Tema 8. Patología molecular de las enfermedades infecciosas (2015)

Apunte Español
Universidad Universidad de Lleida (UdL)
Grado Ciencias Biomédicas - 2º curso
Asignatura Patología celular y molecular
Año del apunte 2015
Páginas 8
Fecha de subida 03/05/2016
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2º C. Biomédicas (UdL) Irene LV PATOLOGÍA MOLECULAR Y CELULAR TEMA 8. Patología molecular de las enfermedades infecciosas.
Existen muchos agentes infecciosos que están clasificados en varias categorías: - Piones (son moléculas) - Virus - Bacterias - Hongos - Protozoos - Parásitos - Etc.
Los agentes patógenos se transmiten básicamente en epitelios y circulación sanguínea. No obstante, existen las siguientes mecanismos de transmisión: - Por contacto - piel - Ingestión - tracto gastro-intestinal - Inhalación - tracto respiratorio - Transmisión sexual - tracto genito-urinario - Transmisión parenteral - inyección a la circulación sanguínea.
Los patógenos pueden causar dos tipos de patología en función de su distribución: - Infección local, la infección se produce en el lugar de entrada.
- Diseminación - el patógeno se distribuye por el organismo bien de forma libre, o bien dentro de células inflamatorias - las células inflamatorias pueden ser vehículo de infección a larga distancia. En este caso, la infección se produce lejos del lugar de entrada del patógeno, que se distribuirá por la sangre, por el sistema linfático o por el nervioso.
1 Patología celular y molecular Los patógenos tendrán capacidad/preferencia para infectar determinados tipos celulares - tropismo.
Etapas genéricas de la patogénesis por agentes infecciosos: 1º - Tras la infección (t0) el agente infeccioso comienza a multiplicarse. Durante esta primera etapa no hay síntomas. Se trata de la fase conocida como incubación.
2º - Comienzan a darse síntomas inespecíficos. Esta etapa se conoce como periodo prodromal.
3º - Se producen los efectos patológicos con síntomas específicos de la patología causada por el microorganismo. Se desarrolla la respuesta inmune 4º - Periodo de convalecencia. Baja la cantidad de microorganismos gracias a la acción del sistema inmune.
5º - Han desaparecido todos los patógenos. También puede ocurrir que haya una pequeña proporción de patógenos que no han sido eliminados, quedando una infección residual, que desencadenará en la infección crónica o en la condición de portador del individuo afectado.
En el peor de los casos, no funcionan ni el sistema inmune ni los fármacos, por lo que el número de microorganismos continúa elevándose. Se produce septicemia (infección muy grave) que acaba provocando la muerte.
MECANISMOS DE LESIÓN - Interacción directa con las células del host, intra o extracelularmente.
- Liberación de toxinas que matan a las células o liberación de enzimas hidrolíticas que degradan los componentes del tejido del host - de la matriz o de la membrana. Estas toxinas pueden actuar a distancia.
- Inducción de respuesta inmunitaria en el host. A pesar de que la respuesta inflamatoria está diseñada para curar, genera daño (en un principio dirigido contra el patógeno) al organismo como efecto colateral - no siempre el sistema inmune puede discriminar.
A veces es más grave el daño producido por la propia inflamación que por la infección por un patógeno.
Por tanto las respuestas inmunitarias son un arma de doble filo: por una parte son necesarias para superar la infección pero, por otra, pueden contribuir directamente a la lesión tisular.
2 2º C. Biomédicas (UdL) Irene LV CATEGORÍAS DE AGENTES INFECCIOSOS PRIONES Son la mínima expresión descrita hasta el momento de un agente patógeno infeccioso ya que no tiene ácidos nucleicos. Se trata de una proteína codificada por el propio organismo (cromosoma 20). Son formas anómalas de una proteína endógena codificada por el gen PRPBN , llamada proteína de prión - PrP. Los priones provocan las patologías conocidas como encefalopatías espongiformes (como el kuru -asociado con el canibalismo humano- la enfermedad de Creutzfeldt Jakob y la encefalopatía espongiforme bovina).
Mecanismo de infección de los priones No se conoce demasiado bien por qué son infecciosos pero la hipótesis más aceptada es la siguiente: La proteína priónica existe normalmente en el organismo, en conformación hélice α. Por un cambio conformacional la proteína adopta la conformación en forma de lámina β y se vuelve patológica. El agente que induce la transformación de forma normal a forma patológica -PrPsc- es la propia proteína en conformación aberrante. La proteína normal se convierte en proteína patológica al entrar en contacto con otra proteína patológica - es por eso por lo que se trata de una patología infecciosa.
También se han dado casos de conversión espontánea.
Estas formas aberrantes de la proteína forman agregados. Además, es resistente a proteasas.
En una inmunohistoquímica con un anticuerpo específico para la forma patológica de la proteína es posible marcar los agregados de proteínas.
VIRUS 3 Patología celular y molecular Se trata de parásitos intracelulares obligados, ya que necesitan al host para propagar la infección multiplicarse. Existe gran variedad de virus que pueden desencadenar gran variedad de patologías.
Además, existen dos tipos de infecciones víricas: - Transitorias - Latentes: el genoma del virus se integra dentro del genoma del host.
TROPISMO : capacidad del virus de infectar un determinado tipo celular. Factores determinantes:  Presencia de receptores en la membrana de la célula huésped. Normalmente, la infección del virus a la célula se produce tras la interacción ligando-receptor, pero no todas las células expresan los mismo receptores en su membrana.
Por ejemplo, la proteína gp120 del VIH reconoce a la proteína CD4 de los linfocitos T y receptores de quimioquinas. Por eso, el virus del VIH solo afecta a los linfocitos y provoca inmunodeficiencia (SIDA).
 Presencia de factores de transcripción celular que puedan reconocer a los promotores virales. Dentro de la célula debe haber proteínas que puedan unirse a las secuencias promotoras e inducir la transcripción.
Por ejemplo, el virus JC (leucoencefalopatía) infecta a los oligodendrocitos pero no a las neuronas ya que no tienen los factores de transcripción.
 Barreras anatómicas, como la hemato-encefálica, o la hemato-placentaria. Hay virus que son capaces de atravesar estas barreras y otros que no.
 Temperatura, pH, defensas del hoste. Los enterovirus por ejemplo, están adaptados al pH ácido del estómago y además también tienen mecanismos para sobrevivir a las enzimas mientras que otros muchos virus no son capaces de sobrevivir en esas condiciones. Los rinovirus pueden infectar el tracto inspiratorio alto porque se replican mejor en temperaturas bajas.
Mecanismos de patogénesis viral Una vez el virus ha conseguido entrar en la célula puede provocar lesión por diversos mecanismos: - Daño a la membrana, que podrá ocasionar lisis celular.
- Inclusiones virales por la replicación de los virus - Pueden provocar transformación maligna de la célula - virus oncogénicos: hacen que la célula se vuelva metaplásica, ya sea integrando su genoma o empleando algún otro método.
- Lisis de la célula por inducción de la respuesta inmune: como se presenta el antígeno viral en la membrana, la célula es destruida por el sistema inmune.
- Efectos citopáticos: el virus puede provocar desajustes metabólicos por que la maquinaria que necesita el virus para replicarse requiere mucha energía, por la disminución de la expresión de las propias proteínas celulares, … e incluso inducir apoptosis o necrosis.
4 2º C. Biomédicas (UdL) Irene LV BACTERIAS Básicamente existen dos tipos de bacterias: las Gram positivas y la Gram negativas, que difieren principalmente en la estructura de la pared celular. Dentro de estos dos tipos, existen muchos tipos de bacteria diferente.
La VIRULENCIA o capacidad de inducir patología de las bacterias depende de los siguientes factores: - Capacidad de adhesión a las células del hoste. La bacteria debe interaccionar con los receptores y con las proteínas de membrana de la célula que se dispone a infectar. Estas interacciones son llevadas a cabo mediante adesinas y mediante pili.
- Capacidad de invasión de células o tejidos: esto es aplicable sobre todo a las bacterias intracelulares que pueden acabar lisando la célula infectada.
5 Patología celular y molecular - Capacidad de producir toxinas, bien sean estas endotoxinas o exotoxinas. Las endotoxinas son directamente lipopolisacáridos de la pared de las células Gram negativas, que son reconocidos por receptores específicos de la superficie celular - receptores TLR4: activan vías de señalización que conducen a iniciar la respuesta inflamatoria. Son un potente activador de la vía Nf κB que conlleva a las producción de citoquinas (pone en marcha la respuesta inflamatoria). A altas concentraciones del lipopolisacárido se activa tanto la vía que se acaba produciendo un choque séptico o shock séptico: se secretan tantas citoquinas que se produce una respuesta inflamatoria exagerada que puede llevar a la muerte del individuo.
Las exotoxinas son sustancias secretadas por la bacteria. Pueden ser: Enzimas, como proteasas, colagenasas, … que destruyen a las proteínas de la membrana y de la matriz extracelular.
Toxinas que alteran vías de señalización intracelular, como por ejemplo, la toxina secretada por la E. Coli que activa a la guanilato ciclasa intracelular  incrementa el GMPc. Las bacterias que causan el cólera también secretan toxinas que alteran las vías de señalización.
Neurotoxinas: actúan sobre los neurotransmisores y pueden causar muerte por parálisis. Por ejemplo, en tétanos y botulismo.
Superantígenos: reconocen a los receptores TCR de los linfocitos T e inducen una respuesta inmune desmesurada, llegando a poder provocar un choque séptico.
MECANISMOS DE EVASIÓN DEL SISTEMA INMUNE Los microorganismos cuentan con sistemas para escapar del sistema inmunitario del host: 1- Crecen en lugares inaccesibles al sistema inmunitario . Por ejemplo, los virus son parásitos intracelulares ya que su genoma queda dentro de la célula infectada. Mientras esté en el interior de la célula no podrá ser atacado por el sistema inmune.
2- Variación antigénica. Se trata de un fenómeno característico de las bacterias, que mutan provocando que cambien los antígenos de superficie.
6 2º C. Biomédicas (UdL) Irene LV 3- Resistencia a las defensas inmunitarios innatas: los microorganismos pueden, por ejemplo, inhibir la fusión del autofagosoma con el lisosoma.
4- Deterioro de la eficacia de las células T - inmunosupresión específica o inespecífica. El virus o la bacteria que ha infectado la célula puede inhibir la presentación del antígeno en la membrana de ésta, por lo que los linfocitos no sabrán que la célula está infectada.
Reacciones de los tejidos como consecuencia de la infección - Inflamación supurativa - formación de pus. El pus consiste en la acumulación de un exhudado de leucocitos polimorfonucleados, que aparecen en casos de inflamación aguda.
- Inflamación mononuclear: se produce en casos de reacción inflamatoria crónica como consecuencia de microorganismos que dan lugar a infecciones que cronifican, como por ejemplo, sífilis. Se produce la acumulación de leucocitos mononucleares (células plasmáticas y linfocitos).
7 Patología celular y molecular - Inflamación granulomatosa: en casos de inflamación crónica. El granuloma es muy típico de la inflamación causada en el pulmón por la tuberculosis. Se acumulan linfocitos y aparecen macrófagos activados que se denominan células epitelioides. Pueden fusionarse originando células gigantes de langhans (macrófagos fusionados).
- Cambios citopáticos y citoproliferativos: son sobre todo producidos por infecciones virales.
En la imagen pueden observarse COILOCITOS - típicos de la infección del papiloma virus en el cérvix. Se trata de vacuolas cargadas de viriones que se están replicando.
Citomegalovirus en el pulmón  se pueden observar inclusiones nucleares y citopasmáticas en el pulmón.
En la infección por virus Herpes simple se pueden observar inclusiones intranucleares en las ampollas.
*Necrosis  los efectos citopáticos suelen desencadenar en necrosis. Por ejemplo, la recurrencia de virus varicela zóster causa necrosis en los ganglios.
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