2. Metabolismo del colesterol y lípidos especiales (2017)

Apunte Español
Universidad Universidad Internacional de Cataluña (UIC)
Grado Medicina - 2º curso
Asignatura Digestivo y Metabolismo
Año del apunte 2017
Páginas 12
Fecha de subida 16/06/2017
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Berta Alegre Edo Metabolismo T2: Metabolismo del colesterol y lípidos especiales 1 COLESTEROL Estructura El colesterol es un esterol (alcohol esteroide) muy típico de células animales y tiene funciones muy importantes y diversas.
La función principal es que forma parte de la membrana celular y les da cierto dinamismo. Las moléculas de colesterol se intercalan dentro de la membrana celular. (moléculas amarillas) Además, es una molécula precursora de moléculas biológicas de gran importancia como ácidos biliares, hormonas esteroides o vitaminas.
Es muy importante y tiene un complejo sistema de regulación.
- Síntesis Transporte Eliminación El tejido clave que lo sintetiza es el hígado que tiene la capacidad de síntesis de novo y eliminación del colesterol que está en exceso en forma de ácidos o sales biliares.
El colesterol lo obtenemos con la dieta, síntesis de novo o de los tejidos periféricos extrahepáticos y luego la eliminación es por sales o ácidos biliares, VDL y libres en bilis.
El colesterol es muy hidrofóbico, formado por 4 anillos de hidrocarburo (núcleo esteroide) + 8 átomos de carbono.
A veces esta molécula de colesterol en vez del grupo hidroxilo, tiene una cadena de ácido graso y recibe el nombre de éster de colesterol. Este es mucho más hidrofóbico, como consecuencia es menos soluble en agua. Nunca estará en membrana celular. El éster de colesterol es más perjudicial.
Estos ésteres de colesterol viajan en sangre en forma de lipoproteínas.
Berta Alegre Edo Síntesis La síntesis de novo de colesterol se da en el hígado y existen varias enzimas reguladoras del proceso. A modo general, como hablamos de un lípido, los átomos de C de la molécula vienen del Acetil-CoA y uno de los enzimas claves es la HMG-CoA reductasa.
Luego hay un grupo de fármacos que son las estatinas que inhiben este enzima, son unos fármacos muy utilizados en gente con colesterol elevado. Por ejemplo; hipercolesterolemia familiar.
Regulación de la síntesis HMG-CoA reductasa: principal regulador de biosíntesis de colesterol en hígado.
- Regulación de expresión del gen hmg-coa reductasa Estos niveles de RNA se pueden regular y están estrictamente regulados. El gen en formato DNA está detrás de una secuencia que se llama SRE que es una secuencia reguladora; promotor, que es una secuencia de DNA que necesita que un factor de transcripción la reconozca para que se dé la transcripción. El factor de transcripción responsable de unirse al elemento SER es la SREbp2. Este SREbp2 se una depende de la localización del factor de transcripción. SREbp2 en condiciones basales se encuentra en el retículo endoplasmatico, unida a otra proteína llamada SCAP formando un dímero que se ancla al RE. Cuando los niveles de colesterol son bajos el complejo se mueve hacia el aparato de Golgi. En Golgi hay dos proteínas que cortan el dímero (SRbp2-SCAP) mediante dos proteasas, liberando así el SREbp2 que viaja al núcleo donde se unirá a SER favoreciendo la transcripción del gen hmg-coa reductasa.
- Degradación enzimática dependiente de los niveles de colesterol A nivel de proteína es capaz de degradarse cuando los niveles de colesterol o esterol son elevados. En esta situación hay colesterol excedente con lo que se disminuyen los niveles de la Hmg-CoA reductasa por ubiquitinización.
Cuando los niveles de colesterol son elevados Insig añade cadenas de ubiquitina a la HMG-CoA reductasa. Esto son señales que llaman al proteosoma para que lleve a cabo la degradación de la molécula.
Metabolismo Berta Alegre Edo - Metabolismo Activación por desfosforilación Niveles de proteína constantes, pero lo que hacemos es añadir o quitar un grupo fosfato. (Quinasa: añade grupo fosfato/Fosfatasa: saca grupo fosfato) Cuando la proteína tiene un grupo fosfato se inactiva, y activa sin el grupo. Esto depende del estado energético de la célula.
Niveles de AMP elevados implica que tiene ATP bajo necesita energía no síntesis colesterol El AMP elevado activa a una quinasa AMPK que añade grupos fosfato en función del estado energético de la célula. En este caso interesa que cuando los niveles energéticos son bajos, la AMP active la AMPK, y la HMG-CoA reductasa reciba un grupo fosfato inactivando el enzima. Por lo que no se produce la síntesis de colesterol. Como la célula tiene poco ATP se empleará en cosas más relevantes.
También hay una fosfatasa que quita el fosfato cuando se dan las condiciones y activa a la molécula. Si el ATP es alto, se activa una fosfatasa que quita un grupo fosfato a la HMG-CoA reductasa que se activa y actúa sintetizando colesterol.
- Regulación hormonal Hay dos hormonas principales relacionadas con el sistema digestivo: insulina y glucagón.
Altos niveles de insulina=energía altaHMG-CoA reductasa activa.
Altos niveles de glucagón=baja energíaHMG-CoA reductasa inhibida.
- Inhibición de drogas Las estatinas (acabados en -tatina) son fármacos que inhiben a la HMG-CoA reductasa. Esta inhibición se debe a que son análogos del HMG-CoA, quiere decir que estos fármacos engañan a la célula y lo que pasa es que el enzima lo interpreta como si fuera la molécula, pero al no serlo no se lleva a cabo la síntesis de colesterol.
Estos fármacos contienen en su molécula la forma del colesterol.
Estatinas (fármacos): Simvastatina, lovastatina, Pravastatina, Fluvstatina, Atorvstatina, Rousvastatina.
Berta Alegre Edo Metabolismo Moduladores Hay algunas sustancias que pueden cambiar el colesterol a nivel plasmático.
OMEGA3 y OMEGA6 - Omega3 Muchas marcas promocionan esto, ya que los omega3 son unos ácidos grasos insaturados (tienen dobles enlaces).
El 3 recibe su nombre ya que el ácido graso poliinsaturado tiene el carbono instaurado del 3 al 4. Esto se ha demostrado que tienen acción directa en la regulación del colesterol. Solo se pueden disolver en ciertas sustancias con grasas.
Ejemplos: ALA, DHA, DPA, EPA El omega3 disminuye los valores plasmáticos de colesterol.
- Omega6: Presentan una gran diferencia y es que en este caso el doble enlace está en el C6. Esto hace que los omega6 son considerados antagónicos de los omega3. Un exceso de omega6 puede conducir a problemas cardiovasculares, ya que el omega6 induce mayores concentraciones del colesterol plasmático.
Actualmente el consumo es 10 omega6: 1 omega3 (lo aconsejable en mucho menos de omega3) ESTEROLES Y ESTANOLES - Esteroles (fitoesterol) y estanoles (fitoestanol): Son el colesterol vegetal, extractos naturales que encontramos en frutas, verduras, hortalizas, aceites vegetales, nueces, cereales, etc. Tienen de particular que su estructura es muy similar a la del colesterol.
Realizando un estudio se dieron cuenta que una dosis de 2g de esteroles reducían el colesterol un 10% y los niveles de LDL UN 15%.
El consumo que es muy elevado en vegetarianos no es suficiente para obtener reducciones tan grandes, su consumo es de 0,5g/día.
Tanto los esteroles como los estanoles modulan los niveles de colesterol, ya que debido a su estructura tan similar al colesterol natural se absorben ellas en vez del colesterol. Ingiriendo estanol y esterol compiten por el transportador para entrar dentro del enterocito.
• • Si tengo colesterol solo más colesterol entra Si tengo colesterol, esteroles y estanoles competidores con el colesterol por lo que menos absorción. Todos compiten por un mismo transportador.
Berta Alegre Edo Metabolismo Ejemplos: 1) Persona sin esteroles: elimina 50% del colesterol 2) Persona con esteroles y estanoles: excreción del 75% El colesterol y los esteroles compiten por la entrada en el enterocito, pero además una vez dentro de la célula los esteroles favorecen a la eliminación del poco colesterol que haya podido entrar en la célula y a la no esterificación de la molécula de colesterol.
El esterol de dentro de la célula: • • Inhibe un enzima (ACAT): enzima responsable del paso del colesterol a éster de colesterol. Este es menos soluble y un poco más perjudicial.
Por lo que no se produce éster de colesterol.
Activa ABC: transportador acoplado a unión a ATP que hace que el colesterol de dentro de la célula vuelva al tracto digestivo.
Por lo que promueve que el colesterol vuelva al tracto digestivo.
Gracias a los esteroles entra poco colesterol al enterocito, y además del poco que entra no se esterifica y se favorece a su salida. Todo esto lleva a la eliminación del colesterol.
En conclusión, esteroles y estenoles: - Compiten por los receptores Inhiben ACAT (inhiben producción éster de colesterol) Activan ABC (promueven la salida de colesterol) Funciones Hay sustancias de gran importancia biológica de las cuales el colesterol es el precursor.
- Ácidos y sales biliares Es una forma de eliminación del colesterol. Tanto ácidos como sales biliares son sustancias que se generan en el hígado y tienen dos destinos: se expulsan al duodeno o en el caso de que no se necesiten en ese momento se almacenan en la vesícula biliar.
La función de ácidos y sales biliares favorecen a la emulsión de las grasas que facilita la entrada de las sustancias al enterocito. No solo de grasas, hay vitaminas liposolubles que solo son solubles en medios lípidos por lo que se necesitan estas dos sustancias.
Ácidos y sales biliares provienen del colesterol y sufren en el hígado una primera reacción para formar el 7-hidroxicolesterol. Con una posterior transformación a diol o triol se forman los ácidos biliares: • • Ácido cólico (triol): 3 grupos OH Ácido quinodeoxicólico (diol): 2 grupos OH Berta Alegre Edo Metabolismo Luego, están las sales biliares, que es un siguiente nivel de complejidad, ya que se da por conjugación de una glicina/taurina con el ácido biliar: • • Ácido glicocólico (glicina) Ácido tauroquinodeoxicónico (taurina) A partir del colesterol se obtiene el 7-hidroxicolesterol que puede formar dos ácidos biliares a los que se les puede unir una glicina en un caso y una taurina en el otro para formar las sales biliares.
Tanto ácidos como sales biliares tienen la misma función; emulsionar grasas.
El caso de colesterol al 7-hidroxicolesterol está inhibido por ácidos biliares. Es un sistema de control del propio organismo, ya que si hay suficientes ácidos biliares cesa la síntesis. Si esto deja de ser un proceso regulado y se sintetizan demasiados ácidos biliares se da colelitiasis (piedras en la vesícula) que es un exceso anormal de ácidos y sales biliares en la vesícula. En la aparición de esto se da por algún tipo de alteración en la vía de síntesis de los ácidos biliares.
- Hormonas esteroideas Todas ellas se sintetizan a partir de colesterol y son liposolubles.
Al ser liposolubles no pueden viajar disueltas en sangre y tampoco se almacenan. Por la sangre viajan unidas a albumina, transcortina o globulina transportadora de corticoesteroides.
El colesterol da lugar a los mineralocorticoides, los glucocorticoides y a las hormonas sexuales.
Las hormonas sexuales son destacables porque marcan un buen desarrollo de los caracteres sexuales y dan lugar a muchas patologías. En función de en qué proteína en concreto se encuentra alterada se dan varias patologías relacionados con el desarrollo de caracteres sexuales.
Berta Alegre Edo Metabolismo El mecanismo de acción de la hormona esteroidea es destacable, ya que es capaz de atravesar la membrana fácilmente. Tiene un lugar de síntesis y luego unos órganos diana. Estas hormonas traviesan la membrana plasmática, dentro de la célula se unen a un receptor y una vez unida es capaz de travesar la membrana del núcleo favoreciendo transcripción de algunos genes.
PROCESO: Hormona esteroides une receptor intracelular entrada en el núcleo favorece transcripción Una hormona no esteroidea es incapaz de travesar la membrana, necesita un receptor específico en la superficie de la membrana plasmática, mientras que en el caso de las hormonas esteroideas es receptor es intracelular.
Las hormonas esteroideas son sintetizadas en corteza adrenal, ovarios y testículos. Casi todo ello está relacionado con el desarrollo de caracteres sexuales de forma correcta.
- Calcitriol (Vitaminad3) La vitD activa regula los niveles de calcio del organismo, el calcitriol regula los niveles de varias maneras: 1) Deposición de calcio en huesos 2) Reduce la excreción de calcio y fosfato a nivel renal 3) Promueve la absorción de calcio y fosfato a nivel intestinal Todo esto está regulado por el calcitriol que es la vitD3 inactiva. Esto viene del 7-dehidrocolesterol que con la luz ultravioleta pasa a VitD que promueve la síntesis por parte del hígado de calcidiol y este a la vez promueve la síntesis de calcitriol a nivel renal.
Berta Alegre Edo Metabolismo 2 LIPOPROTEÍNAS Las lipoproteínas son complejos macromoleculares compuestos por lípidos y proteínas, que se encargan del transporte en sangre de grasas por todo el organismo.
Son complejos esféricos, hidrosolubles, formados por una envoltura polar y un núcleo apolar: - Proteínas: apolipoproteínas Lípidos: colesterol (ésteres), fosfolípidos y triglicéridos Hay varios tipos de lipoproteínas que difieren en densidades.
• • • Quilomicrones: mayor número de triglicéridos HLD: menos triglicéridos Apolipoproteínas: actúan como marcadores para que las lipoproteínas vayan al sitio que les corresponde.
Ciclo de las lipoproteínas Los quilomicrones son lipoproteínas que se forman en los enterocitos. Son bolas estéricas muy grandes que sufren la acción de la lipoprotein-lipasa. Entonces quedan los quilomicrones remanentes en el hígado que acaban formando las VLDL que pasan un proceso parecido y es que sufren otro proceso de lipoprotein-lipasa perdiendo los trigliceridos depositandolos a tejidos extrahepáticos (músculo y tejido adiposo). Luego vienen las intermediaras y al final de forman las LDL que son las lipoproteínas que transportan el colesterol a nuestros tejidos y en contraposición a esas están la HDL que recogen el colesterol de los tejidos y lo llevan de vuelta al hígado para eliminarlo en forma de ácidos y sales biliares.
1-QUILOMICRONES 2- VLDL 3- IDL 4- LDL 5- HDL Cada vez menos triglicéridos y más colesterol, fosfolípidos y proteínas.
Receptores LDL de hígado: reconocen de manera específica las LDL de tal manera que los LDL pueden llevar colesterol al hígado. También hay receptores de LDL en otros tejidos.
Berta Alegre Edo Metabolismo Capacidad de captar colesterol que circula en plasma: Las LDL lo que tienen es una apolipoproteínaB, ApoB, que es una proteína que forma parte de las lipoproteínas. La ApoB es reconocida por un receptor que la endocita de tal manera que la célula integra la LDL consiguiendo así internalizar el colesterol.
Una vez este está dentro de la célula se almacena o se usa en la membrana celular.
Cuando hay niveles bajos de colesterol en la célula lo que hace es que para conseguir colesterol se aumentan los receptores. Esto se hace activando una maquinaria de transcripción (DNA-RNAProteínas) consiguiendo el aumento de receptores con el consiguiente aumento de niveles de colesterol celular. Si bajas los niveles de colesterol aumentan los niveles de la HMG-CoA reductasa regulado por SREgb2 que sintetizan colesterol. Ambos mecanismos funcionan a la par.
- Aumento de los receptores superficiales de membrana Aumento acción HGM-CoA reductasa Algunas moléculas de colesterol sufren esterificación, que es una manera de almacenamiento que se da cuando la célula tiene ya suficiente colesterol. Esto se lleva a cabo por la ACAT.
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR: - Déficit en síntesis de apob-100: la apoB100 hace que se unan a los receptores. El colesterol seguirá en la sangre y esto da afectación coronaria.
Déficit en síntesis de LDL receptor: no captan el colesterol, no hay síntesis del receptor.
LDL receptor atrapados en célula: caso minoritario en el que sí que se sintetiza LDL y apob100, pero no pueden dar el proceso de endocitosis ya que el receptor queda dentro de la célula.
LDL/HDL Realmente el colesterol es el mismo y lo que varía es el resto de la lipoproteína. Llevan vías contrarias, una circulando por la sangre y la otra limpiando.
LDL: colesterol malo placas de ateroma debido a la lipoproteína.
HDL: colesterol bueno otra lipoproteína y con apoproteínas que favorecen a la absorción por el hígado y se elimine en forma de bilis.
Formación de las placas de ateroma Proceso patológico común en personas con LDL elevados. Las LDL se oxidan formando las LDL oxidadas por sustancias reactivas de células por ejemplo de la capa interna.
Las LDL oxidadas son un gran atrayente para las células defensivas (macrófagos). Los macrófagos llevan a las LDL oxidadas, las fagocitan transformándose en células espumosas que son muy reactivas y provocan Berta Alegre Edo Metabolismo la liberación de quimio atrayentes que sirven para la atracción de mas macrófagos y mayor formación de células espumosas. Esto provoca aglutinación de células, inflamación y consiguiente formación de la placa de ateroma. Esto hace que el diámetro del capilar disminuya.
Esto se asocia a enfermedad cardiovasculares y están ligados a una serie de factores de riesgo; tabaco, edad, sedentarismo, alimentación. Hay otros factores que favorecen el retraso de estas patologías; vida sana, activa, etc.
Paradoja del esquimal Los esquimales consumen alimentos ricos en grasas principalmente y no incluyen nada vegetal. Su dieta es un 75% de grasas y un 2% de hidratos de carbono. Estas grasas que consumen son grasa rica en omega3 y que además tienen cierta adaptación genética. Los esquimales casi no sufren enfermedades cardiovasculares, además de estas grasas ricas en omega3 esta VitC que se necesita la obtienen comiendo mucha carne cruda; ojos, vísceras, etc.
Paradoja francesa Los franceses tienen un gran consumo de alimentos ricos en colesterol. Sin embargo, tienen una baja incidencia de enfermedades cardiovasculares. La solución es el vino, y es que está demostrado que el alcohol en pequeñas dosis aumenta los niveles de colesterol HDL, además el vino tiene polifenoles (resveratrol) que hace que como es antiinflamatoria disminuye los niveles de colesterol y consigue disminuir los niveles de LDL oxidado. Esto retrasa el proceso de formación de placas de ateroma.
3 GRASAS TRANS Ácidos grasos poliinsaturados que mediante un proceso de hidrogenación el AG queda con un ácido graso para cada lado.
Esta diferencia de estructura es crucial, ya que estas grasas aumentan las enfermedades coronarias por aumento del colesterol LDL, disminuyen los niveles de ApoB y esto hace que haya mayor nivel de colesterol en plasma.
Esto da patologías asociadas como diabetes, obesidad, procesos inflamatorios, etc.
Berta Alegre Edo Metabolismo 4 EICOSANOIDES Tipo de lípidos de 20C que se obtienen de los fosfolípidos por la acción de la fosfolipasaA2. Se obtiene un precursor que es el ácido araquidónico que da tromboxanos, prostaglandinas, etc. Todas ellas tienen acciones en procesos inflamatorios. Actúan como medidores locales, moléculas señalizadores.
Los eicosanoides se obtienen de los fosfolípidos de las membranas celulares que gracias a la acción de la fosfolipadaA2 que corta en un sitio específico. Hay varias fosfolipasas, depende de donde corten se forman varios tipos, aunque la importante para nosotros es la A2 que nos da el ácido araquidónico que forman nuestros mediadores locales.
Aspirina: efecto antitrombognénico ya que el grupo acetil de la aspirina se une a la Cox1 y Cox2 que son enzimas ciclooxigenasas que participan en la síntesis de eicosanoides. El grupo actil se una a Cox1 y Cox2 inhibiéndolas y así inhibiendo síntesis de tromboxanos y prostaglandinas. Tiene por lo tanto un efecto antitrombótico.
- Inhibe síntesis de TXA2 por COX1 Inhibe síntesis de PGI2 por COX2 5 ESFINGOLÍPIDOS Todos derivan de la esfingosina a la que si se les une un AG se forma la ceramida. Entonces posteriormente si se une un fosfato (fosfoesfingolípido) y si se le une un grupo azucarado (glucoesfinolipidos).
Forman membranas celulares de células nerviosas: vainas de mielina, axones, etc.
Existen una serie de enfermedades llamadas esfingolipidosis que son enfermedades debidas a una eliminación incorrecta de los esfingolípidos. Esta regulación se lleva a cabo por los lisosomas (orgánulo con enzimas ácidos que degradan productos azucarados proteínas esfingolipidos).
Existen muchas alteraciones dependiendo de la etapa de degradación de los esfingolipidos. Esto tiene como consecuencia la acumulación de esfingolipidos en la célula y esto tiene efectos muy perjudiciales.
Estas alteraciones provocan problemas a niveles neurales; disfunciones neurales, problemas motores, etc.
Berta Alegre Edo Metabolismo 6 DIGESTIÓN DE LÍPIDOS (CONTROL HORMONAL) Cuando llega la comida al principio del duodeno se liberan coleocistoquinina (CKK) que tiene dos efectos: - Páncreas: libera secreción de enzimas pancreáticos para favorecer la digestión Induce la secreción de bilis para que se produzca la emulsión de grasas.
Además, se produce la liberación de secretina que se libera a nivel endocrino: - Páncreas: liberación de bicarbonato. Muchas enzimas el sistema digestivo funcionan dependiendo del pH que se va haciendo más básico.
7 ABSORCIÓN DE LÍPIDOS En el intestino están los lípidos que gracias a las lipasas se convierten en monómeros más simples.
Ej. Triacilglicéridos: monoglicerol y ácidos grasos.
Estas grasas gracias a la bilis forman una emulsión que es la necesaria para que entre dentro de la célula del enterocito, una vez dentro es cuando de nuevo se vuelven a sintetizar en función de las necesidades de la célula.
Ejemplo formación de quilomicrón: primera lipoproteína que se forma y se libera a plasma y linfa. Esto se lleva formar ya que lo que entra en el enterocito e va acoplando de nuevo. Dentro del quilomicrón hay: - - Monoacilglicerol triglicérido dentro del quilomicrón o Necesita dos AG más que se añaden Esteres del colesterol o ACAT forma el éster de colesterol Apolipoproteínas b48 o Los aa absorbidos que vienen de la degradación de proteínas y en la célula se forma la apob48.
Fosfolípidos o De la propia membrana de la célula ...