Tema 13 - EIM (1) - Introducció a les EIM (2016)

Apunte Catalán
Universidad Universidad Autónoma de Barcelona (UAB)
Grado Genética - 3º curso
Asignatura Genètica Mèdica
Año del apunte 2016
Páginas 9
Fecha de subida 25/05/2016
Descargas 15
Subido por

Vista previa del texto

Genètica Mèdica Parcial 2 Tema 13 – Errors innats del metabolisme INTRODUCCIÓ GENERAL Es tracta d’un grup molt ampli de malalties, es coneixen uns 4000 EIM. Hi ha molta diversitat, heterogeneïtat i la simptomatologia és molt diversa. Això fa que el diagnòstic sigui difícil i constitueixi un repte important per la pediatria. En general són patologies amb tractament eficaç, en molts casos, i que determinarà el pronòstic i qualitat de vida dels pacients.
Degut a: - - La gran varietat i complexitat dels genotips.
L’heterogeneïtat al·lèlica i de locus. Heterogeneïtat al·lèlica: un sol fenotip originat per diferents mutacions en el mateix gen i locus cromosòmic. Heterogeneïtat de locus: un mateix fenotip ve donat per moltes mutacions en gens (loci) diferents (ex: Alzheimer).
La dispersió i poca freqüència de casos (considerats individualment).
El coneixement només de fragments de patologies.
La necessitat d’un equip multidisciplinari que doni respostes.
La sofisticació i diversitat tecnològica necessària per a fer possible un diagnòstic.
És molt difícil la consecució d’un diagnòstic precís. També fa que la teràpia sigui pràcticament inexistent, amb la qual cosa les opcions preventives són molt importants.
Algunes característiques: - La majoria dels EIM són compatibles amb la vida.
La majoria tenen un debut pediàtric (80%). Només un 5% es manifesten en la vida intrauterina.
La vida acostuma a cursar amb discapacitats.
En un 70% dels casos impliquen a més d’un sistema anatòmic i funcional.
o En un 43 % d’aquests, com a mínim, està involucrat el sistema nerviós.
La freqüència global (n’existeixen més de 4000) és molt alta (>1:1000) mentre que la freqüència particular és molt baixa (malalties rares).
La majoria, o no són diagnosticades, o el diagnòstic és erroni.
És per tot això que el diagnòstic és imprescindible per tal d’accedir al consell genètic.
QUE SÓN ELS EIM? ERRORS – mutacions.
INNATS – des del naixement.
METABOLISME – defectes en l’activitat de les proteïnes, carbohidrats i grasses que exerceixen funcions irreemplaçables en el metabolisme cel·lular.
Són un conjunt de malalties hereditàries que impliquen alteracions del metabolisme. La majoria són degudes a l’alteració d’ un gen que codifica un enzim que catalitza una de les milers de reaccions químiques de la cèl·lula.
59 Genètica Mèdica Parcial 2 Història cronològica de les alteracions metabòliques en els errors congènits: - - Garrod 1908: albinisme, alcaptonúria, cistinúria, pentosúria familiar.
La primera alteració que es va descriure va ser la fenilcetonúria per Følling (1934). Un cop es va entendre aquesta malaltia es va començar a entendre molta genètica associada a aquests errors metabòlics d’aminoàcids essencials.
Entre 1940 i 1980 es desenvolupen els mètodes cromatogràfics.
Entre 1950 i 1960 es desenvolupen les bases moleculars de la genètica (DNA).
1990... – productes gènics (proteòmica).
2001 – genoma humà (genòmica).
Seqüenciació massiva 2014 – diagnòstic de malalties metabòliques hereditàries: panells de gens versus seqüenciació de l’exoma complet.
El primer error metabòlic congènit va ser identificat oer A. Garrod l’any 1923, quan descobreix que l’alcaptonúria és una deficiència de l’enzim homogentisat oxidasa, enzim implicat en el metabolisme de la tirosina.
Llavors Garrot va fer una hipòtesi: un producte alimentari que no es metabolitza (no es descompon en energia) es pot acumular en el cos (en forma de metabòlit tòxic) i pot ocasionar una àmplia varietat de símptomes.
A Acumulació de substrat Metabòlit tòxic D B C Deficiència del producte Un error congènit és un trastorn heretat.
Les malalties congènites del metabolisme es produeixen per un defecte genètic que afecta la funció d’ una proteïna que comporta a una alteració de la via metabòlica regulada per aquesta proteïna. Degut això es poden produir alguns d’aquests tres efectes: 1. Cúmul del substrat.
2. Dèficit del producte.
3. Activació de rutes metabòliques alternatives amb producció de metabòlits tòxics.
Substrat Producte Producte secundari Vies alternatives i subproductes tòxics.
60 Genètica Mèdica Parcial 2 PRINCIPALS VIES METABÒLIQUES AFECTADES - Processos del citosol: monosacàrids (galactosa), aminoàcids (fenilalanina), proteïnes funcionals (ceruloplasmina), components lipídics (colesterol), àcids orgànics (pirúvic)...
Processos mitocondrials: cadenes oxidatives, metabolisme energètic final.
Processos peroxisomals: adenoleucodistrofia neonatal.
Processos lisosomals: esfingolípids, mucopolisacàrids...
TIPUS I INCIDÈNCIA RELATIVA DELS EIM 1 de cada 500 recent nascuts tenen errors innats del metabolisme. Quant als tipus: Font: INTERNET Hi ha més de 4.000 EIM.
MALALTIA INCIDÈNCIA PKU, hiperfenilalaninèmies 1/12.000 EOJA 1/250.000 Homocistinúria 1/250.000 Tirosinèmia 1/150.000 Hipotiroïdisme 1/4.000 Galactosèmia 1/50.000 Deficiència de biotidinasa 1/350.000 Hipoplàsia suprarenal congènita 1/12.000 Fibrosi quística 1/2.500 Drepanocitosi (raça negra) (racista) 1/1.400 61 Genètica Mèdica Parcial 2 QUIN ES EL PATRÓ HEREDITARI DELS EIM - Autosòmic dominant.
Autosòmic recessiu.
Lligat al cromosoma X.
Herència mitocondrial.
Altres modalitats.
o Expansió d’un triplet repetitiu (anticipació).
o Empremta genètica (chromosome imprinting) i disomies uniparental.
CLÍNICA El diagnòstic es fa en front la sospita de símptomes i signes; moltes vegades són inespecífics i apareixen de manera progressiva o repetitiva.
No existeix una simptomatologia específica d’un trastorn metabòlic en aquest període de la vida. Les manifestacions clíniques són limitades i inespecífiques i sovint s’atribueixen a altres processos més freqüents, sèpsies o dificultats respiratòries.
La història clínica ha de comprendre: 1. Símptoma/signe predominant.
2. Història familiar: reflectir l’existència o no de consanguinitat.
3. Cerca de símptomes/signes acompanyants. L’associació de dos o més símptomes i signes pot suggerir un EIM.
Exemple: - Hàbit Marfanoide i ectopia lentis (posició anormal del cristal·lí a l’interior de l’ull): homocistinúria.
Fàcies tosques i opacitats corneals: mucopolisacaridosis.
Alta ingesta proteica (en festes per exemple) que precedeix a precoma i hipertransaminasèmia: alteracions del cicle de la urea.
Decaïment progressiu i aversió a les proteïnes: Aminoacidúria.
Decaïment després de períodes de dejú: alteracions de la β-oxidació d’àcids grassos.
4. Anàlisis basals: estudi analític basal: hemograma, glucèmia, transaminases, àcid úric, pH, gasos, ions, anió GAP, hemostàsia i sediment d’orina. Aquest estudi basal inclou: amoni, aminoàcids en sang i orina, carnitina, àcid làctic i pirúvic, acetoacetat i hidroxibutirat.
Les diapositives d’aquesta dona són 100% presentacions ja fetes d’slideshare. Una és: Errores Innatos del Metabolismo (EIM) de Guilbardo Carrillo, l’altra és Pediatria: Nutrición infantil Errores congéntios del metabolismo, de Victor Hugo Quiroz Vargas. Per qui vulgui més informació inútil que no penso posar aquí.  El tractament dels EIM es realitza des dels centres de referència, tot i que ha d’existir una connexió entre aquests i el pediatra, que ha de conèixer les característiques clíniques bàsiques dels pacients afectats de EIM (aliments permesos i prohibits, tractament d’urgència inicial en les descompensacions, possibles complicacions clíniques, etc.).
62 Genètica Mèdica Parcial 2 COM ES PODEN DIAGNOSTICAR I PREVENIR ELS EIM? S’ha de considerar un EIM quan un nen presenti una o més de les següents manifestacions: - Retràs mental.
Retràs del desenvolupament.
Convulsions.
Olor inusual.
Vòmits.
Acidosi.
Deteriorament mental.
Estat comatós.
Càlculs renals.
Debilitat muscular.
Cardiomiopatia.
Cribratge Neonatal El cribratge neonatal permet detectar de forma primerenca diversos defectes congènits metabòlics, endocrins, etc. que diagnosticats i tractats de forma oportuna disminueixen la morbi-mortalitat infantil.
- Proba taló. Es fan les puncions per obtenir les 2 mostres de sang (gotes), que es dipositen en una tarja de paper de filtre.
La primera mostra (primeres 48 hores recent nascut). Per detectar en una primera fase malalties congènites: hipotiroïdisme, hiperplàsia suprarenal, hemoglobinopaties.
La segona mostra es recull a partir del 4º fins el 8º dia de vida. En aquesta segona fase es detecten malalties del grup de hiperfenilalalinèmies o fenilcetonúries.
CLASSIFICACIÓ Font: INTERNET 63 Genètica Mèdica Parcial 2 Es clasifiquen en funció de les bases fisiopatològiques dels errors innats del metabolisme. En un error del metabolisme es poden produir 3 efectes possibles: - Un cúmul de substrat.
Un dèficit de producte.
Una activació de rutes metabòliques alternatives amb una producció de metabòlits tòxics.
Trobem doncs 3 grups: Grup 1 Grup 2 Grup 3 Malalties per defecte en la síntesi o catabolisme de molècules complexes Malalties per cúmul de substàncies tòxiques Malalties per dèficit energètic Malalties lisosomals i peroxisomals Aminoacidopaties Glucogènesi defectes de la gluconeogènesi Mucopolisacaridosi Fenilcetonúria, tirosinèmia, malaltia de l’orina de xarop d’arce, homocistinúria Esfingolipidosi: Gaucher, Niemann-Pick, Gangliosidosi (Tay Sachs) Acidúries orgàniques Malalties per alteracions del transport i processament intracel·lular Déficit de alfa-1-antitripsina Trastorns del cicle de la urea Acidèmies làctiques, trastorns de la β-oxidació, malalties de la cadena respiratòria mitocondrial Intolerància a sucres Síndrome de Fanconi Fibrosis quística del pàncrees Galactosèmia i fructosèmia Hemocromatosis GRUP 1 El primer grup comprèn els EIM que es caracteritzen per presentar una clínica progresiva i permanent, no depèn de la dieta.
Són les malalties “per depòsit” i afecten principalment al fetge, la melsa, el ronyó, el SNC, el múscul esquelètic i del miocardi.
Quan els lisosomes no actúen bé perque els falta algún intermediari, agafen formes caracteristiques de malalties com la malaltia de Gaucher.
Per exemple: la malaltia de Gaucher és una malaltia hereditària causada per la deficiència de l’enzim lisosomal glucocerebrosidasa. El patró d’herència és autosòmic recessiva i propicia l’alteració del sistema immunològic.
64 Genètica Mèdica Parcial 2 Mucopolisacaridosi És l’alteració més freqüent dins aquest grup.
Hi ha diversos tipus de mucopolisacaridosis, entre els més representatius estan: - - - Mucopolisacaridosi tipus I, també anomenada gargolisme o malaltia de Hurler. Hi ha un defecte de l'enzim α-1-iduronidasa. Aquests nens poden viure fins a l'adolescència i presenten talla baixa, deformitats òssies, retard mental, hepatomegàlia, alteracions oculars i fàcies de gàrgola.
Mucopolisacaridosi tipus II o Malaltia de Hunter. Hi ha un dèficit de l'enzim denominat sulfatasa del iduronat. Produeix també alteracions en el desenvolupament físic i mental del nen.
Mucopolisacaridosi tipus III o síndrome de Sanfilippo.
Mucopolisacaridosi tipus IV o síndrome de Morquio.
Mucopolisacaridosi tipus VI o síndrome d'Maroteaux-Lamy.
Mucopolisacaridosi tipus VII o síndrome de Sly.
Mucopolisacaridosi tipus I – Síndrome de Hurler La síndrome de Hurler és la forma més greu de mucopolisacaridosi tipus 1 (MPS1). És una malaltia rara per emmagatzematge lisosomal, caracteritzada per anomalies esquelètiques i retard en el desenvolupament motor i intel·lectual.
La prevalença de la MPS1 s'estima en 1/100.000, i un 57% del total de casos correspon a la síndrome d'Hurler.
La transmissió és autosòmica recessiva.
El diagnòstic primerenc és difícil, ja que els primers signes clínics són inespecífics, però és crucial per iniciar un tractament a temps. Un tractament primerenc alenteix la progressió de la malaltia, però no és eficaç davant les lesions neurològiques.
L'esperança de vida és reduïda: la mort ocorre abans de l'adolescència a causa de complicacions cardiovasculars i respiratòries Aquesta malaltia ve causada per mutacions en el gen IDUA (4p16.3) que provoquen un dèficit complet del enzim alfa-L-iduronidasa i una acumulació en els lisosomes de dermatan sulfat (DS) i de heparan sulfat (HS). Concretament parlem d’una mutació puntual sense sentit (nonsense) que provoca l'aparició d'un codó STOP prematur.
El gen que codifica per L-iduronidasa està en el cromosoma 4p16.3 i consta de 14 exons. Hi ha descrites diferents mutacions, especialment en les formes més severes de MPS1. N’hi ha dues, W402X i Q70X, dues mutacions sense sentit, que són relativament comunes a Europa, tot i que la seva incidència varia entre països.
A causa de les mutacions genètiques que permeten una petita quantitat d'activitat enzimàtica, algunes persones afectades mostren una malaltia d'evolució més lenta i es diagnostiquen en etapes més tardanes de la vida, a vegades durant l'adolescència o en l'edat adulta.
Es pot realitzar un diagnòstic prenatal mesurant l'activitat enzimàtica en un cultiu d’amniòtics o vellositats coriòniques, o a través d'un test genètic si es coneix la mutació responsable. El consell genètic està recomanat.
65 Genètica Mèdica Parcial 2 De cara al futur, s’està treballant en el reprogramament d’eritròcits per reparar lisosomes.
Un trasplantament de cèl·lules mare hematopoètiques en ratolins ha permès que eritròcits en desenvolupament produeixin l'enzim lisosomal que no està present en els afectats per la síndrome de Hurler.
GRUP 2 El segon grup comprèn els EIM que es caracteritzen per presentar una simptomatologia de tipus intoxicació aguda (vòmits, errada hepàtica, convulsions, coma) i progressiva (retràs psicomotor progressiu, miocardiopatia).
Es produeix una afectació principalment hepàtica, muscular i neurològica. Aquesta darrera és la més important i pot ser de debut en nounats, en lactants o en etapes escolars després d’un període lliure de símptomes.
GRUP 3 En el darrer grup s’inclouen malalties on l’organisme no disposa de l’energia necessària pel seu funcionament normal, resultant en una fallada multiorgànica general. Acostumen a presentar una afectació multiorgànica en forma de crisi amb hipotonia, miopatia i errada cardíaca i hepàtica.
Generalment estan en relació amb factors desencadenants com ara infeccions, dejú, intervencions quirúrgiques i d’altres situacions estressants.
El glucogen és un polisacàrid de reserva energètica que representa la principal forma de emmagatzematge de carbohidrats.
TRACTAMENT El tractament va dirigit a evitar les manifestacions clíniques, bioquímiques i les seqüeles irreversibles, tot mirant de mantenir el creixement i desenvolupament satisfactori. Per exemple, en la fenilcetonúria, una dieta baixa en fenilalanina evita la deficiència mental.
Hi ha 4 nivells d’actuació: 1. Teràpia gènica somàtica. És una teràpia definitiva. S’introdueix una còpia normal del gen defectuós mitjançant un vector (viral) en les cèl·lules somàtiques. Això recuperaria la funció genètica deficient.
2. A nivell de la proteïna funcional. Això es pot dur a terme mitjançant: a. Substitució enzimàtica. Glucocerebrosidasa en la malaltia de Gaucher no neuronopàtica.
b. La suplementació de grans dosis de vitamines i coenzims. Biotina o riboflavina en algunes acidosis làctiques; tiamina en algunes formes intermèdies del xarop d’auró.
c. Transplantaments de fetge i medul·la òssia. Constitueixen una possibilitat d’aportar a l’organisme cèl·lules amb un codi genètic normal capaces de sintetitzar enzims competents.
3. Tractament dietètic. Mitjanant la restricció dietètica del substrat que patològicament s’acumula i/o dels seus precursors, o per administració dels productes deficitaris quan les manifestacions de la malaltia siguin per carència d’un metabòlit.
66 Genètica Mèdica Parcial 2 4. Tractament simptomàtic. Coadjuvant: tractament que contribueix o ajuda a la solució de la malaltia de manera suplementària. La seva administració potencia l’efecte del tractament principal permetent reduir la dosi del mateix, disminuint la tolerància, la toxicitat i els efectes colaterals. El seguiment simptomatològic del pacient es du a terme mitjançant els coneixements i recursos possibles.
67 ...