Tema 20 (2017)

Apunte Español
Universidad Universidad Complutense de Madrid (UCM)
Grado Farmacia - 3º curso
Asignatura Farmacologia general
Año del apunte 2017
Páginas 8
Fecha de subida 20/06/2017
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Nota 9

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    Tema  20:  Ensayos  preclínicos  y  clínicos     En  el  desarrollo  de  un  fármaco  primero  hay  que  descubrir  el  fármaco,  hacer  un  desarrollo  químico-­‐ farmacéutico,  estudio  preclínico  y  en  función  de  los  resultados,  estudio  clínico.     En  la  fase  de  desarrollo,  se  seleccionan  los  fármacos  con  perfil  más  adecuado.  Este  desarrollo  dura  2-­‐5  años.   Hemos  seleccionado  los  fármacos  con  mejor  perfil.  Pasamos  a  estudios  preclínicos  para  ver  cómo  se   comporta  en  animales,  estudios  toxicológicos,  galénica  e  intentar  sintetizar  los  principios  activos  a  gran  escala.   Puede  durar  1,5-­‐2  años.  Se  van  perdiendo  PA  a  lo  largo  del  estudio.  Entramos  en  la  fase  clínica  con  los  20   productos  de  mejor  perfil.  Estos  estudios  clínicos  pueden  durar  7-­‐10  años.  Los  que  llegan  a  la  fase  III,  son  los   susceptibles  de  comercializarse.  Se  presentan  a  las  agencias  reguladoras  en  un  dosier  de  registro.  Llegan  1-­‐2   compuestos  de  los  100  que  hemos  partido.             1       Tipos  de  ensayos:   •  Descriptivos:  no  existe  grupo  de  comparación,  solo  describen  una  serie  de  casos,  como  si  han  aparecido   efectos  adversos.   •  Si  tenemos  un  grupo  tratado  y  otro  no  tratado,  es  un  estudio  analítico.     o  Si  el  investigador  no  interviene,  son  estudios  observacionales.  Buscan  si  existe  una  relación  entre  causa  y   efecto.  No  hay  intervención  del  investigación,  solo  observa.   o  Si  el  investigador  interviene  y  hay  aleatorización,  son  ensayos  clínicos  experimentales  (propiamente   dichos).     o  Si  no  hay  aleatorización,  son  ensayos  cuasi-­‐experimentales.   Normalmente  hay  grupos  de  pacientes  que  se  comparan.  La  asignación  se  hace  de  forma  aleatoria  para   minimizar  sesgos.  Los  pacientes  deben  tener  la  misma  probabilidad  de  ser  asignados  un  tratamiento  o  no.     La  mayor  potencia  de  que  ocurra  un  efecto  o  sea  efectivo  un  medicamento,  se  obtiene  en  los  estudios   clínicos.     En  la  Segunda  Guerra  Mundial,  los  alemanes  hacían  investigaciones  con  judíos.  A  raíz  de  esto  y  del  problema   de  la  talidomida,  surgió  una  legislación.  Ahora  está  vigente  el  Real  Decreto  del  2015.  Transcribe  directivas   europeas  que  existían  previamente.     Estudio  clínico:  toda  investigación  relativa  a  personas  destinada  a:   1.   Descubrir  o  comprobar  los  efectos  clínicos,  farmacológicos  o  demás  efectos  farmacodinámicos  de  uno  o   más  medicamentos.   2.   Identificar  cualquier  reacciones  adversa  a  uno  o  más  medicamentos.   3.   Estudiar  la  absorción,  la  distribución,  el  metabolismo  y  la  excreción  de  uno  o  más  medicamento,  con  el   objetivo  de  determinar  la  seguridad  y/o  eficacia  de  dichos  medicamentos.     Ensayo  clínico:  un  estudio  clínico  que  cumpla  cualquiera  de  las  siguientes  condiciones:   1.   Se  asigna  de  antemano  al  sujeto  de  ensayo  a  una  estrategia  terapéutica  determinada,  que  no  forma  parte   de  la  práctica  clínica  habitual  del  estado  miembro  implicado.   2.   La  decisión  de  prescribir  los  medicamentos  en  investigación  se  toma  junto  con  la  de  incluir  al  sujeto  en  el   estudio  clínico.   3.   Se  aplican  procedimientos  de  diagnóstico  o  seguimiento  a  los  sujetos  de  ensayo  que  van  más  allá  de  la   práctica  clínica  habitual.     Partes  implicadas  en  un  ensayo  clínico   El  sujeto  del  ensayo  clínico  es  el  paciente.   Hay  un  promotor,  que  generalmente  es  el  laboratorio  farmacéutico.  Es  el  que  propone  que  se  haga  un  ensayo   clínico.  Es  un  individuo,  empresa  o  institución  responsable  de  iniciar,  gestionar  y  organizar  la  financiación  del   ensayo  clínico.   Los  investigadores  son  los  que  evalúan  las  respuestas  de  los  pacientes  tratados  con  el  fármaco.  Están   implicados  muchos  profesionales  sanitarios.  Es  un  profesional  sanitario  cualificado  para  evaluar  la  respuesta   encargada  de  la  realización  del  ensayo  clínico.   El  investigador  principal  es  el  que  coordina  y  es  responsable  de  llevar  a  cabo  la  investigación.   Los  monitores  son  los  profesionales  sanitarios  formados  para  realizar  el  seguimiento.  Es  un  profesional  con   formación  y  competencia  clínica  y/o  científica,  elegido  por  el  promotor,  encargado  del  seguimiento  directo  de   la  realización  del  ensayo.  Los  investigadores  determinan  la  respuesta  y  los  monitores  recopilan  los  datos.  El   monitor  no  puede  ser  parte  del  investigador,  es  diferente  del  investigador  y  promotor.     Por  los  problemas  éticos,  hay  comités  éticos,  que  velan  porque  el  protocolo  propuesto  por  el  promotor  e   investigadores  sea  adecuado.  Aseguran  la  integridad  de  los  pacientes.     Aspectos  éticos   -­‐  Principio  de  autonomía.  El  paciente  debe  ser  libre  de  entrar  o  salir  del  estudio.  En  el  consentimiento   informado  se  explican  beneficios,  perjuicios,  si  pueden  ser  tratados  con  el  placebo,  etc.   -­‐  Principio  de  beneficencia.  Que  el  fármaco  va  a  tener  un  efecto  positivo.   -­‐  Principio  de  no  maleficencia.  Seguridad  que  no  haya  problemas  de  seguridad.   -­‐  Principio  de  justicia.     2       Un  ensayo  clínico  solo  podrá  realizarse  si:   1.   Los  derechos,  seguridad,  dignidad  y  bienestar  de  los  pacientes  están  protegidos  y  prevalecen  sobre   cualquier  otro  interés.   2.   Está  diseñado  para  que  se  obtengan  datos  fiables  y  sólidos.  En  los  estudios  comparativos  se  pueden   introducir  sesgos,  así  que  hay  que  ver  que  el  protocolo  sea  fiable.     Comités  éticos  de  investigación  clínica   Comité  de  Ética  de  la  Investigación  (CEI):  órgano  independiente  y  de  composición  multidisciplinar  cuya   finalidad  es  la  de  velar  por  la  protección  de  los  derechos,  seguridad  y  bienestar  de  los  sujetos  que  participen   en  un  proyecto  de  investigación  biomédica  y  ofrecer  garantía  pública  al  respecto  mediante  un  dictamen  sobre   la  documentación  correspondiente  del  proyecto  de  investigación,  teniendo  en  cuenta  los  puntos  de  vista  de   las  personas  legas,  en  particular,  los  pacientes,  o  las  organizaciones  de  pacientes.     Comité  de  Ética  de  la  Investigación  con  medicamentos  (CEIm):  comité  de  Ética  de  la  investigación  que  además   está  acreditado  de  acuerdo  con  los  términos  de  este  real  decreto  para  emitir  un  dictamen  en  un  estudio   clínico  con  medicamentos  y  en  una  investigación  clínica  con  productos  sanitarios.       Funciones  de  los  CEIM   -­‐  Justificación  del  ensayo  y  su  diseño  (protocolo).  Valoran  con  la  bibliografía  que  aporta  el  ensayo  clínico  si  va   a  haber  un  balance  beneficio-­‐riesgo  positivo  para  los  pacientes.   -­‐  Evaluación  de  la  idoneidad  del  protocolo  del  estudio.   -­‐  Idoneidad  de  los  investigadores.   -­‐  Calidad  de  las  instalaciones  sonde  se  realizará  el  EECC.   -­‐  Idoneidad  de  los  procedimientos  de  obtención  del  consentimiento  informado  del  paciente.   -­‐  Realizará  seguimiento  del  ensayo  de  principio  a  fin.     Composición  del  CEIM   Es  un  equipo  multidisciplinar  con  un  mínimo  de  10  miembros.     -­‐  Al  menos  1  será  un  miembro  lego,  ajeno  a  la  investigación  biomédica  o  a  la  asistencia  clínica  (representará  el   interés  de  los  pacientes).   -­‐  Médicos,  uno  de  los  cuales  será  farmacólogo  clínico.   -­‐  Un  farmacéutico  de  hospital  o  de  atención  primaria.   -­‐  Un  diplomado  o  graduado  de  enfermería.   -­‐  Si  en  el  centro  existe  una  Comisión  de  Investigación  o  un  Comité  de  Ética  Asistencial,  un  miembro  de  cada   uno  de  ellos  deberá  formar  parte  del  CEIm.   -­‐  Al  menos  2  miembros  deben  ser  ajenos  a  las  profesiones  sanitarias,  uno  de  los  cuales  deberá  ser  licenciado   o  graduado  en  derecho.   -­‐  Al  menos  1  de  sus  miembros  debe  tener  formación  acreditada  en  bioética.     Documentación  de  un  ensayo  clínico   -­‐  Los  documentos  de  parte  I.   -­‐  Documentos  de  parte  II.   -­‐  Carta  de  presentación  que  se  rellena  en  el  Portal  ECM.   -­‐  Documentos  de  idoneidad  del  investigador  y  de  idoneidad  de  las  instalaciones.     -­‐  Los  ensayos  clínicos  con  medicamentos  deben  estar  sujetos  a  autorización  previa  por  parte  de  la  AEMPS  tras   una  evaluación  científica  y  ética  de  las  partes  I  y  II.     -­‐  Dictamen  favorable  a  la  realización  del  ensayo  clínico  en  dicho  centro  emitido  por  el  CEIm.   -­‐  Resolución  de  autorización  de  la  AEMPS.   -­‐  Contrato  firmado  con  la  dirección  de  dicho  centro.   -­‐  Activación  el  centro  para  el  ensayo  en  el  Registro  Español  de  Estudios  Clínicos  (REec).     Diseño  de  un  ensayo  clínico   -­‐  Criterios  de  inclusión  y  exclusión.   -­‐  Cálculo  del  tamaño  de  la  muestra.   -­‐  Elección  del  tratamiento  control.     3       -­‐  Asignación  aleatoria.   -­‐  Tipos  de  enmascaramiento.   -­‐  Evaluación  de  la  respuesta.  análisis  e  interpretación  de  los  resultados.   -­‐  Aspectos  éticos.     Ensayo  abierto/cerrado   Es  en  función  de  que  el  protocolo  indique  que  las  condiciones  de  tratamiento  o  seguimiento  se  pueden   modificar  o  no  en  el  curso  del  tratamiento.  Si  se  administra  el  fármaco  en  una  dosis  baja,  luego  se  puede   aumentar  la  dosis  a  lo  largo  del  ensayo.   Se  suelen  usar  ensayos  cerrados  para  no  introducir  sesgos.     Criterios  de  inclusión  y  exclusión   Si  tenemos  una  población  diana  (hipertensos)  y  queremos  valorar  un  fármaco  para  la  hipertensión,  hay  que   seleccionar  una  muestra  representativa  a  la  población  a  la  que  va  destinado  el  fármaco.     El  número  de  pacientes  depende  de:   -­‐  Variabilidad  interindividual  u  homogeneidad  de  la  muestra.  Cuanto  más  restrictivos  sean  los  criterios  de   exclusión,  menor  variabilidad,  pero  si  los  criterios  son  muy  restrictivos  será  difícil  extrapolar  los  resultados  a   la  población  general.     -­‐  Las  diferencias  entre  los  tratamientos  que  se  consideran  relevantes  desde  el  punto  de  vista  clínico.  A  mayor   diferencia  y  menor  variabilidad,  menor  número  de  pacientes  requeridos.  Si  un  tratamiento  disminuye  muy   poco  un  determinado  parámetro,  las  diferencias  estadísticas  serán  negativas.  En  estos  casos,  hay  que  usar   muchos  pacientes.  Si  las  diferencias  entre  los  tratamientos  son  muy  amplias,  podemos  utilizar  menos   pacientes.   -­‐  La  variabilidad  del  parámetro  de  evaluación.   -­‐  La  determinación  de  los  límites  de  fiabilidad  matemática  del  estudio  para  asegurar  que  las  conclusiones   derivadas  del  estudio  son  correctas.     Elección  del  tratamiento  control   Ensayo  controlado/no  controlado:   Existe  un  grupo  control  (placebo/otro  tratamiento).  Normalmente  son  controlados  con  placebo  o  con  otro   tratamiento  (dos  antihipertensivos).     El  grupo  control  debe:   -­‐  Coincidir  en  el  tiempo  con  el  grupo  experimental.   -­‐  Recibir  el  mejor  tratamiento  disponible.   Cuando  no  hay  alternativas  terapéuticas,  está  justificado  hacer  un  estudio  comparativo  con  placebo.     Es  importante  la  elección  de  los  tratamientos  cuando  se  usan  2  fármacos  para  ver  que  realmente  los  dos   fármacos  son  igual  de  efectivos.  No  podemos  usar  la  dosis  máxima  del  fármaco  nuevo  y  el  comparador  a  la   dosis  mínima.       Asignación  aleatoria   -­‐  Proceso  de  distribución  al  azar  de  los  tratamientos.  Lo  hace  un  programa  estadístico.     -­‐  Asignación  aleatoria  ciega.   -­‐  Debe  ser  reproducible  y  suficientemente  documentado.     Técnicas  de  enmascaramiento   Pretende  que  no  se  sepa  si  se  está  tomando  placebo  o  fármaco  activo.  Primero  hay  que  enmascarar  la  forma   farmacéutica  que  se  vaya  a  administrar.  Si  a  un  paciente  se  le  da  un  comprimido  y  a  otro  una  administración   intravenosa,  se  sabe  cuál  es  el  placebo  y  cual  no.  Las  cápsulas  deben  ser  similares.   Dependiendo  de  quién  no  sabe  la  administración,  puede  ser:   -­‐  No  ciego:  el  paciente  conoce  el  tratamiento.  No  se  suele  hacer.   -­‐  Simple  ciego:  el  paciente  desconoce  el  tratamiento,  pero  los  investigadores  sí.  No  es  recomendable  en   ensayos  de  valoración  subjetiva.  Puede  introducir  sesgo.  Si  se  evalúa  la  escala  de  dolor,  el  médico  puede   valorar  de  distinta  forma  la  eficacia  del  fármaco.   -­‐  Doble  ciego:  paciente  y  médico  desconocen  el  tratamiento.     4       -­‐  Triple  ciego:  paciente,  médico  y  el  que  evalúa  la  respuesta  desconocen  qué  tratamiento  se  ha  dispensado.     Tipos  de  ensayos  clínicos  según  el  diseño  del  estudio   §  Paralelos:  estudios  en  los  que  se  compara  el  efecto  de  un  tratamiento  experimental  en  un  grupo  de   pacientes  con  otro  grupo  que  recibe  otro  tratamiento  (placebo  o  control)  al  mismo  tiempo  que  se   consideran  relevantes  desde  el  punto  de  vista  clínico.   §  Cruzados:  cada  paciente  recibe  de  manera  consecutiva  cada  uno  de  los  tratamientos  tras  un  periodo  de   lavado.  Cada  paciente  es  su  propio  control.  Estos  se  usan  mucho  en  estudios  farmacocinéticos   (bioequivalencia).       Evaluación  de  la  respuesta  y  análisis  de  resultados   Variables  de  eficacia  (end  point):  es  el  parámetro  para  determinar.   -­‐  Mejor  técnica  de  determinación  ``gold  standard´´.  En  pacientes  oncológicos  hay  diferentes  técnicas  para   evaluar  la  eficacia.     -­‐  Variable  principal  (objetivo  del  estudio)  y  secundaria  (no  son  el  objeto  del  estudio:  efectos  adversos,  otro   tipo  de  efectos).  La  potencia  estadística  está  diseñada  para  valorar  la  variable  principal.     -­‐  Finales  o  subrogadas.  En  un  estudio  de  hipertensión,  nos  interesa  que  disminuya  la  mortalidad  por  causas   cardiovasculares  (variable  final),  es  el  objetivo  final  del  tratamiento  de  hipertensión.  La  variable  subrogada   es  la  bajada  de  presión  arterial.       Significación  estadística   Si  planteamos  una  hipótesis  en  la  que  un  tratamiento  es  mejor  que  otro,  si  la  p<0,05,  hay  un  95%  de   probabilidad  de  que  sean  diferentes.  Si  p<0,01,  un  99%  de  probabilidad  hay  de  que  sean  diferentes.   Pero  lo  que  nos  interesa  es  la  significación  clínica.  Si  un  paciente  tratado  con  estatinas  tiene  p<0,05,   estadísticamente  es  significativo,  pero  la  hipercolesterolemia  puede  bajar  solo  un  5%,  lo  que  no  tiene  gran   repercusión  clínica.       Significación  clínica   En  un  paciente  hay  otra  forma  de  expresar  los  resultados.  Si  tenemos  un  paciente  con  bronquitis  y  se  trata   con  un  antibiótico,  en  el  estudio  dice  que  hay  un  número  necesario  para  tratar  (NNT)  de  100.  Quiere  decir   que  hay  que  tratar  a  100  pacientes  para  prevenir  un  caso  de  neumonía.  Es  el  número  de  pacientes  a  tratar   para  prevenir  un  caso  clínico  determinado.     Podemos  tener  un  NNT  determinado  para  cada  grupo  de  población.  Si  tenemos  niños,  adultos  y  ancianos,  y   un  NNT=20  para  ancianos  (el  más  pequeño),  el  grupo  más  significativo  es  el  de  ancianos.       Sesgos   Sesgo  es  el  error  que  puede  cometerse  en  cualquier  fase  del  proceso  de  investigación  clínica.     Producir  unos  resultados  o  conclusiones  de  la  investigación  equivocados:   -­‐  En  la  inclusión/exclusión  de  sujetos  en  el  estudio.   -­‐  En  su  asignación  a  los  grupos  de  tratamiento.   -­‐  En  la  recogida,  análisis  interpretación,  publicación  y  revisión  de  los  resultados.   Sesgos  de  selección:  la  muestra  investigada  no  es  representativa  de  la  población  de  estudio,  sobre  la  que  se   intenta  extrapolar  los  resultados.  Los  sujetos  incluidos  en  un  grupo  no  son  semejantes  a  los  del  otro  grupo  de   estudio.   No  puede  ser  un  grupo  de  pacientes  muy  restrictivo  porque  no  se  podría  extrapolar  los  resultados  de  nuestra   muestra  a  la  población  real.   No  podemos  coger  pacientes  con  menos  hipertensión  que  en  el  placebo  porque  no  son  poblaciones   homogéneas.  Los  grupos  deben  tener  características  semejantes.   Sesgos  de  medida  (información):  las  variables  estudiadas  no  se  miden  correctamente.  Por  ejemplo,  la   variabilidad  de  los  instrumentos  de  medida  y  a  la  variabilidad  interinvestigador.   Sesgos  de  confusión:  se  da  por  eficaz  una  terapia  cuando  en  realidad  la  eficacia  se  debe  a  otras  causas:  dieta,   terapias  paralelas  o  pautas  de  conducta.   Sesgos  de  publicación:  no  es  del  estudio  clínico  propiamente,  pero  sí  para  otros  tipos  de  estudios.  Un   metanálisis  es  una  recopilación  sistemática  de  los  ensayos  clínicos  de  un  tema  para  sacar  conclusiones.  Si  solo   se  publican  los  resultados  positivos,  hay  un  sesgo  de  publicación.     5       Fases  de  la  investigación  clínica   A  partir  de  los  estudios  preclínicos,  se  empiezan  a   administrar  fármacos  a  humanos.  A  partir  de  la  fase  III   se  presenta  el  dossier  de  registro  y  las  organizaciones   evaluadoras  lo  aprueban  o  rechazan.       Ensayos  fase  I   La  población  con  la  que  usaremos  el  fármaco  son   voluntarios  sanos.  Suele  ser  en  número  pequeño   porque  es  la  primera  vez  que  se  prueba  el   medicamento  en  humanos,  hay  que  ser  cautos.  Los   pacientes  suelen  tener  una  compensación  económica.  El  principal  objetivo  es  la  seguridad  en  humanos  y   cómo  se  tolera.  Se  busca  el  rango  de  dosis  en  la  que  usamos  el  fármaco  para  que  sea  seguro.  Primero  se  suele   usar  una  dosis  baja.  Si  es  tolerable  y  no  hay  efectos  adversos,  se  aumenta  la  dosis.  Se  sigue  así  hasta  que   aparecen  efectos  secundarios.  Se  estudia  la  farmacodinamia  y  farmacocinética.   El  objetivo  es  obtener  información  sobre  seguridad  y  posología  antes  de  administrar  el  fármaco  a  pacientes.     Ensayos  fase  II   Usamos  pacientes  enfermos.  Son  los  pacientes  a  los  que  estará  destinado  el  medicamento.  El  número  de   pacientes  es  reducido  porque  es  la  primera  vez  que  se  usa  en  enfermos.   Estudiamos  la  eficacia  absoluta,  no  hay  comparativa.  Nos  manejamos  dentro  del  rango  terapéutico  con  una  o   dos  dosis.  Establecemos  la  posología  en  función  de  parámetros  farmacocinéticos  del  estudio  previo.     Vemos  eficacia,  seguridad  y  farmacocinética.   Muchas  veces  fallan  estos  estudios.  A  veces  se  comercializan  medicamentos  aprobados  con  una  dosis  alta.   Luego  se  ha  visto  que  otras  posologías  menores  son  igual  de  efectivas  que  la  inicial.     Como  son  pacientes,  para  ver  estos  parámetros,  nos  interesa  una  población  homogénea  y  pequeña  para  que   no  haya  mucha  variabilidad  y  obtener  buenos  datos  de  dosis-­‐respuesta.  Los  criterios  de  inclusión  suelen  ser   bastante  restrictivos.   El  objetivo  es  la  búsqueda  de  dosis-­‐respuesta.     Ensayos  de  fase  III   Ampliamos  más  la  muestra  porque  hemos  visto  que  el  fármaco  es  seguro.  Los  efectos  adversos,  si  tienen  una   incidencia  pequeña,  es  difícil  que  aparezcan  en  una  población  pequeña.  Los  efectos  adversos  suelen  ser  raros,   por  lo  que  no  suelen  aparecer  en  la  fase  II.  Se  ven  solo  en  poblaciones  muy  amplias.  Nos  interesa  ampliar  la   población  para  que  sea  más  representativa  de  la  población  que  tomará  el  fármaco.   Comparamos  con  las  alternativas  terapéuticas  disponibles  en  el  mercado.  Vemos  si  el  medicamento  aporta   algo  nuevo  o  no.  Vemos  la  seguridad  con  más  precisión.     Generalmente,  los  estudios  para  aprobar  un  medicamento  (estudios  pivotales)  son  estudios  de  fase  III.   La  finalidad  es  evaluar  la  eficacia  (comparativa)  y  la  seguridad.       Ensayos  de  fase  IV   El  medicamento  se  autoriza  para  la  indicación  que  ha  sido  estudiado,  se  hace  la  ficha  técnica.  Una  vez  se  pone   en  el  mercado,  se  sigue  investigando.  Se  realiza  una  vez  comercializado  el  medicamento.   Son  cualquier  estudio  clínico  o  epidemiológico  realizado  durante  la  comercialización  de  un  medicamento   según  las  condiciones  normales  de  uso,  en  el  que  el  medicamento  es  el  factor  de  exposición  fundamental   investigado.       Puede  haber  2  tipos:   -­‐  Estudios  clínicos  con  el  mismo  medicamento.   -­‐  Estudios  observacionales:  permiten  conocer  el  perfil  de  seguridad  del  fármaco  (farmacovigilancia).  Vemos   los  efectos  adversos  que  van  apareciendo.  Son  generalmente  retrospectivos  o  prospectivos  (los  pacientes   desde  un  momento  se  les  sigue  y  se  ven  los  problemas  que  aparecen).     Todos  los  ensayos  postcomercialización  basándose  en  la  indicación  estudiada  son  de  fase  IV.  Pero  pueden   aparecer  indicaciones  no  contempladas  en  la  ficha  técnica.  Estos  estudios  no  son  fase  IV,  sino  que  volverían  a   fase  II  o  III.       6       Regulación   Está  en  la  página  de  la  AEMPS.     La  nueva  regulación  de  ensayos  clínicos:   Son  las  4  modificaciones  principales  introducidas  por  el  Real  Decreto:   1.   Los  plazos  administrativos  se  han  acortado.  Ahora  hay  menos  trabas.  Bastará  con  el  dictamen  favorable  de   1  Comité  Ético  acreditado  por  estudio.   2.   Los  pacientes  se  han  introducido  en  el  Real  Decreto.  Puede  haber  asociaciones  de  pacientes  afectados  por   el  ensayo  clínico  que  pueden  incluirse  en  los  comités.  Al  menos  1  miembro  del  Comité  representará  los   intereses  de  los  pacientes.   3.   Los  promotores  pueden  ser  asociaciones  sin  ánimo  de  lucro.  La  investigación  no  comercial  es  la  que  no   está  financiada  por  la  industria  farmacéutica.   4.   Se  desarrolla  y  regula  el  Registro  Español  de  Ensayos  Clínicos.     Medicamento  genérico   Es  todo  medicamento  que  tenga  la  misma  composición  cualitativa  y  cuantitativa  en  principios  activos  y  la   misma  forma  farmacéutica  y  cuya  bioequivalencia  con  el  medicamento  de  referencia  haya  sido  demostrada   por  estudios  adecuados  de  biodisponibilidad.  Tenemos  los  mismos  parámetros  farmacocinéticos,  lo  que   indica  que  actuarán  de  la  misma  manera  y  tendrán  la  misma  eficacia.   Esta  definición  se  ha  ido  ampliando,  porque  es  muy  estricta.  Hay  principios  activos  con  distintas  sales,  por   ejemplo.  Esto  podría  dar  lugar  a  problemas  legales  con  las  patentes.     -­‐  Las  diferentes  sales,  ésteres,  éteres,  isómeros,  mezclas  de  isómeros,  complejos  o  derivados  de  un  principio   activo  se  considerarán  un  mismo  principio  activo,  a  menos  que  tengan  propiedades  considerablemente   diferentes  en  cuanto  a  la  seguridad  y/o  eficacia.   -­‐  Las  diferentes  formas  farmacéuticas  orales  de  liberación  inmediata  se  considerarán  una  misma  forma   farmacéutica.       Hasta  hace  poco,  los  genéricos  se  denominaban  con  la  Denominación  Oficial  Española  (DOE)  o  Denominación   Común  Internacional  (DFI)  del  principio  activo.  Hace  unos  años  solo  se  podía  poner  ese  nombre  seguido  de   EFG  (Equivalente  Farmacéutico  Genérico).  Después  va  el  nombre  del  laboratorio  comercializado.   Posteriormente,  se  ha  autorizado  a  los  laboratorios  a  poner  otros  nombres.  No  es  necesario  que  aparezca  el   laboratorio.  Pero  lo  pueden  hacer  igual  que  antes.   Marca  siempre  que  no  pueda  confundirse  con  una  denominación  oficial  española  o  con  una  denominación   común  internacional  ni  inducir  a  error  sobre  las  propiedades  terapéuticas  o  la  naturaleza  del  medicamento.       Estudios  de  bioequivalencia   Hay  directrices  que  marcan  la  investigación  de  los  estudios  de  bioequivalencia.  Son  estudios  clínicos  en  los   que  vemos  la  bioequivalencia  farmacocinética.  Vemos  si  las  2  formulaciones  preparadas  tienen  un  perfil   farmacocinético  tan  parecido  que  se  comporte  clínicamente  de  la  misma  manera.  Asumimos  que  si  tenemos   las  mismas  concentraciones  plasmáticas,  el  organismo  reaccionará  de  la  misma  manera.     Permite  que  tengamos  2  medicamentos  realmente  intercambiables.     Son  la  base  para  la  autorización  de  la  comercialización  de  medicamentos  genéricos.       Diseño  del  estudio  de  bioequivalencia   Se  hace  con  voluntarios  sanos.  Debe  haber  un  número  suficiente  de  pacientes,  pero  no  demasiado  (siempre   más  de  12).  Normalmente  son  36  pacientes.  Se  hacen  estudios  cruzados.       Si  tenemos  24  voluntarios  iniciales,  a  12  de  ellos  se  les  da  el  medicamento  de  referencia  y  a  los  otros  12  se  les   da  el  medicamento  que  queremos  demostrar  que  es  bioequivalente.  Se  les  toman  muestras  de  sangre   periódicamente.  Se  les  deja  un  periodo  de  lavado  suficiente  para  que  se  elimine  totalmente  el  medicamento.   Aproximadamente  es  como  mínimo  5  veces  la  vida  media  (nos  queda  muy  poco  fármaco  libre  (3%)).  Luego  se   cambian  el  medicamento  de  referencia  y  el  nuevo.  El  mismo  paciente  actúa  como  su  propio  control.     Se  les  mantiene  en  el  hospital,  normalmente  en  ayunas  y  luego  se  da  una  ingesta  de  comida  igual  a  todos.  No   pueden  hacer  ejercicio  físico.  Esto  es  para  minimizar  el  sesgo.  La  dosis  está  dentro  del  rango  terapéutico  del   fármaco  de  referencia.     Se  toman  12-­‐18  muestras  de  sangre  para  cada  formulación,  al  menos  durante  3  semividas  plasmáticas.       7       Tenemos  2  curvas,  una  con  el  fármaco  de  referencia  y  otra  con  el  nuevo  fármaco.  Hay  medicamentos  en  los   que  el  principio  activo  puede  ser  el  metabolito  (profármaco).  Habría  que  hacer  una  determinación  del   fármaco  original  y  otra  del  metabolito  activo.     Cada  punto  de  la  gráfica  está  formado  por  el  número  total  de  pacientes  porque  es  un  estudio  cruzado.       Parámetros  farmacocinéticos  de  evaluación   Se  miden  las  concentraciones  plasmáticas  con  un  método  analítico  validado.  Vemos:   -­‐  Área  bajo  la  curva  Cp-­‐tiempo  (AUC):  fármaco  absorbido.   -­‐  Cmáx:  velocidad  de  absorción.   Cmáx  y  AUC  son  parámetros  pirmarios  de  bioequivalencia.   Tmax  y  vida  media  son  parámetros  secundarios.  Interesa  que  el  fármaco  tenga  el  mismo  pico.     En  el  estudio  estadístico  se  calculan  los  intervalos  de  confianza  del  90%  de  las  medias  geométricas  entre  el   test  y  la  referencia.  Cada  punto  de  test  se  divide  entre  la  referencia.  Tenemos  medias  de  todos  los  valores  y   calcula  el  intervalo  de  confianza.     Dos  productos  son  bioequivalentes  cuando  AUC  y  Cmax  son  comparables.   La  EMA  y  FDA  dicen  que  los  medicamentos  son  equivalentes  si  AUC  y  Tmax  están  entre  el  80-­‐125%.  No   significa  que  un  genérico  tenga  el  80%  de  actividad  del  fármaco  de  referencia.         8   ...

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