TEMA 3. Bioseñalización (2014)

Apunte Catalán
Universidad Universidad Autónoma de Barcelona (UAB)
Grado Biología - 2º curso
Asignatura Bioseñalización y metabolismo
Año del apunte 2014
Páginas 22
Fecha de subida 17/11/2014
Descargas 26
Subido por

Descripción

Apuntes realizadas con el soporte de clase y con las explicaciones del docente.

Vista previa del texto

BIOSENYALITZACIÓ I METABOLISME Tania Mesa González 2º CURS BIOLOGIA UAB TEMA 3: BIOSENYALITZACIÓ La biosenyalització és el que permet a les cèl·lules rebre els estímuls de l’exterior a partir dels receptors de membrana.
- Tots els senyals són de naturalesa química.
Les cèl·lules reben senyals ambientals més enllà de la membrana plasmàtica:  Antígens  SI. Molècules precursores de la formació d’anticosos.
 Hormones  sistema endocrí. Per a controlar l’activitat d’altres celules.
 Factors de creixement  Neurotransmissors  Llum  Tacte  Feromones Accions a nivell molecular:  Alteració en el fluxe d’ions  Regulació de l’activitat d’enzims  Introducció de la síntesi de proteïnes  Activació de sistemes de transport PRINCIPALS GLANDULES DEL SISTEMA ENDOCRÍ: Reben els estímuls externs en forma d’impuls nerviós.
 La hipòfisi  secreta hormones al corrent sanguini que van directament als òrgans endocrins. Actua en forma de cascada.
 Pituïtari  Pàncrees  Paratiroides  Kidnei  Tiroides  Ovaris  Glàndules adrenalíniques  Testicles BIOSENYALITZACIÓ I METABOLISME Tania Mesa González 2º CURS BIOLOGIA  UAB Hipotàlem  Rep els senyals de l’exterior, forma un impuls elèctric i comença a crear factors d’alliberament a la glàndula pituïtària, que tenen la funció d’activar les hormones tròpiques que són les que viatgen a la sang i activen a les glàndules endocrines, que segreguen les diferents hormones que van a parar als teixits.
HORMONES Són molècules que es secreten a l’exterior cel·lular (cèl·lules secretores) que activen o inhibeixen l’activitat d’altres cèl·lules (diana).
 Integren i coordinen les activitats metabòliques dels diferents teixits. Normalment estan regulades per la homeòstasi cel·lular, com en el cas de la glucosa de la sang.
 Tenen programes cíclics de desenvolupament.
 Normalment son peptídiques o sorgeixen de lípids.
Els mamífers tenen diferents classes d’hormones que es distingeixen per la seva estructura i pel seu mecanisme d’acció.
Hi ha tres tipus d’hormones: a) Endocrines  s’alliberen a la sang i actuen en dianes allunyades. Tenen una vida llarga.
b) Paracrines  s’alliberen a l’espai extracel·lular i actuen sobre dianes properes. (eicosamoids) c) Autocrines  actuen sobre la mateixa cèl·lula que les allibera. (limfocits) Les hormones principalment són peptídiques, esteroides i aminoacídiques.
 Peptídiques  LH, CG, TSH i acabades en –in.
 Esteroides  Acabades en –coids.
 Aminoacídiques  Acabades en –ine.
Hi ha una cascada amb amplificació de la senyal.
 ng  µm  mg.
La cascada es pot regular de dues maneres: a) Feed-back negatiu b) Control neuronal SISTEMA ENDOCRÍ DEL PÀNCREAS Funciona com a sistema endocrí per a regular la insulina i el glucagó. Hi ha unes zones especialitzades en la producció d’aquestes hormones. Depenent dels nivells de glucosa a la sang s’estimulen unes cèl·lules o unes altres.
La insulina es forma gracies a ponts disulfurs units a histamines. La insulina es secreta amb nivells alts de glucosa a la sang. Diabetis.
 Pàncrees  sang  intestí  fetge (on s’emmagatzema en forma de glicogen, síntesi d’àcids grassos).
El glucagó es secreta quan el nivell de sucres a la sang són baixos. La glucosa és la principal font d’alimentació del cervell. Fa que el fetge a partir del glicogen es formi glucosa, per la gluconeogènesis. Per a mantenir els nivells de glucosa a la sang. Els àcids grassos es mobilitzen.
 Aquestes vies metabòliques venen regulades per diferents enzims.
BIOSENYALITZACIÓ: Estudia la recepció, processament i resposta de les cèl·lules a la informació provinent de l’entorn.
Mecanismes de transducció de senyals: circuits moleculars que detecten, amplifiquen i integren diverses senyals externes per generar respostes a través de canvis en l’activitat enzimàtica, expressió de gens o canvis en els canals d’ions.
Transducció del senyal: 1. Alliberament del missatger primari (hormona) degut a un estímul.
2. Recepció del missatger primari (receptors de membrana). Proteïnes integrals de membrana que transmeten senyal cap a l’interior cel·lular.
3. Transmissió a través de missatgers secundaris. Amplificació senyal.
4. Activació efectors que promouen uns resposta fisiològica. Activar o inhibir canals iònics, enzims, factors de transcripció...
5. Terminació del senyal. Necessàriament són processos reversibles.
Les hormones actuen a través de receptors específics de la cèl·lula diana:  Receptor hormonal  molècula proteica a la qual l’hormona s’uneix de forma reversible i específica: a) Receptors intracel·lular.
b) Receptors de membrana.
 Degut a l’alta afinitat pels seus receptors, les hormones són afectives a concentracions molt baixes.
MECANISMES GENERALS DE LA TRANSDUCCIÓ DE SENYALS: a) Específics  El senyal molecular s’uneix a l seu receptor complementari específic per a ell.
b) Amplificadors  Quan el senyal activa un enzim, es produeix un efecte molecular que va incrementant i fent efectes sobre altres enzims. Actua en forma de cascada.
c) Desensibilització / Adaptació (Desactivació)  L'activació del receptor desencadena un circuit on s’inactiva el receptor o l’elimina de la superfície cel·lular.
d) Integració  quan dos senyals tenen efectes metabòlics contraris respecte les concentracions dels segons missatgers o en el potencial de membrana. La regulació de la resposta es dona de la integració de l’entrada dels senyals en ambdós receptors.
TIPUS DE RECEPTORS: Tots els receptors tenen regions hidrofòbiques, perquè sinó mai podrien conviure amb la naturalesa de la membrana lipídica.
 Proteïna G  tipus serpentina  Triosina kinasa  enzims que fosforil·la la triosina d’altres proteïnes.
 Guanylyl cyclasa  Canals iònics  Receptors nuclears  depenen de les hormones esteroides.
 Adhesió dels receptors.
RECEPTORS DE TIPUS SERPENTINA (GPCRs)  només presents a eucariotes pluricel·lulars. Està present en processos de molts tipus i molt variats. Molts fàrmacs estan fets per actuar sobre aquests receptors.
Forma part d’una gran família de receptors transmembrana, amb 7 hèlix transmembranals.
Actua a través de proteïnes G trimèriques (Gαβγ) que fixen GTP i catalitzen el pas GTP a GDP, facilitant la dissociació de la subunitat α de la proteïna G.
Aquesta subunitat activa l’adrenalina ciclasa de la membrana plasmàtica, que produeix AMP cíclic, un segon missatger que estimula una proteïna kinasa (PKA).
Estructura de receptors serpentina o 7TM  té una part hidrofòbica que interacciona amb lípids i part hidrofílica unides per lligams. 7helixalfatransmembranal.
Epinephrine (adrenalina): És una hormona sintetitzada a les glàndules adrenals (parell d'òrgans a sobre dels ronyons). És responsable de la resposta a estres: mobilització d’energia. Modifica el metabolisme per a respondre ràpidament a l’estímul, sobretot en situacions de perill.
 La unió a receptors al cèl·lules del múscul o fetge indueix el trencament del glicogen per a formar glucosa (obtenir energia). En les cèl·lules adiposa indueix la hidròlisi de lípids.
 La unió a receptors al cèl·lules adiposes indueix la hidròlisi de lípids.
 La unió a receptors al cèl·lules del cor incrementa el ritme cardíac.
El propranolol, bloqueja l’acció natural del receptor de l’adrenalina, per tant és un antagonista, bloquejant així el seu efecte.
Les estructures agonistes, com el Isoproterenol, actuen igual que les antagonistes, però produeix la mateixa funció o una de molt semblant a la de l’adrenalina.
GPCRs que actuen a través del segon missatger cAMP: Alguns GPCRs actuen a través del segon missatger cAMP. Activa la proteïna G-trimèrica.
 La cadena α té l’activitat enzimàtica.
 La cadena β i la γ són reguladores.
- La proteïna G és heterotrimèrica perquè esta formada per 3 cadenes polipetídiques diferents.
- La proteïna G unida al receptor Gs actua com un interruptor que està: a) Apagat  Quan té GDP b) Encès  Quan està unit a GTP  Això es dona perquè quan el GTP s’hidrolitza, es trenquen ponts d’hidrogen que provoquen un canvi conformacional fent que es moguin els “switchs I i II” i la proteïna ja no interacciona amb la adenilat ciclasa (enzim) Proteïna kinasa A (PKA)  Té dues subunitats, la reguladora i la catalítica, formant un dímer. La reguladora inhibeix una subunitat que es on hi ha en lloc d’unió del substrat. El substrat s’uneix a la unitat reguladora i s’allibera la regió que estava tapada i pot començar la fosforilació. La subunitat catalítica es la que rep l’activitat enzimàtica.
cAMP  és un missatger secundari. Activa al·lostèricament la proteïna kinasa A dependent de cAMC (PKA). L’activació de la PKA produeix l’activació d’enzims que produeixen glucosa des de glicogen.
Activació de l’enzim PKA per cAMP: L’activació de PKA genera una cascada de senyals de transducció: Formació i degradació de l’AMP cíclic per la fosfodiesterasa: Cafeïna, teofil·lina Per inactivar el missatger secundari:  Inactivant la proteïna G  Disminuint la concentració de substrat.
 Mitjançant la hidròlisi de l’AMP cíclic.
Dessensibilització del receptor β-adrenèrgic.
Si l’adrenalina persisteix, el receptor es dessensibilitza per fosforilació en el domini intracel·lular que interacciona amb les proteïnes G, gràcies a ßARK.
cAMP és un missatger secundari molt comú:  Un gran nombre de GPCR actuen via cAMP.
 El genoma humà té al voltant de 350 GPCRs per hormones, factors de creixement i altres lligands com els neurotransmissors.
 Al voltant de 500 GPRC codifiquen per sensors de gust i olfacte.
 Molts lligands de GPRCs encara no s’han identificat.
GPCRs que actuen a través dels segons missatgers DG, IP3 i Ca2+: Un segon grup important de GPCRs estan associats amb la fosfolipasa C, que és un enzim associat a membrana, específic pel fosfolípid fosfatidilinositol-4,5-bisfosfat (PIP2) al que hidrolitza donant diacil glicerol i IP3.
 El GPCR  son molt importants per exemple per als medicaments.
 Ho ha diferents receptors GPCR, que actuen de diferents manera a l’interior de la cèl·lula.
Activació de la fosfolipasa C (PLC):  Síntesi de segons missatgers: diacilglicerol i inositol 1,4,5- trifosfat (IP3).
 IP3 augmenta el Ca2+ intracel·lular, que a la vegada també actua de segon missatger, sovint a través de calmodulina.
Mecanisme dels GPCRs en la visió:  A l’ull dels vertebrats arriba a la retina formada per capes de neurones (les fotosensibles son els cons i els bastonets).
 Quan la rodopsina absorbeix la llum provoca la degradació de cGMP, generant un senyal elèctric que va a altres neurones fins al cervell.
Esquema resum de com actuen alguns GPCR: RECEPTOS TIROSINA QUINASA (RTKs) Modifiquen la proliferació cel·lular. Transmeten senyals que activen els factors de transcripció actuant així amb la proliferació cel·lular. Molts cops en les malalties com el càncer, és el que succeeix.
Tenen un domini intracel·lular, una regió intermembrana i una porció extracel·lular. Hi 1 receptor per a la insulina, i molts altres per a factors de creixement. Cadascun tenen diferents dominis cel·lulars, perquè tenen diferents lligands.
El receptor de la insulina  la insulina és una proteïna polipeptídica. S’uneix en una regió cel·lular concreta del receptor que te dues subunitat α i dues β. La tiosina és un enzim que està inactiu inhibint l’acció. Llavors quan la insulina arriba al lligand, la tirosina es desfosfori-la i llavors passa a estar activa.
Aquest receptor activa una cascada de quinases i per tant altera la via metabòlica.
La insulina regula la transcripció d’alguns gens: La fosforilació de IRS-1 (substrat 1 del receptor d’insulina) esdevé un punt de nucleació que permet la unió Grb2 que facilita la unió d’altres proteïnes que porten el “missatger” de la insulina al nucli induint certs gens.
La GTPassa que actua es el Ras.
En la majoria dels càncers és aquesta proteïna, que està permanentment unida a ATP, el que provoca la cascada de quinasa i la proliferació excessiva de les cèl·lules.
La cadena de quinases actua fins arribar al nucli i actuar sobre el metabolisme i així actuar en la proliferació cel·lular.
També regula alguns dels enzims metabòlics  Com per a sintetitzar glicogen, quan hi ha massa glucosa en sang.
Existeix una comunicació entre els diferents sistemes de senyalització: Els receptors tinesin quinasa son receptors de membrana. La proteïna ErbB actua com un receptors però li marca la part exterior de la membrana. Llavors el seu interior cel·lular esta constantment activat i llavors mitjançant les vies metabòliques no para d’enviar senyals per a que la cèl·lula proliferi i produeix el càncer.
En el cas de la leucèmia, es produeix quan es dona la recombinació dels cromosomes durant la replicació. Llavors quan s’expressa el gen Brc-Abl que produeix un excés del senyal de creixement cel·lular.
La autofosforilació del INS-R provocada per la unió d’insulina fa que aquest fosforili el receptor β2-adrenèrgic en dues Tyr i indirectament (a través del PKB) en dues Serines. La fosforilació dels quatre residus provoca la internalització del receptor reduint la resposta al estímul de la adrenalina (part dreta). A la part esquerra es veu con el INS-R empra un altre GPCR per a crear un punt de nucleació que resulta en inducció/repressió de gens.
RECEPTORS DE MEMBRANA: ENCIMS.
Inhibidors de proteïnes quinases com a fàrmacs anticancerígens:  Leucèmia Mieloide Crònica (CML)  Translocació cromosomes 9 i 22 fa que el gen de la Tyr quinasa c-abl s’inserti en el gen de brc. Expressió superior de la proteïna de fusió BrcAbl, excés de senyal de creixement cel·lular (càncer).
 Gleevec és un fàrmac que inhibeix específicament la proteïna de fusió Brc-Abl per tractar la leucèmia.
 90% pacients responen bé al tractament.
RECEPTORS NUCLEARS: Són receptors que responen a hormones del tipus lipídic, esteroide. Es caracteritzen per interaccionar amb l’hormona directament amb els receptors. Això es perquè les hormones i factors de creixement poden traspassar la membrana.
 El cortisol influeix en el metabolisme de molts tipus de cèl·lules,  Les hormones sexuals esteroides es sintetitzen als testicles i ovaris i són responsables de les característiques sexuals que distingeixen homes i dones.
 Vitamina D es fa a la pell en resposta a la llum solar i regula el metabolisme del Ca2+ .
 La hormona tiroide incrementa el flux metabòlic de diferents tipus cel·lulars.
 Els retinoides (com l’àcid retinoic) fets des de vitamina A són importants durant el desenvolupament.
Malgrat aquestes molècules siguin insolubles en aigua, es transporten unides a proteïnes específiques per la sang i altres fluids extracel·lulars.
Els receptors solen estar units a proteïnes inhibidores (figura esquerra) i la unió del lligand promou la dissociació de la proteïna inhibidora, podent fer que altres proteïnes s’uneixin i resulti en un augment en la transcripció d’alguns gens (figura dreta). En d’altres casos, però, la unió del lligand inhibeix la transcripció.
Les hormones generen dos tipus de respostes, la resposta primària i immediata. Però al mateix temps aquesta resposta pot actuar sobre de gens i provocar indirectament una resposta secundaria.
...