22 · MUTAGÉNESIS Y REPARACIÓN DEL ADN (2016)

Apunte Español
Universidad Universidad de Lleida (UdL)
Grado Nutrición Humana y Dietética + Fisioterapia - 1º curso
Asignatura BIOLOGÍA Y GENÉTICA MOLECULAR
Año del apunte 2016
Páginas 3
Fecha de subida 04/11/2017
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EVA FERNÁNDEZ PAREJA · GENÉTICA 1 22 · MUTAGÉNESIS Y REPARACIÓN DEL ADN 1) CONCEPTO Y TIPOS DE MUTACIONES.
Como consecuencia de las mutaciones, la secuencia de ADN de un gen puede diferir entre individuos, generando ALELOS (secuencias divergentes de una misma región del ADN) ➢ MUTACIONES - fuente de nueva variabilidad y motor de la evolución - se producen aleatoriamente: pueden ser seleccionadas según su papel adaptativo.
 Espontáneas: errores de replicación, estadios tautoméricos y entrecruzamiento no homólogo  Inducidas: Factores externos: radiaciones, agentes alquilantes, intercalantes… ➢ TASA DE MUTACIÓN: nº de mutaciones/ unidad de tiempo Unidad de tiempo: vida de una célula de un organismo (generación) o de una división celular.
En base a la tasa de error en la replicación del ADN  tasa de mutación en humanos: 10-5, 10-6 pb por generación.
La tasa de mutaciones inducidas es mayor que la de las espontáneas.
Las mutaciones pueden ser fijadas durante la replicación y se mantendrán o no dependiendo de su efecto.
Tipos de mutación, según: • Tipo de célula: - SOMÁTICAS: No se heredan // GERMINALES: Se heredan • Por nivel  CROMOSÓMICO : - NUMÉRICAS: cromosomas individuales, juego entero de cromosomas  Aneuploidías (ploidías o somías): cambio en el nº de cromosomas {NORMAL es: 2n} {X juegos de 2 cromos} - Nulisomía (2n-2): faltan todas las copias de un cromosoma (letal) - Monosomía (2n-1): falta un cromosoma (Síndrome de Turner, 45, XO) - Trisomías (2n+1): un cromosoma extra (S. Down o trisomía del 21, S. De Klinefelter, 47, XXY) S. Down: Trisomía del 21: 47, XY, +21 ; S. de Edwards (47,XX,+18) Patau (47,XX,+13)  Euploidías: cambio en el nº de juegos completos de cromosomas: {2n juegos de X cromosomas}  n(monoploide), 3n(triploide), 4n (tetraploide) - Abejas: 2n reina, n abejorro - Remolacha triploide produce un 15% más de sacarosa - ESTRUCTURALE s: deleción, inserción, duplicación, inversión, translocación  Afectan trozos grandes 46,XX,del(1)(q24q31): deleción del cromosoma 1, brazo largo (q) entre la banda 24 y 31 - Translocación: Balanceada: Se mantiene +o- la longitud No balanceada: no se mantiene longitud. No hay recíprocidad, no recibe.
- Inversión: Balanceada, NO se gana ni pierde info genética. Fragmentos de ADN translocación, que cambian de orientación.
 Inserción dupl y deleción: gana o pierde cromosoma - Pericentrica: incluyen centromero - Paracentrica: no incluye centromero.  inversión, transloc no cambia  Transloc Robertsoniana: pierdes 1 cromosoma EVA FERNÁNDEZ PAREJA · GENÉTICA  PUNTUAL : Sustitución de bases, inserción, deleción Sustitución de bases: • Inducidas  Transición: Mismo grupo  Transversión: Diferente grupo - Purinas: Adenina y Guanina Pirimidinas: Citosina y Timina Factores físicos: - Radiaciones ionizantes (X): long onda corta. arrancan e- de un orbital y dejan molécula inestable y  reactividad - Ultravioletas: long d onda más larga. Cambio de orbital de los e-. Tienen menos penetración Factores químicos: Pueden bloquear la síntesis del ADN o pueden alterar las bases nitrogenadas.
- Agentes analogos de bases (5BU y 2AP aminopurina. BU pone T donde no se tendría que poner y AP pone A.
Agentes intercalante: Bromuro de tidio. Produce alquilación.
Agente alquilante: Gas mostaza.
Mutagenos biológicos: oirus • Espontáneas - Tautomería: Cambio en la posición de un protón en la base nitrogenada. Inestable.
Base cambia químicamente y se aparea mal; si no se ha solucionado el error en la replicación, se fija = mutación - Despurinización: pierde purina. Glucosidasa lo corrige.
- Desaminación: glucosidasa de uracilo: Sólo origina mutación si se dan en replicación - Oxidación: Cambia estructura. Radicales libres de oxígeno o ROS: O2(superóxido), H2O2 (peróxido de hidrógeno), OH (hidroxilo) - InDels: Hay deslizamiento de la cadena (Nueva cadena o Template) y hay inserción de 1ntd ó deleción 1ntd.
El mismo error puede producirse en microsatélites y secuencias repetitivas.
• Efecto y daños - Silenciosa: aminoácido {codón} no se modifica - Sin sentido: se para: codón de finalización: STOP - Missense: hay cambio en el aminoácido {codón} - Frameshift: Se cambia la pauta de lectura de las bases y se cambia aminoácido. Produce proteínas a las que les faltan exones. Splicing alternativo, proteínas truncadas… = afecta funcionalidad de la proteína.
 DOMINANCIA Y RECISIVIDAD DE LAS MUTACIONES - Ganancia de función: Se gana proteina nueva o más de la que habia  Locus ABO, 7ntds afectados, 4aa. Cambio en especificidad de enzimas - - Haploinsuficiencia: conlleva perdida, menor producción de proteína o que no se haga. Si no hay proteína no se da la función de esta.
 gen ENG (endoglina), receptor de TFG-b. telangiectasia hemorrágica hereditaria, sangrados incontrolados Dominante negativo: proteína generada compite con la original y compite en su función  Osteogénesis imperfecta (huesos de cristal), mutaciones en colágeno tipo I (COL1A1 o COL1A2) - 2 ➢ ENFERMEDADES RECESIVAS  Hetero: tienes la mutación en solo un locus. No tienes enfermedad  Homozigoto: tiene los 2 alelos malos en el mismo locus, por lo tanto tienes la enfermedad.
➢ HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR Gen afectado: Receptor de LDL (LDLR) Enfermedad autosómica dominante (haploinsuficiencia) La heterocigosidad reduce el nº de receptores de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en un 50%.
Hay el doble de colesterol en heterocigotos  Más riesgo de enfermedad cardíaca ➢ FENILCETONURIA (PUNCIÓN BEBÉ ) Le falta phenylketonuria. No pueden sintetizar fenilalanina  Tratamiento: dietas bajas en fenilalanina y control de las proteínas y sus aminoácidos EVA FERNÁNDEZ PAREJA · GENÉTICA 2) MECANISMOS DE REPARACIÓN DEL ADN • Modificaciones químicas de la cadena –Pueden ser corregidas por la acción de enzimas específicas (metiltransferasas, deacetilasas…): no pasa nada si se ha hecho antes de la replicación • Rotura de una cadena del ADN (single strand break) : requieren molde de ADN  BER, base escision repair: reparación por escisión de bases. Intervienen 15 genes.
1. DNA Glucosilasa quita base mala 2. Endonucleasa hace el vacío 3. Polimerasa llena los espacios.
 NER, nucleotide escisión repair: reparación por escisión de nucleótidos 1. Dimero de timina se reconoce 2. helicasa abre y quita 3. Ligasa pone DNA pol  Pocariotas, genes Uvr. Eucariotas: intervienen 28 genes. Causa Xerodermia pigmentosa  MMR, mismatch repair : reparación de bases mal emparejadas 1. MutS reconoce error 2. MutL fija, estabiliza...
3. se recluta endonucleasa que corta extremos.
4. Helicasa mantienen cadena abierta.
5. RecJ se une a la cadena, elimina error, quita nucleótidos hasta llegar al error.
6. Polimerasa III rellena hueco  Intervienen 11 genes. Mutaciones en estos genes se han encontrado en cáncer gástrico, de colon… - Pol III = Procariota - Eucariotas = delta, epsilon • Rotura en ambas cadenas del ADN (double strand break)  NHEJ, non-homologous end joining: unión de extremos no homólogos Hay proteinas que miran si los complementos son cohesivos.
Si extremos que quedan libres son compatibles la reparación será fácil.
1. Cadena está cortada 2. Se reconoce por las Ku 3. Recluta PKcs 4. Se mira microhomologia si son complementarias o no.
5. Adición nucleotidos puede dar mutación.
Non-homologous: cortes en doble cadena. Si los cortes son complementarios se unen y no pasa nada. Si terminan en no complementarias interviene recombinación no homologo y puede crear cambios en los alelos o variación.
1. Ku reconocen daño 2. Se unen PKcs (marcan lugar) 3. Recluta un complejo muy grande donde se encuenntra XRCC4 y la ligasa.
 Reparación recombinativa asistida por plantilla o de recombinación homóloga = Interviene RAD DNA damage checkpoint vía de transducción de señal que bloquea la progresión del ciclo celular en G1, G2 y metafase y reduce la tasa de progresión de la fase S cuando hay daño en el ADN.
• Respuesta SOS daños que distorsionan la doble hélice Cuando no puede Pol copiar interviene la Pol V y añade nucleotidos en el lugar que hay el problema al azar.
 Cuando no se puede se activa p53 y termina apoptosis.
➢ POLIMORFISMO : mutación beneficiosa o neutra q se ha fijado en la población porq se dio hace mucho tiempo.
Tendrá frecuencia de su alelo con menor frecuencia en la población: mínimo de 1% 3 ...

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