía mucho entre individuos. Hoy un día existe una gran variedad de vacunas BCG y no se sabe cuál es la 5 mejor. Como la tuberculosis, a día de hoy, afecta a muchos individuos en el mundo, la misión de la OMS es obtener una vacuna eficiente.
Tuberculosis extrapulmonar y diseminada (miliar) La tuberculosis puede afectar a otros órganos debido a la diseminación del bacilo. Lo podemos encontrar infectando el SNC y produciendo meningitis tuberculosa, en los tejidos linfoides del pulmón, en la pleura, en los huesos (tuberculosis ósea), en las vías urinarias o en los genitales.
Hay un tipo de tuberculosis que es la tuberculosis miliar o diseminada que aparece en pacientes que sufren una respuesta equivocada, predominantemente humoral en vez de celular. La respuesta humoral por sí sola no controla la infección y la bacteria consigue diseminarse. Es una forma grave de la enfermedad y se denomina miliar porque en el pulmón no aparecen los granulomas típicos, sino que aparecen multitud de pequeñas lesiones (granos de mijo).
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