APG- Neoplasias (2015)

Apunte Español
Universidad Universidad de Zaragoza
Grado Veterinaria - 3º curso
Asignatura anatomia patologica general
Año del apunte 2015
Páginas 24
Fecha de subida 22/09/2017
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Apuntes completos del bloque VI sobre Neoplasias de la asignatura Anatomía patológica general (APG) de Veterinaria de Zaragoza.

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Anatomía Patológica General Bloque VI: Neoplasias Tema 23: Alteraciones del Desarrollo NEOPLASIAS T.23 ALTERACIONES DEL DESARROLLO Los - cambios en los tejidos que dan lugar a anormalidades del desarrollo se deben a múltiples causas, como: Daño fetal: Herencia, infecciones, sustancias químicas o físicas… Trastornos nutricionales.
Disfunciones endocrinas.
El crecimiento es la suma del aumento de la masa y la diferenciación celular, y está regulado por el genoma celular, que tiene factores que activan o reprimen los genes que regulan el ciclo de la mitosis. Todas las células tienen la capacidad de dividirse y depende de la fase de desarrollo del organismo: - Desarrollo fetal: El crecimiento está muy controlado.
Desarrollo postnatal: Hay crecimiento hasta alcanzar un tamaño óptimo, según las hormonas, la genética… Vida adulta: Las células tienen diferente capacidad de división.
Según la capacidad de división celular, se distinguen 3 tipos de células: - Células lábiles: - Capacidad de división durante toda la vida. Son las células hematopoyéticas, los órganos linfoides y los epitelios (piel, digestivo, respiratorio, urinario, genital, glandular de conductos excretores…).
Células estables: Tienen una tasa de cambio poco significativa en los adultos. Son las células del parénquima glandular, epitelio tubular renal, hígado, endotelio y células mesenquimatosas (fibroblastos, condroblastos, osteoblastos, músculo liso y estriado esquelético).
Células permanentes: No tienen capacidad mitótica en los adultos. Son las neuronas y las células musculares estriadas cardiacas.
Las alteraciones de crecimiento se dan en periodos de tiempo largos y de comienzo insidioso. Sus manifestaciones tisulares son variables, dependiendo de la especie y la edad, y cuanto más temprana es la alteración, más grave es. Su resultado es un exceso o defecto de tejido y pueden ser congénitas o adquiridas.
ALTERACIONES CONGÉNITAS La alteración se produce en la etapa embrionaria o fetal y puede afectar a cualquier órgano o tejido. Se deben a múltiples causas, como defectos congénitos, fármacos, infecciones, radicaciones…, y sus efectos son muy variados.
- Agenesia: Es la ausencia total de un órgano, sin que se forme el esbozo primario.
- Aplasia: Se forma el esbozo primario, pero hay falta de desarrollo. Es un órgano rudimentario y normalmente se produce en órganos pares.
- Hipoplasia: Es el crecimiento incompleto del esbozo embrionario, un órgano poco desarrollado. Hay disminución de la función o falta de reserva funcional. Se produce en las etapas finales del desarrollo fetal. Algunos ejemplos son:     - Renal.
Testicular: Hereditaria.
Cerebelosa: Por el virus BVD.
Cerebro: Por el virus Zika.
Atresia: Es la ausencia de una abertura natural o falta de permeabilización de un conducto u orificio que debe abrirse normalmente.
61 ALTERACIONES ADQUIRIDAS ATROFIA Es la disminución del tamaño del órgano tras el desarrollo completo, generalmente reversible tras el cese de la causa y no duradera.
Las células están hipofuncionales, no muertas, por lo que siguen controlando su medio y produciendo energía.
La importancia de la atrofia depende de la extensión, el tipo de atrofia y la capacidad de regeneración del órgano afectado.
Aspecto MA - Disminución de peso y tamaño, con la cápsula arrugada.
Coloración normal.
Consistencia aumentada.
Menos grasa.
Aspecto MO - Células más pequeñas y más densamente agrupadas.
Tejido conectivo aumentado, a modo de relleno.
Tipos de atrofia - Por involución: Es fisiológica. Se da en útero, mama, cordón umbilical… - Senil: Es generalizada y se da en las gónadas, músculo, hueso, SN… - Por inanición: Por hambre, aftas bucales, malabsorción, parásitos… Los órganos afectados son la grasa (atrofia serosa), el tejido conjuntivo, músculo esquelético… - Neurogénica: Por pérdida de inervación.
Por inactividad: Es lo antagónico a la hipertrofia de esfuerzo.
Por presión: Presión directa y continuada sobre la célula.
Por radiación: En tratamientos de algunos tumores.
HIPERTROFIA Es el aumento del tamaño celular, tras un desarrollo normal, con el consiguiente aumento de tamaño del órgano. Se debe a un aumento de la demanda funcional o a una estimulación endocrina.
- Fisiológica: El músculo en deportistas, el útero gestante.
- Adaptativa: El riñón contralateral tras la extirpación del otro.
- Patológica: Por hipertensión se produce hipertrofia cardiaca porque le cuesta bombear la sangre. Normalmente se da en el ventrículo izquierdo, mientras que en el ventrículo derecho se da más la dilatación.
HIPERPLASIA Es el incremento del número de células de un órgano, por lo que solo se produce en tejidos con capacidad de división (nunca en corazón). Es muy frecuente que vaya asociado a la hipertrofia, salvo en los tejidos que no se dividen, y suele ser reversible tras cesar la causa.
- Difusa: Es muy frecuente el bocio tiroideo.
- Nodular: Muy frecuente en bazo e hígado. Al abrir los nódulos, se observa tejido normal en su interior.
- Fisiológica: Útero gestante, mama lactante, riñón contralateral, hepatocitos… - Patológica: En epitelios tras lesiones mecánicas o inflamatorias. Ej.: Parásitos que dañan los conductos y éstos responden engrosando su epitelio (si se ven MA los conductos biliares, es hiperplasia).
METAPLASIA Es la sustitución de un tipo de células adultas y bien diferenciadas por otro tipo celular también normal y diferenciado. Se debe a la proliferación de células germinales de otra estirpe, que reemplaza a las originales. Este reemplazo, reversible si cesa la causa, se produce por una respuesta adaptativa y, el nuevo tejido, presenta una buena ordenación celular.
- Metaplasia epitelial o escamosa: El epitelio simple se sustituye por epitelio estratificado o escamoso. Se produce para proteger el epitelio frente a irritaciones crónicas o por carencia de vitamina A.
- Metaplasia mesenquimatosa: El tejido conectivo fibroso es sustituido por cartílago o hueso. Es muy frecuente en tumores o en animales viejos.
- Metaplasia mieloide: Se produce por fallos en la médula ósea que impiden la salida de la sangre nueva. En estos casos, el organismo recurre a los órganos que tenían función hematopoyética en la vida fetal, es decir, recurre al hígado y al bazo para tener una hematopoyesis extramedular cuando hay insuficiencia de médula ósea.
DISPLASIA En las lesiones anteriores, las células eran normales, pero en este caso, se produce un desarrollo anormal de un tejido, con pérdida de la uniformidad celular y la arquitectura tisular. Podría ser reversible si cesa la causa, aunque se consideran lesiones preneoplásicas, cuyo riesgo es la evolución a carcinoma.
Se produce en epitelios sometidos a irritaciones o inflamaciones crónicas, como el epitelio del cérvix, piel, vías respiratorias… NEOPLASIA Es el crecimiento anormal de un tejido, de forma incontrolada y que persiste aun cuando cesa la causa.
62 Anatomía Patológica General Bloque VI: Neoplasias Tema 24: Neoplasias T.24 NEOPLASIAS Una neoplasia consiste en el crecimiento anormal e incontrolado de un tejido, que persiste incluso cuando cesa la causa. Constituyen uno de los grandes enigmas de la biología, ya que, una célula totalmente normal de forma repentina, deja de serlo y prolifera, además de que deja de responder a ningún mecanismo de control.
La importancia de su estudio radica en - Causa de muerte importante.
Neoplasias epidémicas. Sobre todo, en el ganado. Ej.: Leucosis bovina.
Importantes modelos de estudio.
La definición más aceptada y utilizada la dio Willis en 1967, y dice: Masa anormal de tejido de crecimiento superior al normal y no coordinado con el resto, y persiste cuando acaba el estímulo.
Es decir, las características más interesantes de una neoplasia son: - Crecimiento tisular excesivo.
- No responde a mecanismos de control.
- Independencia del estímulo una vez iniciado el crecimiento .
Otros términos extendidos para referirse a las neoplasias son: - Neoplasia: Significa nueva formación. Es el término correcto y preciso.
- Tumor: Es una lesión sólida o nódulo sólido, que hace prominencia. Puede deber a neoplasias, hiperplasias, inflamaciones…, además de que existen neoplasias no tumorales, como la leucemia (neoplasia sanguínea, que no forma nódulos sólidos).
- Cáncer: Término común para referirse a neoplasias malignas.
- Oncología: Ciencia que estudia las neoplasias.
TERMINOLOGÍA Las neoplasias se nombran atendiendo a: - Prefijo: Tejido de origen, del que procede la célula neoplásica.
- Sufijo: Benignidad o malignidad.
 oma: Tumores benignos.
 sarcoma: Tumores malignos mesenquimatosos.
 carcinoma: Tumores malignos epiteliales.
- Patrón de crecimiento.
Ejemplos:     Adenocarcinoma quístico: Tumor maligno de origen epitelial en una glándula que forma quistes.
Fibroma / Fibrosarcoma: De los fibroblastos, son mesenquimatosos.
Osteoma / Osteosarcoma: Del hueso, son mesenquimatosos.
Adenoma / Adenocarcinoma: De la glándula, es epitelial.
Excepciones - Papiloma: Benigno, del epitelio de revestimiento.
Lipoma: Del tejido adiposo, es mesenquimatoso (-sarcoma).
Hemangioma o Linfangioma: Del sistema vascular, que es mesenquimatoso (-sarcoma).
Adenoma: Glándulas, es epitelial (-carcinoma).
Tejido muscular: Es mesenquimatoso (-sarcoma).
  - Rabdomioma: Tejido muscular estriado.
Testículo: Según la célula que prolifera:    - Leiomioma: Tejido muscular liso.
Seminoma: De células germinales.
Tumor de células de Leydig.
Tumor de células de Sertoli.
Tejido nervioso: Se nombra la célula neoplásica con el sufijo -oma. Ej.: Astrocitoma, meningioma… Linfoma: En ganglios linfáticos.
Basalioma: De las células basales del epitelio escamoso.
Melanoma: De los melanocitos.
Carcinoma / Sarcoma + célula neoplásica: Sarcoma sinovial, carcinoma de células planas, carcinoma de transición… 63 CARACTERÍSTICAS GENERALES - - Casi siempre se producen tumores o nódulos sólidos.
Cambios morfológicos celulares:    Diferenciación: Semejanza morfológica y funcional.
Anaplasia: Poca o ninguna semejanza.
Pleomorfismo: Variaciones en tamaño y forma entre las células tumorales.
Neoplasias benignas: Bien diferenciadas.
Neoplasias malignas: Desde medianamente diferenciadas hasta una gran anaplasia.
EPIDEMIOLOGÍA DE LAS NEOPLASIAS Estos son algunos datos sobre la epidemiología de las neoplasias: - Incidencia: Casos nuevo / nº habitantes / año.
Prevalencia: Nº afectados / total de individuos / tiempo concreto.
Veterinaria: Más datos de animales de compañía.
  Las más frecuentes: Cutáneas, hemolinfáticas y de mama.
 Mama: Perra y gata, en otros es muy raro.
 Testículo: Perro.
Especie más afectada: Perro, seguido del gato, caballo y vaca.
CLASIFICACIÓN HISTOGÉNESIS Según cual sea el origen de la célula neoplásica: - Neoplasias de origen epitelial.
Neoplasias de origen mesenquimatoso.
Neoplasias mixtas: Dos o más células de distinto origen.
Teratomas: Derivadas de las tres capas germinales.
COMPORTAMIENTO CLÍNICO Macroscópicamente es imposible prever un diagnóstico, por lo que se recurre a diversos criterios unidos. Estas son las características teóricas, pero hay que tener en cuenta que hay muchas excepciones y que ninguna característica es exclusiva.
NEOPLASIAS BENIGNAS NEOPLASIAS MALIGNAS No amenazan la vida, a excepción de las que se encuentran en lugares estratégicos Amenazan la vida Crecimiento lento Crecimiento rápido Tumores de menor tamaño Tumores grandes Bien delimitadas y/o encapsuladas Mal delimitadas, no encapsuladas Crecimiento expansivo, no invaden tejidos adyacentes Crecimiento invasivo No se ulceran Son frecuentes las ulceraciones, necrosis y hemorragias Células diferenciadas Células poco diferenciadas Reproducen la arquitectura tisular normal Desaparición de la arquitectura tisular normal PATRÓN DE CRECIMIENTO Configura su aspecto macroscópico, es decir, a la rapidez de crecimiento, tipo de neoplasia y localización.
- 64 Papilar: Hacia el exterior, digitiforme. Ej.: Papiloma.
Sésil: Hace prominencia y con base amplia. Ej.: Basalioma, melanoma… Pedunculado: Unido a la superficie por un tallo. Ej.: Papiloma.
Intraductal: Hacia el interior de un conducto.
Ulcerativo: Con depresión central y bordes elevados.
Cístico: Formación de grandes cavidades.
Circunscrito: Bien delimitada. Ej.: Neoplasias benignas.
Encapsulado: Cápsula fibrosa alrededor.
Infiltrativo: Invade tejidos.
Fungoide: Aspecto de hongo.
Multicéntrico: Varias neoplasias separadas. Ej.: Linfomas.
Anular: Estenosis de conductos.
Anatomía Patológica General Bloque VI: Neoplasias Tema 24: Neoplasias SISTEMA TNM El Sistema TNM hace referencia al Tamaño, a los Ganglios linfáticos y a la Metástasis.
- Tamaño:      Tis: In situ, no invasivo, confinado al epitelio.
T0: No evidencia del tumor.
T1: Tumor pequeño, poco invasivo en el órgano de origen.
T2: Mayor tamaño, más invasivo en el órgano de origen.
T3: Mayor tamaño y/o invasivo más allá del órgano primario.
 T4: Muy grande y/o muy invasivo, invasión de órganos adyacentes.
- Ganglio linfático:  N0: No afectación de ganglios linfáticos.
 N1 – N2 – N3: Afectación de ganglios regionales, según número y grado de diseminación.
- Metástasis:  M0: No metástasis.
 M1: Presencia de metástasis.
CONSTITUCIÓN DEL TEJIDO NEOPLÁSICO El tejido neoplásico está formado por: - Parénquima: Son las células transformadas.
- Estroma: Es tejido conjuntivo muy vascularizado, por formación de neovasos a partir de las células endoteliales que se diferencian entre las células neoplásicas. Esto es necesario para su nutrición y son las neoplasias malignas las que presentan una mayor respuesta vascular. Estas células endoteliales son frágiles, por lo que hay hemorragias frecuentes, y por su crecimiento rápido, puede haber falta de vasos provocando necrosis. Las calcificaciones también son muy frecuentes. El estroma determina la consistencia de la neoplasia, permitiendo distinguir:  Neoplasias simples: Consistencia normal.
 Neoplasias medulares: Consistencia blanda.
 Neoplasias escirras: Consistencia dura.
 Metaplasia: En ocasiones.
- Células inflamatorias: Aparecen por la respuesta del organismo hacia la neoplasia. Si hay ulceraciones, se pueden producir infecciones.
EXAMEN HISTOPATOLÓGICO Es el principal método de diagnóstico y permite establecer la benignidad/malignidad, el origen y el comportamiento. Cabe destacar que ninguna característica por sí sola asegura la malignidad, por lo que hay que valerse el conjunto de varias de ellas para determinarlo.
Hay muchas excepciones, pero, en general, las neoplasias benignas no presentan las siguientes características, ya que son bien diferenciadas: - Pocos aumentos: Límites precisos, infiltran; No cápsula; Invaden tejidos adyacentes y vasos; Ulceraciones.
Más aumentos: Pleomorfismo; Anaplásicas; Elevado número de mitosis; Mitosis atípicas.
Más detalle: Núcleos grandes (relación N/C de 1/2 o 1/3, cuando lo normal es 1/4 o 1/6); Atipias nucleares.
GRADOS DE MALIGNIDAD - Grado Grado Grado Grado I: Bien diferenciada.
II: Moderadamente diferenciada.
III: Pobremente diferenciada.
IV: Anaplásica.
65 TUMORES EN LOS ANIMALES DOMÉSTICOS TUMORES BENIGNOS TUMORES MALIGNOS Tumores del tejido conjuntivo Fibroma Fibrosarcoma Mixoma Mixosarcoma Lipoma Liposarcoma Histiocitoma Histiocitoma maligno Mastocitoma Mastocitoma maligno o sarcoma de células cebadas Tumores de los vasos Hemangioma Hemangiosarcoma Linfangioma Linfangiosarcoma Hemangiopericitoma benigno Hemangiopericitoma maligno Tumores del tejido muscular Leiomioma Leiomiosarcoma Rabdomioma Rabdomiosarcoma Tumores del esqueleto Condroma Condrosarcoma Osteoma Osteosarcoma Osteoclastoma Osteoclastoma maligno Sinovioma Sarcoma sinovial Tumores del tejido hematopoyético Procesos linfoproliferativos: - Con leucemia: Leucemia linfática - Sin leucemia: Linfoma - Plasmocitoma y mieloma múltiple Procesos mieloproliferativos: - Leucemia mielógena:  Leucemia granulocítica  Leucemia monocítica  Eritroleucemia Tumores del tejido epitelial Epitelios de revestimiento Papiloma Carcinoma de células planas Basalioma Epitelios glandulares Adenoma Adenocarcinoma Tumores mixtos Tumor mixto benigno de mama Teratoma 66 Tumor mixto maligno de mama Anatomía Patológica General Bloque VI: Neoplasias Tema 24: Neoplasias Otros tumores Melanoma Épulis fibromatoso (tumor benigno gingival) Tumor venéreo transmisible o Tumor de Sticker Tumor de células de Sertoli Tumor de células de Leydig Seminoma Tumores del sistema nervioso Tumores primarios: A partir de células presentes en el tejido nervioso. Si esta célula pertenece o no al tejido nervioso determinará: - - Parenquimatosos:  Neuronas: Glioblastomas, Neuroblastomas.
 Células gliales: Astrocitomas, Oligodendrogliomas, Gliomas indiferenciados, Ependimomas, Papiloma de los plexos coroideos.
 Meduloblastomas.
Extraparenquimatosos:  Células mesenquimatosas: Meningiomas, Tumor vascular.
 Sistema nervioso periférico: Schwannomas, Neurofibroma.
Tumores secundarios: A partir de estructuras próximas, como el hueso o el músculo, o su llegada vía hemática.
- Metástasis: Carcinomas, sarcomas, linfomas.
67 68 Anatomía Patológica General Bloque VI: Neoplasias Tema 25: Propagación de las Neoplasias T.25 PROPAGACIÓN DE LAS NEOPLASIAS Las neoplasias pueden propagarse de diferentes modos, lo que determina la malignidad de la neoplasia en cuestión.
- Invasión local.
- Metástasis.
También puede haber recidiva, que es la reaparición del mismo tumor en el lugar donde fue extirpado. Esto se debe, normalmente, a un fallo en el tratamiento quirúrgico. Puede darse bien en neoplasias malignas, o semi-malignas como el basalioma, bien en las benignas, como los lipomas, y puede ser recidivas precoces o tardías.
INVASIÓN LOCAL Es la infiltración del tumor en tejidos adyacentes, siendo característica de malignidad.
La forma de invasión se produce por: - Movimientos celulares: Con microtúbulos y microfilamentos.
Enzimas proteolíticas: Con colagenasas y catepsinas B y C.
Estas invasiones favorecen la metástasis en las membranas basales, a excepción de los tumores invasivos que no metastatizan, como el basal, el hemangiopericitoma o el sarcoide.
METÁSTASIS Es la aparición pronóstico.
a distancia de la misma neoplasia, siendo una característica exclusiva de las neoplasias malignas, que confiere el peor Vías de diseminación Las diferentes vías de diseminación de las neoplasias son: - Linfohematógena: Las vías más importantes son la sanguínea por el mesénquima (sarcomas) y la linfática por el epitelio (carcinomas). Esta diseminación se desarrolla en varias fases:  Invasión de la matriz: Se produce la síntesis y liberación de enzimas, y hay movimientos celulares hacia el vaso, sea sanguíneo o linfático.
 Diseminación vascular: Al tratarse de un medio hostil, se crean émbolos celulares con plaquetas y fibrina. La mayoría de las células mueren, como, por ejemplo, en un melanoma, tan solo sobrevive el 0,1%, que son las que crean metástasis.
 Detención y colonización: Las células salen del vaso a la matriz extracelular. Aquí tienen dos opciones:  Multiplicación más o menos rápida.
 Latencia: El tiempo estándar de control tras la extirpación de un tumor es de 5 años.
- Siembra en cavidades o Diseminación por implantación: Se produce por el desprendimiento de las células cancerígenas. Es muy frecuente en neoplasias de ovario, páncreas y estómago, causando metástasis múltiples en el peritoneo.
- Trasplante directo: Es muy frecuente en el Tumor Venéreo Transmisible (TVT) o Tumor de Sticker, de la base del pene del perro. Este tumor puede transmitirse a la mucosa genital de la hembra en el coito, a la cavidad bucal por lamido de otro animal, o por operaciones quirúrgicas en humana.
Localización La metástasis es una capacidad metastática.
propiedad de las células tumorales, no del azar, es decir, diferentes células de una misma neoplasia tendrán diferente La localización frecuente de las metástasis es: - Vía linfática: Va a ganglios regionales, a otros ganglios y a la sangre.
Vía sanguínea: Va, sobre todo, al hígado vía porta y al pulmón vía cava.
Patrón de Metástasis de las Neoplasias Las metástasis más frecuentes son: - Osteosarcoma canino y Carcinoma de mama: Metástasis en pulmón.
Linfoma felino: En intestino y corteza suprarrenal.
Linfoma bovino: En abomaso, útero y aurícula.
69 CRECIMIENTO TUMORAL Tasa de Crecimiento Tumoral - Fracción de células en mitosis: Es el número de células en mitosis dividido por el número de células en reposo (Mitosis/Reposo), y depende del Factor de crecimiento o Growing Fraction (GF). En los tumores malignos es mucho más elevado que en los tumores benignos, y en ambos, más alto que en las células tisulares normales.
- Tiempo de duplicación celular: Es el tiempo que tarda el tumor en duplicar su número de células o Doubling time (DT). Se obtiene multiplicado el número de células neoplásicas por 2.
- Índice mitótico: Es el número de mitosis observadas al microscopio con el aumento de x40. Si tenemos más de 4 mitosis por campo, se considera elevado.
- Duración del ciclo celular: Es el mismo que el de las células normales, pero con la diferencia de que hay muchas más células en mitosis en las neoplasias que en el tejido normal.
Mecanismo que contribuyen al crecimiento de las neoplasias - Factores de crecimiento o GF: Son sustancias, como algunas hormonas, de acción local, que tienen receptores de membrana en las células y hacen que ésta prolifere. En las células tumorales hay más cantidad de estos receptores.
- No inhibición por contacto: Las células normales, cuando contactan una con otra, dejan de dividirse. Las células tumorales no cesan el crecimiento cuando contactan con otra célula, creando grandes masas.
- No responden a las chalonas: Las chalonas son segregadas por una célula normal diferenciada, que indica a las células germinales que inhiban el crecimiento del tejido. Esto se da en tejidos de continua división, como la epidermis. Las células tumorales no responden a estas sustancias, por lo que no inhiben su crecimiento.
70 Anatomía Patológica General Bloque VI: Neoplasias Tema 26: Inmunología Tumoral T.26 INMUNOLOGÍA TUMORAL A principios del siglo XX se vio que el sistema inmunitario parece desempeñar un papel específico en el control de las neoplasias. La resistencia se debe a la aparición de un estado de inmunidad que neutraliza el crecimiento de un tumor, pero no de otros.
Teoría de la Vigilancia Inmunológica En 1906, Ehrlich describió la Teoría de la Vigilancia Inmunológica . En ella se dice que, las células tumorales, aparecen con frecuencia y son eliminadas por una rama especializada del sistema inmune al reconocerlas como extrañas.
Según esta teoría, las células tumorales expresan antígenos tumorales, que estimulan la respuesta inmune, que destruye esas células neoplásicas. Por ello, los tumores aparecen cuando las células escapan a la vigilancia inmunológica.
Esta teoría tiene argumentos tanto a su favor como en su contra: - - A favor:     Hay presencia de infiltrados celulares, con células T, NK y macrófagos.
   Los animales atímicos, sin células T, no tienen mayor susceptibilidad.
Hiperplasia linfocítica en ganglios regionales.
Aumento de marcadores de activación y respuesta inmune, como los MHC II.
Mayor incidencia en individuos inmunodeprimidos.
En contra: En los inmunodeprimidos, hay aumento de tumores muy concretos.
Se puede tener un sistema inmune normal, pero con gran número de tumores.
INMUNOLOGÍA TUMORAL Según la inmunología tumoral, se pueden generar respuestas inmunes frente a células tumorales, además de que se puede usar el sistema inmune como tratamiento antitumoral.
ANTÍGENOS TUMORALES La inmunidad tumoral consta de interacciones entre células del sistema inmune y las células tumorales. Es todo un mecanismo de defensa inmunológica que interfiere con el crecimiento tumoral.
Los antígenos tumorales estimulan una respuesta inmune mediada por células. Estos antígenos son: - TSAs o Antígenos tumorales específicos: Son exclusivos de células tumorales. Son específicos de cada tumor, por lo que existe una gran diversidad que puede deberse bien a mutaciones de genes, creando proteínas anormales, bien por una expresión anormal de genes.
Son Ag de membrana y producen inmunidad al trasplantarlos, por lo que son responsables del rechazo de tumores trasplantados. Los TSAs inducidos por carcinógenos son distintos en tumores de la misma causa y en el mismo animal. Los TSAs inducidos por virus aparecen en todas las células infectadas y son todos idénticos.
- TAAs o Antígenos asociados a tumores: No son exclusivos, pues también se encuentran en células normales. Estos Ag pueden provenir de:     Genes silentes que se activan en el tumor.
Genes reprimidos en el adulto. Ej.: Ag oncofetales, como la α-fetoproteína o el ACE.
Antígenos codificados por genomas de virus oncogénicos.
Antígenos típicos de la diferenciación tisular. Estos son útiles en el diagnóstico.
MECANISMOS DE LA INMUNIDAD ANTITUMORAL Los tumores inducen inmunidad, tanto celular como humoral, y las células del sistema inmune pueden destruir las células tumorales, según el tipo de tumor y la velocidad de crecimiento. En los ganglios linfáticos regionales se establece el primer filtro, donde los antígenos son presentados a las células inmunocompetentes.
Los distintos mecanismos de inmunidad son: - Anticuerpos: Actúan principalmente frente a los TSAs. In vitro, los Ac facilitan la lisis por el sistema del complemento, las NK o los macrófagos, aunque no hay evidencias de inhibición del tumor in vivo.
- Linfocitos T:  LT citolíticos o CTLs: Tienen un claro papel antitumoral in vivo, siendo el mayor y más eficaz componente de la respuesta inmune antitumoral. Estas células destruyen mediante enzimas líticas, como las perforinas (CAM) y las granzimas, y mediante apoptosis, teniendo los mismos mecanismos que las NK. Son fundamentales para evitar la progresión del tumor y reconocen antígenos tumorales presentados por el MHC I. También pueden destruir células infectadas por virus, aunque solo si presentan MHC, que se ve en los tumores inducidos por virus.
 LT cooperadores o Th: No destruyen células, sino que potencian la respuesta celular mediada por γ-IFN e IL-2. Tras reconocer el antígeno, liberan citoquinas que activan a los macrófagos M1, NK y CTLs.
71 - NK o Natural Killer: Son la primera barrera de defensa antes de que lleguen los Tc, formando parte de la inmunidad natural, por lo que son críticas para controlar las fases iniciales. Estas células no tienen memoria ni especificidad, y destruyen por secreción y apoptosis las células infestadas por virus y las células neoplásicas, con los mismos mecanismos que los CTLs, aunque no están restringidas por el CMH. Son más activas frente a células con un bajo contenido en CMH I y pueden atacar a células no reconocidas por los CTLs. Se unen a los Ac y lisan las células tumorales, aunque su respuesta ADCC no es muy eficaz. Actúan mediante la liberación de citoquinas, perforinas, proteasas e induciendo la apoptosis. No todas las células tumorales son sensibles a las NK, por lo que las LAK o linfocitos activados por linfocinas, eliminan a las células tumorales resistentes a las NK. Las células NK parecen jugar un papel importante en la vigilancia inmune en los tumores en desarrollo, pero no en los que están bien establecidos.
- Macrófagos: Son activados por γ-IFN segregado por los linfocitos T y las NK, y eliminan las células tumorales con moléculas citolíticas, como el TNF, enzimas lisosómicas… Algunos tumores actúan sobre ellos inhibiendo su quimiotaxis y no en todos los tumores aparecen macrófagos. Algunos macrófagos, los M2, suprimen la respuesta inmune.
MECANISMOS DE EVASIÓN DE LAS CÉLULAS TUMORALES Muchos tumores escapan al control inmunitario y se han propuesto varios mecanismos para explicarlo: - Algunos tumores son poco inmunogénicos, es decir, tienen la expresión de CMH I alterada.
Tolerancia a Ag tumorales: Por exposición a ellos en el feto, o que el tumor los presente sin generar respuesta.
Liberación de Ag por el tumor: Por factores bloqueantes de los receptores de las NK.
Enmascaramiento de Ag: Que estén envueltos en moléculas glicosiladas o con fibrina protectora.
Inmunosupresión: Sustancias que inhiben las funciones de los linfocitos y macrófagos. Ej.: El TGF-β, o Factor Transformador del Crecimiento, transforma los M1 a M2.
EFECTOS DE LOS TUMORES EN EL HOSPEDADOR Los tumores producen una serie de alteraciones en el organismo que pueden conllevar la muerte del individuo.
TUMORES BENIGNOS 1. Interferencia de las funciones: a.
Por compresión: El tumor ejerce presión sobre ciertos órganos y pierden su función. Algunos ejemplos son:  Tumor en SNC  Presión sobre el parénquima cerebral  Aumento de la presión intracraneal  Síntomas neurológicos.
 Adenoma prostático  Compresión de la uretra  Dificultad de micción.
 Compresión de vasos sanguíneos  Dificultad de riego  Isquemia  Necrosis.
 Compresión intestinal  Dificultad de tránsito.
 Compresión de nervios  Neuralgias o pérdida de movilidad.
b.
Por obstrucción: El tumor puede obstruir los conductos en su crecimiento. Algunos ejemplos son los pólipos que crecen hacia el interior de conductos en:  Intestino: Dificultad de tránsito.
 Útero: Dificultad en gestación o abortos.
 Uretra: Dificultad de micción.
 Bronquios: Dificultad respiratoria.
2. Modificación de la actividad funcional del órgano: Se produce por tumores de glándulas de secreción: a.
Interna: Por adenomas de hipófisis, de tiroides, de paratiroides, de islotes del páncreas… Son tumores secretores de hormonas que producen grandes cantidades de éstas y producen su presencia en sangre. Por ello, desaparece el mecanismo feed-back, teniendo consecuencias como el hipertiroidismo, hiperparatiroidismo, hipoglucemia… b.
Externa: Por adenomas de mama, de páncreas… Son tumores secretores de leche, jugo pancreático… Complicaciones de los tumores benignos - 72 Hemorragias: Por irritación mecánica del tumor, siendo más frecuentes en tumores de piel y mucosas. Es la complicación más frecuente de los hemangiomas cavernosos.
Ulceraciones: Por pérdida del revestimiento epitelial. Además, se complican con infecciones.
Torsiones: Se produce en órganos pediculados, como las trompas uterinas, provocando la necrosis del órgano.
Transformaciones hacia la malignidad: Ej.: Nevus pigmentario evoluciona a melanoma.
Anatomía Patológica General Bloque VI: Neoplasias Tema 26: Inmunología Tumoral TUMORES MALIGNOS Efectos locales Estos efectos se observan en el lugar del tumor primario y en el de las metástasis.
- Interfieren en funciones, como los benignos, por compresión y obstrucción, aunque tienen efectos más graves por su crecimiento más rápido.
- Infiltración, erosión y destrucción del tejido adyacente: Tienen efectos más destructivos los sarcomas que los carcinomas.
- Trombosis y embolias: Por lesión de las paredes de los vasos.
- Inflamación y fibrosis del órgano: Se produce como reacción a los antígenos tumorales. Tras la cronificación, aparece la fibrosis. Es más frecuente en los sarcomas que en los carcinomas.
- Reducción o pérdida de la función del órgano: En órganos con alta reserva funcional, como el hígado, hay síntomas tardíos, mientras que, en órganos con escasa reserva funcional, como el riñón o el cerebro, hay síntomas tempranos.
Ruptura o perforación de paredes de órganos: En el estómago, intestino, vejiga de la orina…, es decir, en órganos con las paredes más frágiles. Se produce la ruptura de la pared por presión del contenido y provoca peritonitis.
Hemorragias: Por la ruptura de los vasos del tumor con paredes frágiles o de los vasos periféricos invadidos por el tumor. La falta de sangre provoca atrofia, degeneración y necrosis.
Efectos generales Los efectos sistémicos de las neoplasias son los síndromes paraneoplásicos, que son complicaciones sistémicas por la elaboración de sustancias por parte de las células tumorales, similares a las hormonas, que dan lugar a una muy variada sintomatología. Sus efectos pueden ser peores que los del propio tumor, incluso pueden preceder a los síntomas del tumor. Estos síntomas no están relacionados con el tamaño del tumor, ni con las metástasis ni con la actividad fisiológica.
Los síndromes paraneoplásicos más comunes son: - Anorexia o caquexia: Es el adelgazamiento y debilidad extrema. Es más frecuente en las fases terminales del tumor y no hay relación entre la magnitud de la caquexia y el tamaño del tumor. Se debe a que el tumor tiene un comportamiento como un parásito, que compite con el organismo, por lo que hay una absorción de nutrientes disminuida y un cambio metabólico.
- Depresión de la médula ósea: Se produce:  Granulocitopenia: Con mayor propensión a infecciones.
 Anemia: Los hematíes tienen una vida más corta y una acción de autoanticuerpos.
 Trombocitopenia: Hay hemorragias.
- Fiebre de ‘origen desconocido’ o FOD: Es un signo muy común que se da de forma persistente, pero no es elevada.
Se debe a pirógenos endógenos, como la necrosis, e infecciones. También puede haber hiperpirexia por tumores nerviosos que destruyan el centro regulador de la Tª.
- Coagulación intravascular diseminada o CID: Se produce por la liberación, por las células tumorales, de tromboplastinas tisulares, que producen múltiples microtrombos y trombocitopenia.
- Síndromes hormonales y neurológicos, como neuralgias y neuropatías.
- Paraproteinemias: Por secreción a la circulación de proteínas anormales. Ej.: El mieloma múltiple produce gammaglobulinas; El carcinoma Hepatocelular produce α-fetoproteína.
- Síndromes autoinmunes: Por la presencia de complejos Ag-Ac que pueden acumularse en algunos órganos y provocar daños, como:  Médula ósea: Anemia hemolítica y trombocitopenia.
 Riñón: Glomerulonefritis.
 Piel y músculo: Dermatomiositis.
 Articulaciones: Poliartritis.
73 74 Anatomía Patológica General Bloque VI: Neoplasias Tema 27: Oncogénesis T.27 ONCOGÉNESIS Una neoplasia es un nuevo crecimiento, progresivo e incontrolado. Sus lesiones atienden a diferentes etiologías y distinta cl ínica. La transformación de una sola célula se debe a mutaciones en el DNA, que pueden ser hereditarias (menos del 10%), que conlleva a una proliferación, generando una población clónica. Más tarde, habrá diferencias genotípicas y fenotípicas.
Por lo tanto, las transformaciones neoplásicas se deben a cambios genéticos, bien por activación o por represión de genes, que pueden ser estables, no letales o transmisibles.
Las nuevas propiedades que adquieren estas células son: - No dependencia de adherencia. Solo in vitro.
No inhibición por densidad ni contacto.
Crecimiento ilimitado.
Estas propiedades explican su comportamiento, es decir, la formación de grandes masas, sin control e infiltrantes.
Se producen más neoplasias a partir de tejido lábiles o estables, siendo mucho más infrecuente a partir de tejidos permanentes.
Durante el desarrollo embrionario, las células indiferenciadas o no especializadas, se convierten en células diferenciadas o especializadas mediante la diferenciación celular. Esta diferenciación se debe a una actividad genética específica, donde dejan de expresarse los genes embrionarios y se empiezan a expresar los genes más diferenciados. Todo ello conlleva a la formación de los diversos tejidos y órganos del organismo.
ONCOGENES Y GENES SUPRESORES Los cambios genéticos que producen la célula neoplásica se producen en los protooncogenes o en los genes supresores. La activación o la inactivación de estos genes es la causa de la aparición de las neoplasias. Es un proceso multifactorial, es decir, se produce por la acumulación de varias mutaciones que provocaran la pérdida del control sobre la multiplicación.
- Protooncogenes: Son genes relacionados con la proliferación y la diferenciación celular, como los factores de crecimiento y las proteínas relacionadas. Son imprescindibles en los periodos de crecimiento, como el periodo embrionario, la regeneración, la cicatrización… Los oncogenes son los genes mutados de un protooncogen, por la mutación de un solo alelo. Hay muchísimos diferentes y, aun así, no se conocen todos (myc, jun, fos, ras, sis…).
Tanto los agentes exógenos como los errores endógenos pueden inducir su expresión y, la activación inadecuada de un oncogén es la que produce la neoplasia.
- Genes supresores: Estos genes frenan la proliferación celular y pueden ser bloqueados por los mismos mecanismos que los oncogenes. Si se inactivan, por mutación de los dos alelos, en una célula en la que deberían estar activados, se produce una neoplasia.
Se conocen muchos de ellos, como WT1, APC, NF1, p53…  p53: Está en el cromosoma 17, implicado en más del 50% de las neoplasias. Su proteína, de 53 KD, se expresa en casi todas las células y se encarga de vigilar y detectar alteraciones del DNA, es el guardián del genoma. Induce un mecanismo de reparación del DNA y la apoptosis, evitando que la información deteriorada se transmita a las células hijas. Lleva a cabo el control del ciclo celular, induciendo a las células a pasar de G 1 a G0. La alteración de esta proteína hacia un estado hiperproliferativo es lo que produce las neoplasias (colon, mama, pulmón, piel…).
Los oncogenes y los genes supresores pueden activarse o desactivarse espontáneamente (por traslocación, deleción…) o por la acción de agentes externos (radiaciones, virus…). Algunos incluso, ya están activados desde el nacimiento, produciendo neoplasias congénitas.
Los oncogenes se descubrieron en virus que llevaban en su genoma un gen responsable de la transformación neoplásica, de ahí su nombre.
Se comprobó que eran genes celulares y, los virus, los habían ‘robado’.
FACTORES PREDISPONENTES Con frecuencia, las neoplasias, aparecen como resultado de los efectos combinados de los oncogenes y una lesión tisular crónica, por lo que el proceso neoplásico es de carácter multifactorial, incluso en aquellos cuya causa haya sido identificada. Siempre existen factores desconocidos que influyen en el desarrollo de la neoplasia.
Existen factores predisponentes en la aparición de los tumores, como: - Edad: En general, las neoplasias tienden a ser una enfermedad asociada al envejecimiento. Si se produce un cúmulo de mutaciones en el DNA, hay más posibilidad de desarrollar una neoplasia, pero son procesos largos, como la exposición acumulativa a carcinógenos medioambientales. Son más frecuentes en perros y gatos, que suelen tener una vida más larga.
Raza: Hay razas más susceptibles de padecer tumores, como por ejemplo el perro Bóxer.
Medio ambiente.
Predisposición familiar.
CARCINOGÉNESIS La carcinogénesis es el proceso de transformación de una célula normal en una célula neoplásica. Los carcinógenos son los agentes que causan la carcinogénesis, aunque en muchas neoplasias, la causa es desconocida y existen agentes que inducen neoplasias experimentalmente.
Un carcinógeno es una sustancia o agente que produce una incidencia de la neoplasia mayor que la observada en los sujetos que no han estado expuestos o grupo control.
Existen tres grupos de carcinógenos: Químicos, físicos y víricos.
75 CARCINÓGENOS QUÍMICOS En 1947, Berenblum propuso un modelo teórico en el que describió que la formación de una neoplasia por un agente químico era un proceso de tres etapas: Iniciación – Promoción – Progresión. Experimentalmente, se ha demostrado que en la carcinogénesis química se sigue esta secuencia.
Las etapas de la carcinogénesis química son: - Iniciación: Proceso irreversible en el que un agente químico o iniciador provoca una lesión permanente, pero no letal, en el DNA celular y que favorece la transformación neoplásica. Es un proceso rápido en el que las células quedan latentes hasta que son activadas por un promotor. Hay relación dosis-respuesta, es decir, cuanta más dosis se reciba, más probabilidad existe de que la célula quede iniciada.
- Promoción: Es un proceso reversible en el que un agente químico o promotor puede inducir la división de una célula ‘iniciada’. No provoca una lesión permanente en el DNA y actúa bajo un efecto acumulador, es decir, el individuo ha de sufrir una exposición mantenida y repetida, por lo que es un proceso largo. Los promotores, por sí solos, no son capaces de producir una neoplasia, por muy alta que sea la dosis, sino que son sustancias o mecanismos que favorecen la multiplicación celular.
- Progresión: Se produce por la acción reiterada del promotor, siendo una fase irreversible de proliferación monoclonal de la célula neoplásica.
Tipos de Carcinógenos Químicos A principios del siglo XX se relacionó el alquitrán de hulla con el carcinoma de células escamosas, pero el primer agente carcinógeno conocido fue el Dibenzantraceno, un hidrocarburo policíclico aromático. Hoy en día, existen cientos de sustancias químicas demostradas, tanto sintéticas como del medio ambiente (naturales y polucionales), que actúan en la etapa de iniciación y en la de promoción. Inducen cualquier tipo de tumor, según la especie animal, dosis, vía de administración y sustancia empleada.
Estos carcinógenos provocan alteraciones en el DNA y, la mayoría, necesitan una conversión enzimática en el REL, por lo que no son carcinógenos per se (no lo serán si no sufren esta conversión). El hígado es el órgano que más frecuentemente resulta afectado por los tumores de origen químico, porque, por el sistema porta, llega el drenaje del digestivo, y por la función de detoxicación que realiza.
Para identificar un carcinógeno químico, lo primero que se hace es la observación clínica y la confirmación epidemiológica, es decir, se relaciona un trabajo, residencia, ambiente… con el producto químico y con la lesión. Después de identificar el agente, se procede a la reproducción experimental en animales, para asegurar que, administrando el producto durante un tiempo, se desarrolla la neoplasia.
Hay muchos productos químicos carcinógenos: - Hidrocarburos policíclicos aromáticos: Dibenzantraceno; 7,12-Dimetilbenzantraceno; 3,Metilcolantreno. Son potentes carcinógenos, conocidos comúnmente como hollín, que se encuentran en la combustión del carbón, tabaco, carnes, grasas… Los efectos que producen son:  Pulmón: Metaplasia de células mucosas bronquiales a escamosas o epitelio estratificado. Se produce como un intento de protección, aunque si el contacto continúa, algunas de estas metaplasias sufren una transformación neoplásica.
  Vía subcutánea: Sarcomas.
Vía oral: Carcinomas intestinales (humo de barbacoa, ahumados…).
- Aminas aromáticas: 2-Naftilamina; Bencidina; 4-Aminodifenil  Hidroxilamina. Cuando se convierten en Hidroxilamina, producen carcinomas en puntos alejados al de su aplicación, como carcinomas de vejiga en trabajadores de las industrias de anilinas o colorantes, que lo inhalan. Experimentalmente, se ha reproducido en el perro.
- Colorantes azoicos: N-metilaminoazobenceno. Es un colorante artificial que se usaba antes para darle un color amarillo a la mantequilla. En el hígado, se transforma en N-hidroxi-metilaminoazobenceno y, esta sustancia, es la que produce nódulos hiperplásicos y carcinomas hepáticos.
- Nitrosaminas: Dimetilnitrosamina; Dietilnitrosamina. Se forman a partir de compuestos aminados por acción de nitritos, que pueden encontrarse en los conservantes, o por acción de bacterias intestinales. Producen cáncer de intestino. En el caso de la Dietilnitrosamina, pasado un tiempo de contacto, comienzan a formarse nódulos hiperplásicos hepáticos. Si sigue el contacto, se producen carcinomas hepatocelulares, pero si se deja de administrar, el nódulo hiperplásico se regenera y el hígado se recupera.
- Naturales:  Aflatoxina B1: De Aspergillus flavus. Provoca gran incidencia de hepatomas en piscifactorías y criaderos de pollos. El hongo prolifera en el maíz o en la soja, cuando se humedecen. También produce carcinomas hepáticos en ratas y monos, y en el hombre, encontrándose también en los cacahuetes humedecidos.
 Helechos: El factor carcinógeno, un producto metabólico de una toxina del helecho, se asocia a grandes dosis y mucho tiempo de exposición a la toxina del helecho. Tras largos periodos en bosques de helechos, aparecía en el ganado la enfermedad Hematuria Enzoótica Bovina que, en algunos individuos, evolucionaba a carcinomas de vejiga. En ovejas, se han reproducido carcinomas y fibrosarcomas y, en otras especies, se han visto varios tipos de neoplasias.
 Dietilestilbestrol: Es una hormona sintética que se administraba, en los años 40, a mujeres gestantes que tenían problemas de abortos. Esta hormona, frenaba los abortos, pero, en las hijas de estas mujeres, años después, se ha visto una gran incidencia de adenocarcinomas vaginales. Esta hormona también se utilizaba como potenciador de engorde en el ganado vacuno y, tras verse estos resultados y comprobarse su efecto carcinógeno en animales, se prohibió su uso.
76 Anatomía Patológica General Bloque VI: Neoplasias Tema 27: Oncogénesis CARCINÓGENOS FÍSICOS Entre los agentes físicos, son bien conocidos algunos que son capaces de inducir neoplasias, siendo los más importantes: - Radiaciones ionizantes: Se trata de las radiaciones electromagnéticas (UV, X, γ) y las partículas radiactivas (α y β) que emiten los isótopos radiactivos. Estas radiaciones poseen mucha energía al emitir a altas frecuencias y baja longitud de onda, su efecto se conoce desde el inicio de su uso terapéutico y producen neoplasias en todas las especies. Liberan su energía en los tejidos, originando alteraciones en el DNA, sobre todo de las células estables, produciendo un incremento de la tasa de mutaciones en las células irradiadas.
El grado de su efecto depende de:     Tipo de radiación: Son más patógenas las partículas radiactivas.
Dosis total de radiación: A mayor tiempo de exposición, mayor daño celular y más probabilidad de neoplasia.
Edad: Son más sensibles los jóvenes porque sus células son mucho más proliferativas y más activas.
Tejido irradiado: Son más vulnerables los de más capacidad mitótica (sangre, linfático, piel) y los tejidos blandos (tiroides, mama, pulmón).
 Radiación solar: Es la radiación con la que más contacto tenemos y su relación con el cáncer se encuentra en el espectro UV, que son radiaciones electromagnéticas con una longitud de onda inferior a la luz visible. Existen tres subtipos de rayos UV, los rayos A, B y C. Los rayos B y C son los de menor longitud de onda, por lo que liberan más cantidad de energía y son más patógenos. De todas formas, los rayos C son absorbidos por la capa de ozono, al igual que la mayoría de los rayos B. El resto de los rayos (A y algo B), son absorbidos por la melanina de la piel y el pelo. Estos rayos producen cáncer de piel en zonas poco pigmentadas, como CCP (carcinoma de células planas o escamosas), CCB (carcinoma de células basales) o melanomas. Esto sucede por una exposición al sol continuada y tras periodos largos. En los animales, se producen diversos carcinomas de piel en zonas expuestas.
 RX: Producen neoplasias de piel, en manos y brazos de radiólogos, y fibrosarcomas y leucemias, en individuos irradiados.
 Rγ: En perros Beagles, a bajas dosis y exposición de todo el cuerpo, se producen nódulos hiperplásicos en hígado y carcinoma hepatocelular.
 Partículas radiactivas α y β: Son emitidas por los isótopos radiactivos, aunque las α tienen muy poca capacidad de penetración y las β algo más, aunque tampoco mucha. Estas partículas han de liberarse en el interior del organismo para producir su efecto carcinógeno y tienen una elevada incidencia de leucemias y tumores sólidos, sobre todo en tejidos blandos que son más fáciles de penetrar. Para que produzcan neoplasias, se necesita una alta dosis de radiación, en poco tiempo y repartido por todo el organismo, es decir, una bomba, como las de Hiroshima, Nagasaki, Chernóbil.
- Cuerpos extraños: La causa de una neoplasia por cuerpo extraño se debe al efecto irritativo que produce. Este estímulo irritativo incita a las células a un aumento del conjunto de sus manifestaciones vitales, entre ellas, la reproductora. Se inician procesos reparativos locales, sobre los que, más tarde, aparece la neoplasia. El estímulo puede ser:  Térmico: Se dan sobre todo en la especie humana. Ej.: Cáncer en labios de fumadores, cáncer de lengua o esófago por comida muy caliente, cáncer de Changri o de piel por estufas.
 Mecánico: Las causas de roce mecánico pueden ser:  Litiasis: Los cálculos, sobre todo en vejiga y vesícula biliar, producen una inflamación crónica y, al mismo tiempo, inician un proceso de regeneración que puede evolucionar en carcinoma.
     Riendas de caballos: El rozamiento constante de las riendas, en el cuello.
Material de osteosíntesis: Osteosarcomas en gatos.
Asbesto: Mesoteliomas y carcinomas pulmonares.
Vacunas, en gatos: Por cualquier vacuna, 2 de cada 10.000 gatos padecen fibrosarcoma en el punto de inoculación.
Parásitos: Irritan el conducto a su paso.
    Spirocerca lupi: Fibrosarcoma en esófago de perro.
Cisticercus fasciolaris: Sarcomas en hígado de rata.
Trematodo Clonorchis sinensis: Colangiosarcoma en perro y gato.
Bilharzias: Carcinoma de vejiga en hombre.
CARCINÓGENOS VÍRICOS En 1908, Ellerman y Bang descubrieron la etiología vírica de la leucemia aviar. En la actualidad, se conocen muchos virus oncogénicos, sobre todo en animales.
Tanto los virus DNA como los virus RNA interactúan con el DNA celular y provocan la neoplasia. En los virus RNA, solo la familia Retroviridae posee virus oncogénicos, la subfamilia Oncornaviridae. En los virus DNA, existen virus oncogénicos en la familia Herpesvirus, siendo la que más virus oncogénicos tiene, y en la familia Papilomavirus, en los géneros Adenovirus y Poxvirus.
Virus RNA Se produce oncogénesis por virus RNA de la familia Retrovirus, subfamilia Oncornavirus (Onco-RNA-virus). Estos virus son potentes carcinógenos, pero no son citotóxicos ni citolíticos. Todos ellos están equipados con mecanismos que les permiten asociarse a l cromosoma de una forma estable. Esta estabilidad genética de su información oncogénica, junto con la supervivencia de la célula, facilita la transformación neoplásica, que se dan en mamíferos, aves y reptiles, sobre todo en el sistema hematopoyético.
Los virus de la familia Retroviridae se estructuran básicamente en: - - Genoma: RNA de cadena vírica. El material genético tiene 3 genes para su replicación:    gag: Codifica las proteínas del cuerpo proteico.
pol: Codifica la transcriptasa inversa.
env: Codifica la envoltura externa glicoproteica.
Transcriptasa inversa: Forma DNA a partir de RNA.
Cuerpo proteico: Rodea al RNA y a la transcriptasa inversa.
Capa de glicoproteínas: Envuelve al cuerpo proteico.
77 El virus, una vez que se encuentra en la célula, transforma el RNA celular a DNA celular mediante la transcriptasa inversa, creando el provirus. La célula infectada produce RNA con copia del DNA vírico y proteínas estructurales, produciendo viriones que se liberan. Este DNA vírico, activa genes celulares, en este caso, oncogenes, provocando la neoplasia. De esta forma, la neoplasia depende de la s ituación del DNA vírico, por lo que no todas las células infectadas sufren esta transformación.
Los diferentes mecanismos de oncogénesis por estos virus son: - Retrovirus de transformación aguda: Son retrovirus con un oncogen. Producen neoplasias precoces, aunque muchas veces son virus defectuosos, por la pérdida del gen pol. Ej.: Virus del sarcoma del gato (FeSV).
Estos virus portan un gen que activa genes celulares. El gen activado puede ser cualquiera, incluso un oncogen, por lo que no todas las células infectadas se transforman. Ej.: Virus de la Leucosis bovina (BLV).
Retrovirus de leucemias agudas: Su material genético vírico debe ir asociado a un oncogen, que produce la neoplasia, por lo que muy pocas células infectadas se transforman, pudiendo haber animales infectados que nunca desarrollan la neoplasia. Ej.: Virus de la leucemia felina (FeLV) y leucosis aviar (ALV).
- Retrovirus transreguladores: - Las neoplasias más frecuentes, causadas por retrovirus u oncornavirus son: - Leucosis o sarcoma aviar.
Sarcoma del gato – FeSV.
Leucemia felina – FeLV: La primera vacuna frente a un retrovirus fue contra este virus.
Leucosis bovina – BLV.
Virus DNA La oncogénesis por DNA virus se produce por Herpesvirus o por Papilomavirus.
Herpesvirus La familia Herpesviridae es la que más virus oncogénicos tiene, siendo virus más complejos que los RNA. Estos virus penetran en la célula, copian su DNA y sintetizan proteínas reguladoras. El virus, dependiendo de la especie, célula y otros factores, puede: - Integrarse en el DNA celular y activar oncogenes, produciendo la neoplasia.
Sintetizar proteínas estructurales y DNA vírico. Así, el virus se replica, creando viriones que provocan la muerte celular.
Los Herpesvirus oncogénicos son: - Virus de Epstein-Barr: - Es un virus muy común que infecta los linfocitos B y que, normalmente, es asintomático. Este virus activa el oncogen myc, que se encuentra inactivo en el cromosoma 8. Esta activación produce la traslocación de genes de inmunoglobulinas, causando el linfoma de Burkitt, que es muy frecuente en África porque, a causa de la malaria, la población tiene unos linfocitos B muy activos. También puede producir mononucleosis infecciosa, por la proliferación benigna de linfocitos B.
Virus de la enfermedad de Marek: Este virus infecta las células de las aves. Si infecta los folículos de las plumas y los linfocitos B, se eliminan viriones y se produce la muerte celular, pero si infecta a los linfocitos T, se integra en el DNA, originando la neoplasia o linfoma T Multicéntrico, invadiendo nervios, ojos… Las aves afectadas adoptan una postura anómala por afectación del nervio ciático.
Papilomavirus Los virus de esta familia son los responsables de los papilomas, que son neoplasias benignas del epitelio de revestimiento. Son virus muy complejos que tienen genes que codifican proteínas que desencadenan una proliferación celular. Normalmente, crean neoplasias benignas, aunque en ocasiones pueden activar oncogenes y producir neoplasias malignas. También se ha visto que algunas neoplasias benignas producidas por estos virus tienen regresión espontánea, por el reconocimiento y detección de los antígenos víricos por parte del sistema inmune.
78 Anatomía Patológica General Bloque VI: Neoplasias Tema 28: Tipos de Tumores T.28 TIPOS DE TUMORES TUMORES EPITELIALES Y GLANDULARES TUMORES DE PIEL Papiloma Son neoplasias benignas de los epitelios de revestimiento, donde se dan proliferaciones epiteliales (placas córneas de 0’5 – 15 cm). Pueden ser únicos o múltiples, y se originan por virus especie-específicos de la familia Papovaviridae.
Los papilomas más frecuentes en distintas especies son: - Perro:  Papilomas únicos, de etiología desconocida, en animales adulto y viejos, en cualquier localización.
 Papilomatosis oral: Se producen por infección vírica, en cachorros. Son múltiples y se localizan en - la boca y sus proximidades. Suelen desaparecer solos.
Caballo y vaca: Se producen por etiología vírica, en animales jóvenes, de menos de 2 años. Se localizan en la cabeza y tienen curación espontánea.
MO - Hiperqueratosis y acantosis.
Engrosamiento de las papilas dérmicas.
Carcinoma de células escamosas y carcinoma de células planas Son neoplasias malignas del epitelio poliestratificado plano, normalmente de etiología desconocida, aunque se asocia a la radiación solar. Se dan en todas las especies domésticas y en zonas poco pigmentadas.
MA - Masa mal delimitada, frecuentemente ulcerada, de crecimiento invasivo y destructivo.
Frecuente en la cabeza, sobre todo en orejas y boca, y en los dedos.
Metástasis en ganglios y pulmones.
- Hiperplasia irregular del epitelio con anaplasia, elevado índice mitótico y gran componente inflamatorio.
Formación de ‘perlas córneas’ de queratina.
MO 79 Melanoma Es una neoplasia derivada de los melanocitos que se ubica entre las capas basales del epitelio, de etiología desconocida, aunque se asocia a la radiación solar por los rayos UV. Es especialmente frecuente en perros y caballos, y pueden ser benignas y malignas, según la histología como diagnóstico definitivo.
MA - Nódulos de tamaño variable, generalmente muy pigmentados, aunque un 5% son amelanóticos. Hay pruebas que detectan la melanina, ya que, aunque a simple vista parezca que no hay melanina, siempre hay algo.
Perro: Son frecuentes en la mucosa oral y en las extremidades. En la boca y en los dedos, son malignos en un 90% de los casos, mientras que en otras localizaciones suelen ser benignos. Suelen ser masas únicas.
Caballo: Son frecuentes en la región perianal, como nódulos múltiples, siendo la mayoría benignos. Son más frecuentes aún en animales de capa torda, a partir de los 15 años.
MO - Contenido variable de melanina.
Malignos: Muy invasivos.
Metástasis en pulmón: Se observan manchas negruzcas tanto en el interior como en la superficie del pulmón.
Diagnóstico y tratamiento de los tumores de piel El diagnóstico se realiza en tres etapas: 1. Examen clínico: Localización, forma, adherencias, ulceraciones, velocidad de crecimiento… 2. Citología: Por aspiración con una aguja fina y tinción. Esto orienta sobre la malignidad o benignidad.
3. Estudio histopatológico: Es el diagnóstico definitivo. Hay que extirpar y analizar pronto cualquier neoplasia cutánea, ya que, dejar pasar el tiempo, solo complica el cuadro.
Una vez extirpado, se sigue un protocolo de control llamado ABC: - A: Valorar simetría. Si la neoplasia es asimétrica, es peor.
- B: Valorar los bordes. Si son irregulares, es peor.
- C: Color y diámetro. Valorar si va cambiando.
80 Anatomía Patológica General Bloque VI: Neoplasias Tema 28: Tipos de Tumores NEOPLASIAS DE MAMA Constituyen uno de los motivos más frecuentes de consulta en veterinaria, siendo frecuentes en perro, gato y ratones, mientras que en otras especies son más raros. De hecho, en el perro, son las neoplasias más frecuentes después de las cutáneas [Perro: piel, mama, linfoide; Gato: piel, linfoide, mama].
Este tipo de neoplasias no son exclusivas de las hembras, pues un 1% de los casos son machos. Además, en los machos, prácticamente todas las neoplasias de mama tienen un comportamiento muy maligno. En el caso de las hembras, en perras, un 50% son malignas, mientras que en gatas lo son casi todas, un 85%. La correlación histopatológica y la evolución clínica no es muy elevada.
La metástasis se produce vía linfática y, en un 90% de los casos, aparece en pulmón, aunque también en hígado, riñón, glándulas adrenales y cerebro.
La etiología, normalmente, es desconocida, aunque se descartan los virus como posibles agentes neoplásicos en este caso. La posibilidad y frecuencia de estas neoplasias aumenta con la edad hasta los 10 – 11 años, siendo tumores muy raros antes de los 2 años. También tienen menor incidencia en perros cruzados y en razas Collies.
Están influenciados por las hormonas sexuales, ya que las células neoplásicas tienen marcadores para estrógenos y progestágenos, teniendo: - Castrados antes del 1º celo: 20 veces menos de tumores, un 5% de riesgo.
Castrados después del 1º celo, y antes del 2º: 10 veces menos, un 8 – 10%.
Castrados tras 2 o más celos: 4 veces menos, un 25%.
Ningún parto, o pocos y con pocos cachorros: Más probabilidades.
En el caso de los perros, afecta más en las mamas caudales, mientras que, en los gatos, es en las mamas craneales, aunque normalmente hay varias mamas afectadas, por lo que se extirpa toda la cadena mamaria.
MA - Múltiples nódulos duros de tamaño variable (desde mm – 25 cm o más).
Infiltrativo o ulcerados: Peor pronóstico.
A la sección: Cavidades quísticas, zonas de cartílago y hueso. No tiene valor de pronóstico.
Velocidad de crecimiento: Si que aporta valor de pronóstico. La rapidez se asocia con la malignidad:   Perro: 50% malignos.
  Tumor complejo de mama: Proliferan células de los alveolos y mioepiteliales.
Tumor mixto de mama: Proliferan elementos epiteliales y mesenquimatosos.
Gato: 85% malignos.
Metástasis: Metastatizan en tiempo variable (perro), y un 90% en pulmón.
Origen de la neoplasia. Las células que proliferan pueden ser: Células epiteliales de los alveolos o adenómeros mamarios, células mioepiteliales que rodean los alveolos o células del tejido conjuntivo. Aunque pueden proliferar varios tipos: MO - Marcada anaplasia.
Crecimiento invasivo hacia el tejido sano y vasos linfáticos.
TUMORES DE LAS GLÁNDULAS HEPATOIDES Son tumores derivados de las glándulas hepatoides o perianales, por lo que son exclusivas de los perros, que son los que posee estas glándulas sebáceas modificadas.
Los tumores tienen etiología desconocida, y pueden desarrollarse adenomas y adenocarcinomas. Normalmente son benignos y se asocian a cambios en las hormonas sexuales en los perros viejos, siendo mucho más frecuente su aparición en machos que en hembras.
MA - Nódulos de tamaño y color variable, alrededor del ano, o lugares próximos.
Masas ovoides pequeñas, bien circunscritas.
Crecen y se ulceran, bien por el propio tumor o por el roce mecánico. En el caso de los benignos, solo ulceran por roce, mientras que los malignos también pueden ulcerar por la propia naturaleza del tumor.
- Masas o cordones de células parecidas a los hepatocitos, rodeadas por una hilera de células germinales pequeñas.
Carcinoma: Gran proliferación de células germinales; Pocas mitosis, pero invasivos; Ulceran, recidivan y, a largo plazo, metastatizan.
MO 81 TUMORES MESENQUIMATOSOS LIPOMA Suelen ser benignos, ya que los liposarcomas son muy poco comunes. Derivan de los adipocitos, aunque generalmente aparecen en el tejido subcutáneo. Pueden ser masas únicas o múltiples y son redondeados, encapsulados, blandos a la palpación y de color blanco – amarillento, del color de la grasa.
MO - Adipocitos bien diferenciados.
OSTEOMA Es un tumor de los osteoblastos, por lo que se localiza preferentemente en los huesos del cráneo y de la cara.
MA - Masa dura, solitaria y prominente.
Mineralizado.
- Similar al tejido óseo normal.
MO OSTEOSARCOMA Es un tumor maligno de los osteoblastos que se da, sobre todo, en perros de razas grandes. Es mucho más frecuente que los osteomas, y se localiza en los huesos largos y en los maxilares. Tienen un crecimiento muy invasivo y destructivo, además de que crean frecuentes metástasis en el pulmón. El primer síntoma suele ser una fractura espontánea del hueso, ya que el tumor lo desmineraliza y produce corrosión del tejido óseo.
82 Anatomía Patológica General Bloque VI: Neoplasias Tema 28: Tipos de Tumores TUMORES HEMATOPOYÉTICOS Son frecuentes en todas las especies domésticas, ya que los órganos hematopoyéticos son tejidos con un elevado índice de recambio o mitosis, por lo que pueden tener alteraciones en su DNA con más frecuencia. Además, hay virus específicos que producen estas alteraciones.
Las leucosis o neoplasias hematopoyéticas pueden ser por procesos linfoproliferativos o mieloproliferativos.
PROCESOS LINFOPROLIFERATIVOS En veterinaria, son más frecuentes que los mieloproliferativos. La célula neoplásica procede de las células linfáticas. Los linfomas son crecimientos sólidos, mientras que las leucemias linfáticas se originan en la sangre o en la medula ósea, sin formaciones nodulares, por lo que no son tumores.
En las diferentes especies animales, los linfomas y las leucemias tienen aspectos muy distintos.
Perro Los linfomas son las terceras neoplasias más frecuentes en esta especie (piel, mama, linfoma), y son mucho más frecuentes que las leucemias linfáticas. Son masas sólidas de células linfáticas, de carácter maligno y, normalmente, de etiología desconocida. Se observa en animales adultos y viejos, sin predisposición de raza o sexo, y pueden adoptar dos formas: - - En ganglios linfáticos: Un 90% de los casos. Tienen forma multicéntrica en los ganglios, con incremento de volumen, normalmente bilaterales y no son dolorosos a la palpación. A los pocos meses de su aparición, metastatizan en órganos internos y, en más del 30% de los pacientes, se desarrolla un cuadro leucémico secundario, con leucemia linfoblástica aguda.
Extranodales: El 10% restante son linfomas extranodales, en piel, sistema nervioso, ojo, intestino… Microscópicamente se observa una proliferación de linfocitos B inmaduros infiltrantes y un elevado índice mitótico. Su pronóstico es desfavorable, con una media de 3 – 5 meses de vida sin tratamiento.
La leucemia linfoblástica aguda, que suele producirse a los 1 – 5 años de edad, provoca delgadez, anemia, anorexia y hemorragias. Estos animales mueren a los 1 – 2 meses.
Gato Estas neoplasias se producen por el retrovirus FeLV que, además de linfomas y leucemias linfo y mieloproliferativas, también produce glomerulonefritis, IC, inmunosupresión, abortos, anemias no regenerativas… La transmisión de estas patologías es horizontal, por saliva y orina. De los gatos sanos que están en contacto con gatos con viremia persistente, tenemos: - 30% no se infectan.
30% se infecta, genera Ac y se cura.
30% se infecta y no genera Ac. Tienen infección persistente, eliminan virus y padecen lesiones.
Los linfomas tienen carácter maligno y, al poco tiempo, metastatizan y provocan la muerte. Suelen padecerlo a los 4 – 6 años de edad, tras ser infectados por el virus FeLV. Un 30% de los linfomas aparecen en el aparato digestivo, otro 30% en timo y mediastino, un 20% de forma multicéntrica y el último 20% tiene otras localizaciones.
Las leucemias linfoblásticas en el gato son similares a las del perro, teniendo como síntomas la apatía y las hemorragias, provocando trombocitopenias.
Bóvido En el caso del ganado vacuno, los más frecuentes son los linfomas, llamados leucosis: - - Leucosis enzoótica bovina: Se producen por el virus BLV que tiene transmisión horizontal, por inoculación endovenosa a través de agujas, heridas… Los animales infectados con Ac son los animales BLV+. De estos animales positivos, un 25% tienen linfocitosis persistente (LP), que tiene carácter benigno, mientras que 2/3 de los infectados (con o sin LP) desarrollan linfoma, que meta statiza y provoca la muerte. Suele desarrollarse a los 5 – 6 años de edad y, un 60%, son linfomas nodales multicéntricos y un 40% aparecen en el aparato digestivo, genital, nervioso… Las lesiones que producen son similares a los del perro, dando a veces, leucemia secundaria.
Leucosis esporádicas: Hay 3 tipos de leucosis esporádicas que se diferencian en la edad de presentación y en su localización, aunque todas son de etiología desconocida.
   Leucosis juvenil: Linfoma nodal multicéntrico con afectación renal, con menos de 6 meses de edad.
Leucosis tímica: Solo afecta al timo, siendo una leucosis de células T, es hereditario y se produce a los 1 – 2 años.
Leucosis cutánea: Afecta a jóvenes de menos de 3 años y es un linfoma extranodal, en la piel. Son nódulos y placas cutáneas no ulceradas.
Aves - Leucosis aviar: Se produce por el virus ALV, que también produce otros tipos de sarcomas en diversas aves. Tiene transmisión vertical, a través del huevo, aunque muy pocas aves infectadas padecen la enfermedad o leucosis. Se inicia en la bolsa de Fabricio, siendo un linfoma de células B, y más tarde hace metástasis en otros órganos, que se vuelven pálidos con nódulos blancos homogéneos.
- Enfermedad de Marek: Se produce por un Herpesvirus, por infección horizontal. Este virus se replica en los folículos de las plumas y los viriones producidos infectan a otras aves. Si la multiplicación se produce en los linfocitos T, se origina el linfoma. Casi todas las aves que se infectan desarrollan la enfermedad y mueren. Afecta a nervios periféricos, sobre todo el plexo braquial y ciático, y a otros órganos, pero no a la bolsa de Fabricio.
NOTA: Diagnóstico diferencial: Si afecta a los nervios (postura característica) es Marek; Si afecta a la bolsa de Fabricio es Leucosis aviar.
83 PROCESOS MIELOPROLIFERATIVOS Son neoplasias de células hemáticas no linfáticas, además de que solo son leucemias (no crecen de forma sólida).
En función de la célula, se clasifican en: - 84 Leucemia mieloblástica aguda no diferenciada: Ocasional en perro Leucemia mieloblástica aguda diferenciada: Ocasional en perro. En gato, frecuente (dentro de la rareza) por FeLV.
Leucemia promielocítica hipergranular.
Leucemia mielomonocítica.
Leucemia monocítica.
Eritroleucemia: En gato, frecuente (dentro de la rareza) por FeLV.
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