Tema 5. Lesión celular (2015)

Apunte Español
Universidad Universidad de Lleida (UdL)
Grado Ciencias Biomédicas - 2º curso
Asignatura Patología celular y molecular
Año del apunte 2015
Páginas 10
Fecha de subida 03/05/2016
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2º C. Biomédicas (UdL) Irene LV PATOLOGÍA MOLECULAR Y CELULAR TEMA 5. Lesión celular: causas y mecanismos.
Como ya se ha visto en el tema anterior, cuando las células están sometidas a un estrés o a un estímulo lesivo, intentan adaptarse a esta nueva situación. Si la célula no es capaz de adaptarse a este estrés o si el estímulo lesivo es muy grave, se lesiona (hay daño celular). La lesión puede ser REVERSIBLE o IRREVERSIBLE.
La respuesta y las consecuencias al estímulo lesivo dependen de: - El propio estímulo lesivo: de su naturaleza, su duración y de su severidad (si es más o menos agresivo).
- De la célula afectada: del tipo celular, del momento (estado) en que se encuentre la célula y de su capacidad de adaptación.
Existen distintas CAUSAS de lesión celular: - PRIVACIÓN DE OXÍGENO: puede ser por HIPOXIA (falta de O2 o disminución de la concentración de O2) o por ISQUEMIA-REPERFUSIÓN (cuando se da isquemia, aparte de faltar O2, disminuyen también los nutrientes).
- Agentes FÍSICOS: trauma mecánico, temperaturas extremas (quemaduras- causadas por hipotermia o por hipertermia), cambios bruscos de presión, radiación ionizante, descarga eléctrica.
- Agentes QUÍMICOS y DROGAS: alteraciones en los electrolitos (provocan cambios osmóticos que pueden causar daño celular), drogas, alcohol, tabaco, herbicidas o pesticidas, metales pesados, contaminantes industriales, sustancias tóxicas (cianuro, arsénico, mercurio, ...), etc.
- Agentes INFECCIOSOS: virus, bacterias, hongos, parásitos.
- Reacciones INMUNOLÓGICAS, son causa frecuente de lesión celular. El daño puede ser causado por enfermedades autoinmunes o por respuestas a infecciones (la inflamación puede lesionar a las células).
- Alteraciones GENÉTICAS; la propia mutación ya es una lesión en la célula por sí sola.
- DESEQUILIBRIOS NUTRICIONALES: déficits o excesos.
1 Patología celular y molecular VÍAS Y MECANISMOS DE LESIÓN CELULAR La lesión celular es consecuencia de diferentes MECANISMOS BIOQUÍMICOS que actúan sobre diferentes componentes celulares. Estos mecanismos son compartidos por las diversas causas de lesión.
Los mecanismos de lesión celular son los siguientes: caída de ATP, daño mitocondrial, entrada masiva de Ca+2 al citosol, ROS (especies reactivas del oxígeno), daño a la membrana celular, malplegamiento de proteínas y daño al DNA.
Además, los mecanismos bioquímicos están interconectados entre sí: la lesión acaba siendo provocada por una combinación de ellos y, por tanto, es difícil atribuir la "culpa" de la lesión a un solo mecanismo.
DISMINUCIÓN DEL ATP INTRACELULAR En la célula, al ATP se genera por fosforilación oxidativa o por glucólisis anaerobia. Hay muchas causas de lesión, como la hipoxia, algunas drogas, ... que provocan que disminuyan los niveles de ATP intracelular.
Las consecuencias de la lesión dependerán de la célula: los tejidos con más capacidad glucolítica anaerobia (como el hígado) soportarán mejor la falta de ATP que los tejidos con capacidad glucolítica limitada (como el cerebro, que solo obtiene el ATP mediante fosforilación oxidativa).
La caída del ATP puede provocar diferentes alteraciones: -Alteración de la osmosis celular, ya que sin ATP cae la actividad de las bombas: entran Ca+2 (que es otro mecanismo de lesión; los mecanismos están interconectados), H2O y Na+ y sale K+ de la célula. Esto causa un desequilibrio electrolítico, que conlleva a la entrada de agua (lo que puede provocar el deterioro de la membrana, etc.).
- Aumento de la glucólisis anaeróbica, lo que conlleva una disminución del glucógeno y un aumento del ácido láctico que causa la bajada del pH intracelular. Con el pH ácido se forman agregados de cromatina (daño en el DNA) que pueden implicar cambios en la expresión génica.
- Alteración de proteínas: los ribosomas se desenganchan del retículo endoplasmático rugoso por lo que hay una caída de la síntesis proteica y malplegamiento de proteínas.
2 2º C. Biomédicas (UdL) Irene LV DAÑO MITOCONDRIAL Puede ser consecuencia de prácticamente todas las causas de lesión ya que la mitocondria es un órgano muy sensible a los cambios (por tanto constituye un importante sensor del daño intracelular).
La membrana interna de la mitocondria debe ser muy impermeable para generar y mantener el gradiente de protones. Cuando se produce daño mitocondrial, aumenta la permeabilidad de la membrana causando la pérdida de protones y con ello, la del gradiente. Sin gradiente electroquímico no es posible activar la ATPsintasa, por lo que no se produce ATP.
Cuando el daño mitocondrial es muy severo, la lesión se vuelve irreversible y causa la muerte celular (por apoptosis o necrosis en función de la gravedad de la lesión).
ENTRADA MASIVA DE CALCIO De manera fisiológica, el calcio solo sale al citosol de manera muy controlada y cuando se necesita: como es un segundo mensajero, cuando la célula recibe la señal adecuada la concentración de calcio en el citosol debe aumentar muy rápidamente; de lo contrario el calcio debe mantenerse en la mitocondria, en el retículo o en el exterior de la célula.
Por diversas causas (hipoxia, toxinas, ...) el calcio puede entrar en la célula (sin ser requerido por un vía de señalización) y activar muchas enzimas (ya que es segundo mensajero en muchas vías). Se activarán fosfolipasas que, al actuar en exceso, digerirán los fosfolípidos de la membrana causando daño en la membrana celular; también se activarán proteasas que degradarán proteínas (estructurales, etc.), endonucleasas que digerirán el DNA (daño en el DNA), ...
Además, el propio calcio puede provocar que aumente la permeabilidad de la mitocondria, lo que conlleva a una disminución de los niveles de ATP.
3 Patología celular y molecular ESPECIES REACTIVAS DEL OXÍGENO Las especies reactivas del oxígeno (ROS) o radicales libres son generadas de manera fisiológica como consecuencia de la cadena de transporte de electrones, al final de la cual, el O2 no siempre se reduce completamente a agua (respiración celular imperfecta).
Los ROS más importantes son: SUPERÓXIDO: O2- PERÓXIDO DE HIDRÓGENO: H2O2 RADICAL HIDROXILO: OH PEROXINITRILO: ONOOLa célula cuenta con antioxidantes o mecanismos de detoxificación de ROS: dismutasa (SOD), glutatión peroxidasa y catalasa.
superóxido El problema surge cuando, por alguna de las causas de lesión, hay un incremento de la producción de ROS. Además, los macrófagos son causa de radicales libres: provocan estrés oxidativo cuando intentan destruir la sustancia que han fagocitado.
Las principales causas del incremento de la producción de ROS son: - Hipoxia-reperfusión.
- Agentes físicos - Agentes químicos o drogas.
- Reacciones inmunológicas a agentes infecciosos (en las que intervienen fagocitos) Efectos patológicos de los ROS: - Reaccionan con ácidos grasos, haciendo que se oxiden. Este fenómeno es conocido como PEROXIDACIÓN LIPÍDICA, y causa daño a las membranas celulares.
- Oxidan proteínas, provocando un descenso de la actividad enzimática y mal plegamiento.
- Oxidan DNA, causando mutaciones y cortes en la doble cadena. Por ejemplo, los ROS hacen que se formen derivados de las bases nitrogenadas, como 8-OH-deoxiguanosina.
4 2º C. Biomédicas (UdL) Irene LV DAÑO A MEMBRANAS También es provocado por muchos de las causas de lesión celular (daño físico o químico, toxinas, hipoxia/isquemia, infecciones, etc.). Además, diferentes mecanismos colaboran en el daño a la membrana.
DAÑO EN PROTEÍNAS Y DNA Un estrés celular (rayos UV, calor, radicales libres, …) puede causar el malplegamiento de proteínas, ya sea por una mutación previa en el DNA o por un daño directo a la proteína.
La célula tiene mecanismos para intentar reparar las proteínas mal plegadas (chaperonas) y, si no consigue que la proteínas vuelvan a adquirir el plegamiento correcto, son degradadas (ubiquitinaproteasoma). Si, por el motivo que sea, no pueden ser degradadas, estas proteínas mal plegadas se acumularán.
5 Patología celular y molecular Por otra parte, el daño en el DNA puede ser causado por infecciones virales (los virus emplean la maquinaria replicativa del DNA cuando infectan la célula), por fallos de la DNA polimerasa y de los mecanismos de reparación, … EJEMPLOS DE CAUSAS DE LESIÓN CELULAR  DAÑO POR PRIVACIÓN DE O2 Puede ser causado por hipoxia o por isquemia-reperfusión (más grave).
Cuando se produce una oclusión, primero cae la función celular y a continuación cae la viabilidad.
Cuando la oclusión no es permanente, se produce primero isquemia y después una reperfusión (se restaura el flujo sanguíneo). La reperfusión causa un daño adicional que hace que la función y la viabilidad caigan aún más que con la pérdida de O2 por sí sola.
6 2º C. Biomédicas (UdL) Irene LV La disminución del O2 hace que disminuyan los niveles de ATP. En la vía de la degradación del ATP se produce el paso de hipoxantina a xantina, reacción que puede ser catalizada por dos enzimas diferentes: xantina oxidasa o xantina deshidrogenasa. Además, la xantina oxidasa se origina por proteólisis de la xantina-DH cuando se activan unas proteasas (activadas por calcio) que digieren a la xantina-DH.
Además, las dos enzimas empelan cofactores distintos: La xantina oxidasa utiliza O2 e hipoxantina para dar xantina y radicales libres.
La xantina-DH utiliza NAD e hipoxantina para producir xantina y NADH.
Cuando hay isquemia se produce la degradación de ATP, con el paso de hipoxantina a xantina catalizado por la xantina-DH (ya que no hay O2 que pueda hacer de cofactor de la oxidasa) y no se producen radicales libres. Además, la isquemia hace que entre calcio a la célula (caída de ATP provoca la caída de la actividad de las bombas) que favorece la activación de las proteasas que degradan la xantina-DH. No se puede continuar degradando ATP porque no hay O2 para que la xantina oxidasa pueda catalizar el paso de hipoxantina a xantina.
En caso de haber reperfusión, las células vuelven a tener O2, que puede ser utilizado por la xantina oxidasa como cofactor; la xantina oxidasa continuará degradando ATP y además producirá ROS (que son producto de la reacción que lleva a cabo), lo que conlleva daño adicional.
7 Patología celular y molecular  AGENTES FÍSICOS: radiación ionizante La radiación ionizante puede tener un efecto mutagénico directo sobre el DNA o bien un efecto indirecto ionizando moléculas - genera ROS que, entre otras cosas, causa daño al DNA.
El daño en el DNA puede ser reparado o no; si los sistemas de reparación fallan si inducirá la muerte celular aunque si no este procesos tampoco se consigue llevar a cabo, puede causarse carcinogénesis.
 Reacciones inmunológicas: INFLAMACIÓN El proceso de inflamación tiene dos caras: por una parte, repara los tejidos dañados, pero por otro lado, puede causar daño (daño por inflamación). Los macrófagos son una de las principales fuentes de ROS además de secretar proteasas (destinadas en un principio a eliminar agentes nocivos y detritus celulares) que muchas veces dañas a las proteínas propias.
8 2º C. Biomédicas (UdL) Irene LV  Agentes químicos y drogas Los XENOBIÓTICOS son sustancias químicas exógenas que se absorben por contacto, inhalación o ingestión. Para que el organismo pueda eliminarlos deben ser primero metabolizados para convertirlos en productos solubles en agua que sean excretables.
Los xenobióticos pueden provocar daño directamente o indirectamente (al metabolizarse).
El principal sistema de detoxificación es el citocromo P-450.
Cuando son degradados (para poder eliminarlos), pueden generar metabolitos intermedios tóxicos/reactivos: pueden provocar daño celular antes de ser eliminados (las células tienen sistemas de reparación pero no siempre es posible).
Un ejemplo de xenobiótico es el PARACETAMOL (acetaminofen): el 95% se detoxifica pero un 5% es metabolizado, generando metabolitos intermedios altamente tóxicos que pueden causar peroxidación lipídica y generar agregados de proteínas. En por eso por lo que el paracetamol (en dosis altas) es hepatotóxico (se metaboliza en el hígado).
Otro ejemplo el es PLOMO, que a niveles altos puede llegar a causar la muerte.
El ALCOHOL también es un xenobiótico; su metabolización genera metabolitos intermedios (ROS) en el hígado.
 Alteraciones genéticas La propia mutación en sí ya es un daño en el DNA.
Por ejemplo, la anemia falciforme, en la que los hematíes presentan una forma anormal (están lesionados), es causada por una mutación puntual.
9 Patología celular y molecular  Agentes infecciosos Los agentes infecciosos pueden provocar lesiones celulares. Por ejemplo, los VIRUS pueden: - Alterar las mitocondrias - Provocar daño en el DNA que puede desencadenar en transformación neoplásica.
- Los agentes virales son reconocidos por el sistema inmune, que puede provocar lesión en la célula (ataque a la célula huésped, que presenta el antígeno viral).
- Inclusiones de proteínas virales: se forman aglomerados que contienen proteínas celulares mal plegadas con proteínas virales.
- Disminución de la síntesis de RNA y de proteínas celulares, debido a que los virus emplean la maquinaria de transcripción y traducción de la célula infectada.
- Daño en las membranas (cuando son secretados).
 Desequilibrios nutricionales Pueden ser por defecto de nutrientes, como el déficit de vitamina A (provoca problemas en los ojos y también en la diferenciación celular -sobre todo de epitelios- que puede desencadenar en metaplasia).
Cuando se da un desequilibrio nutricional por exceso aparecen enfermedades relacionadas con la obesidad como la hipertensión, la diabetes, … Además la obesidad incrementa el riesgo de padecer cáncer.
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