Embriologia_SN_3 (2016)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Lleida (UdL)
Grado Medicina - 2º curso
Asignatura Neurobiologia
Año del apunte 2016
Páginas 10
Fecha de subida 12/09/2017
Descargas 0
Subido por

Vista previa del texto

Així doncs, hi haurà senyals implicades en  l’atracció  i  senyals  implicades en la repulsió, com les leptines i les semaforines; i en funció de si existeixen receptors per unes o altres molècules, la cèl·lula navegarà en una o altra direcció.
Imatges microscòpiques dels cons de creixement.
Imatge dels filaments de tubulina (en color verd) i els d’actina  (en  color  vermell).
Mort neuronal i reestructuració sinàptica - Competència per factors tròfics: Hi haurà una resposta i competència dels diversos axons per les senyals dels factors neurotrofics, de manera que, al final, aquells axons que aconsegueixen trobar la via adequada (i connectar-se de manera adequada) són els únics que tindran accés a suficients factors tròfics i podran sobreviure.
Així doncs, tant a nivell axònic com a nivell del cos neuronal (soma) existirà una competència pels factors tròfics, i això condicionarà que només les neurones que tinguin accés a suficients factors sobreviuran. Per tant, durant el desenvolupament es produeixen moltes més neurones de les que finalment sobreviuran: es produeix un procés de mort neuronal important i controlat (apoptosi) pel qual les que no tenen accés als factors neurtròfics moren. Aquesta hipòtesi neurotròfica la va proposar Víctor Hamburger i Rita Levi Montalcinni (rebent aquesta, juntament amb Stanley Cohen, el premi Nobel de 1986 per aquesta hipòtesi.
La imatge il·lustra un esquema de la medul·la espinal humana (a nivell toràciclumbar) en el qual es representa el número de neurones motores que hi ha en diferents setmanes del desenvolupament. Es pot observar la disminució que té lloc entre la quantitat de neurones que hi ha a les 10 setmanes i les que hi ha a les 30 setmanes (s’ha   produït   un   percentatge   de   mort   neuronal   important).   És   interessant   fixar-se també en què, depenent de la regió, hi ha entre un 20% i un 80% de les cèl·lules que degeneren (degeneren tant cèl·lules glials com neurones).
- Desenvolupament postnatal: Per altra banda, en el desenvolupament postnatal, els canvis de volum i de densitat cel·∙lular   que   es   produeixen   en   el   SN   s’han   correlacionat amb el desenvolupament, creixement  i  maduració  de  l’arbre  dendrític,  dels  arbres  axònics,  i  a  la  proliferació  de   les cèl·lules glials.
La  proliferació  deixa  de  succeir  a  partir  d’un  cert  punt  del  desenvolupament.  Existeixen   però,   com   ja   s’ha   esmentat,   un parell de llocs on continua aquesta proliferació neuronal, inclús postnatalment: - A nivell de l’escorça   del   cerebel: en la zona granular (cèl·lules granulars de l’escorça  del  cerebel)  existeix  una  amplificació  molt  important  a  nivell  postnatal   (és important esmentar que aquestes cèl·lules constitueixen el 80% de les neurones del cervell).
- A nivell cerebral: - S’ha   descrit   en   animals,   i   també   en   humans   que   el   fenomen   de   proliferació ocorre a nivell del bulb olfactiu, fet que es relaciona amb la capacitat de produir noves memòries olfactives durant tota la vida, i les quals es mantenen pràcticament al llarg de tota la vida.
- En   altres   mamífers   s’ha   descrit   que   el   fenomen   de   proliferació   postnatal ocorre a nivell del girus dentat   de   l’hipocamp, fet que es relaciona   amb   la   plasticitat   i   la   capacitat   d’aprenentatge   (contextos   d’aprenentatge   per   a   les   memòries   espacials,   etc.).   En   humans,   però,   aquest  fet  no  s’ha  observat  encara.   Fa un any aproximadament, es va publicar un article a la revista Science relacionat amb la migració de neurones joves cap al lòbul frontal humà en nens. Es diu que aquestes cèl·lules que segueixen migrant postnatalment (durant els primers mesos de vida postnatal) són en particular interneurones, i que aquestes contribueixen a la plasticitat relacionada amb   processos   d’aprenentatge.   Es   diu   també que qualsevol alteració en aquests processos de migració pot tenir com a conseqüència problemes del neuro-desenvolupament,  i  inclús  es  parla  d’implicació  en   alguns  tipus  d’autismes,  epilèpsies, etc.
Un altre fet a destacar és que una tercera part dels gens del genoma humà estan expressats en el cervell. Una gran part ho fan durant el desenvolupament, seguint patrons tant temporals com espacials concrets, fet que condiciona la especificació de diferents regions, així com que en cada compartiment que es va formant es produeixin neurones completes.
En el gràfic es pot apreciar la variació en l’expressió   dels   diversos   tipus   de   gens,   en   funció   de   per   a   què   codifiquen.   D’aquesta   manera, en etapes primerenques del desenvolupament hi ha una alta expressió de gens implicats en proliferació cel·lular; després,   cobra   importància   l’expressió   de   gens implicats en diferenciació i migració; i més endavant, cobren importància gens implicats en aspectes de la sinaptogènesi, desenvolupament   de   l’arbre   dendrític,   etc.;   finalment, tenen lloc processos de mielinització (alguns dels quals es mantenen fins la vida adulta).
- Desenvolupament postnatal: establiment de connexions: La plasticitat no és un fet exclusiu del desenvolupament, sinó que es manté al llarg de tota la vida, però durant les primeres etapes del desenvolupament és quan és més marcada, i resulta fonamental per a l’aprenentatge.   Així   doncs,   els   millors moments per a l’aprenentatge   es   situen   entre els 3 mesos  i  els  3  anys  d’edat.   Les imatges mostren talls de l’escorça   cerebral   d’un   recent   nascut, als 3 mesos i als 2 anys d’edat.   Es   veu   com   els   arbres   dendrítics   de   les   neurones   primàries   (també   hi   ha   interneurones) han crescut i augmentat. Succeeix de manera semblant amb els arbres axònics de les aferències.
El següent esquema mostra els moments en els quals es produeixen els màxims nivells de sinaptogènesi en diferents vies funcionals del cervell. En color groc es mostra la relació amb vies sensorials  (com  la  visió  o  l’audició).  Més  tard,  es  produeix  un  màxim   de sinaptogènesi en les vies relacionades amb el llenguatge (color blau); i més tard altres vies relacionades amb funcions cognitives més complexes. Cada xarxa funcional té el seu moment, però tot oscil·la al voltant dels primers anys de vida. Això vol dir que, si es desaprofiten aquests primers anys, pot ser que la persona no arribi mai a assolir el seu màxim potencial.
- Establiment de connexions: En la producció de sinapsis, igual que en la formació de neurones, també es produeixen més connexions de les que després es mantindran. Això és per assegurar que les que queden   s’han   connectat   adequadament.   Es   produeix   per   tant   un   procés   de   “poda”   i   reorganització   sinàptica,   després   de   l’apogeu de formació de les mateixes. Els cervells immadurs de molts  animals  i  també  d’humans,  presenten  major   nombre de sinapsis de les que tenen en després en moments de més maduresa: hi ha un procés de poda que implica refinament en les connexions.
S’observa en   la   imatge   un   tall   d’escorça   cerebral en tres moments diferents: naixement,   6   anys   i   14   anys   d’edat.   Es   pot   veure   que   en   l’escorça   corresponent   als   14   anys,   respecte   la   que   correspon   als   6,   s’ha   produït   l’esmentat   refinament.   Aquest   refinament de les sinapsis té dos components:   l’arbre   axònic   (els   botons   sinàptics   a   nivell   axònic)   i   l’aparell   receptor   (arbres dendrítics, espines dendrítiques, etc.); és a dir, la part presinàptica i la part postsinàptica.
Si alguna cosa va malament en aquest procés, pot ser causa de mal-funcionaments que es posen de manifest en etapes més tardanes del desenvolupament, i es relacionen a vegades   amb   trastorns   psiquiàtrics,   com   per   exemple   l’esquizofrènia   (que   debuta   en   l’adolescència).  Cal  recordar  també  que  hi  ha  parts  del  cervell que acaben de madurar prop dels 20-30   anys   d’edat,   de   manera   que   el   consum   de   drogues   o   alcohol   durant   aquesta   etapa   pot   afectar   la   maduració   de   part   de   l’escorça   cerebral   (sobretot   la   de   l’escorça   pre-frontal). Existeixen molts articles publicats que indiquen que el consum de cànnabis a certes edats (adolescència bàsicament) pot tenir unes conseqüències fatals,  i  s’ha  relacionat  amb  l’aparició  d’episodis  psicòtics.
Regionalització i formació de divisions i subdivisions - Polarització i regionalització: Al mateix temps que succeeixen els fenomens de proliferació, migració de les cèl·lules, etc.,   el   tub   neural   es   va   polaritzant   (des   del   principi,   quan   és   placa   neural)   en   l’eix   rostre-caudal i en el dorso-ventral. Així, poc a poc es va regionalitzant i es van formant divisions en tots dos eixos. Els dos processos de regionalització en els dos eixos ocorren alhora, però es tractaran per separat per facilitar-ne  l’estudi.
- Regionalització dorso-ventral del tub neural: Aquest   procés   sempre   s’ha   començat   estudiant   en   les   parts   més   “senzilles”   del   tub   neural (la que donarà lloc a la medul·la espinal), per després intentar aplicar els descobriments   a   les   parts   més   complexes   del   tub.   En   alguns   casos   s’han   trobat   principis generals (aplicables en tots els casos), tot i que sempre hi ha particularitats en cada zona, sobretot en la part més rostral i complexa.
Al pensar en la medul·la espinal (representada en la imatge de manera esquemàtica), se sap que hi ha una regionalització força evident de dorsal a ventral. Per exemple a nivell de la substància gris, existeixen a nivell de les banyes dorsals neurones que reben la informació sensorial de la perifèria, i neurones implicades en el processament sensorial (alguna informació la traslladen a altres nivells).
Per altra banda, a nivell de la banya ventral (o inclús en la banya lateral que existeix a certs nivells) hi ha moltes motoneurones, els axons de les quals van a innervar les musculatures  i  a  controlar  l’activitat  secretora;  i  en  les  banyes  ventrals  i  les laterals hi ha neurones implicades en el processament motor (i moltes vegades execució motora).
Aquesta regionalització tant evident comença a ocórrer des de moments molt primerencs. Des de fa temps, els clàssics ja parlaven de què durant el desenvolupament, la part tub neural que donarà lloc a la medul·la espinal es divideix en quatre grans regions: - Placa del sostre, ubicada en la línia mitja dorsal.
- Placa alar - Placa basal - Placa del terra, ubicada en la línia mitja ventral.
Veient  l’esquema,  s’observa  que  la  proliferació  serà  mínima  tant  en  la  placa  del  sostre   com en la del terra, mentre que la major part de les neurones es produiran per proliferació del neuroepiteli en els laterals, on hi ha dues divisions: la placa alar i la placa basal. Aquestes dues plaques són les que donaran lloc a la banya dorsal per una banda, i la banya ventral i la banya lateral (quan existeixi) per altra.
Així doncs, els investigadors del segle passat es van adonar que existia una organització que es marcava des de moments molt primerencs, i que això es traduïa en les divisions morfològiques   que   hi   ha   en   l’adult;   i   es   traduïen   també   en   divisions   funcionals,   no   només morfològiques.
Pel  que  fa  a  la  divisió  entre  les  dues  zones  o  plaques,  aquesta  s’ubica  a  nivell d’un  solc   ventricular   que   s’anomena   surcus limitans, separant la part alar i la part basal.
Després, quan la cavitat ventricular queda reduïda a la mínima expressió, formant el canal central.
Imatge de microscòpia que mostra la medul·la espinal en desenvolupament.
Aquest  esquema  bàsic  s’ha  intentat  aplicar  després  en  altres  parts  del  tub  neural,  amb   major o menor èxit en funció dels llocs.
Utilitzant  tècniques  que  s’han  anat  desenvolupant  i  analitzant  els  elements  moleculars,   expressió de gens, etc., s’ha  vist  que  la  regionalització  en  aquest  eix  dorso-ventral es produeix gràcies a la confluència de diversos tipus de senyals de proteïnes morfogenètiques, les quals es produeixen en els voltants de la placa neural.
Entre   aquestes   senyals,   n’hi   ha   de   ventralitzants, les quals procedeixen de la notocorda, entre elles la proteïna Sonic hedgehog (Shh). Concretament es produeix a nivell de la notocorda, just per davant de ?? a nivell de la placa precordal; i té influència sobre la placa neural. Aquestes senyals es contraposen a les dorsalitzants, que  provenen  des  de  l’ectoderma  no  neural  (el  qual  donarà  lloc  a  l’epidermis),  ubicat   en els costats de la placa neural.   L’ectoderma   no   neural produeix la BMP (de diversos tipus: BMP-2, BMP4, etc.).
En   l’estadi de placa neural, les senyals que provenen de la notocorda influiran en les zones medials de la placa, mentre  que  les  senyals  que  provenen  de  l’ectoderma  no-neural influiran en les parts laterals de la mateixa. Aquestes accions oposades tindran influència per   establir   l’eix   mig-lateral de la placa neural, i en el moment del plegament de la placa per formar el tub   neural,   aquest   eix   es   transformarà   en   l’eix   dorso-ventral: el que era medial serà ventral i el que era lateral serà dorsal.
Per altra banda, les senyals tindran una profunda influència   sobre   l’expressió   de   gens   en   la   placa   i   després   en   el   tub   neural.   Aquests   gens   s’expressen   seguint patrons concrets, perquè a cada nivell de concentració de cada senyal, respondran els teixits que tinguin receptors per a aquelles senyals concretes.
Així doncs, es pot dir que tot passa en funció de la concentració de les senyals, de la capacitat de resposta i de la sensibilitat de la resposta (que depèn dels receptors).
Aquests  gens  que  s’expressen  en  funció  dels  patrons són gens que codifiquen factors de   transcripció,   i   tindran   influència   sobre   l’especificació   i   la   formació   de   diferents   divisions.   Alhora,   tindran   influència   sobre   l’expressió   d’altres   gens,   creant   cascades   i   xarxes   de   gens   que   s’aniran   expressant   i   que influiran sobre la proliferació, sobre aspectes de la migració, de la diferenciació, etc. I també influiran sobre el fet que, en cada compartiment que es formarà es produiran neurones concretes.
En realitat, no hi haurà només dos tipus de senyals (ventralitzants i dorsalitzants): s’han  d’afegir  també  senyals  intermèdies  que  provenen  des  de  les  somites,  són  d’àcid   retinoic,   i   que   influeixen   sobre   l’expressió   de   gens   en   la   zona   intermèdia   del   tub   neural. Així doncs, hi haurà confluència de tres tipus de senyals: laterals, dorsals i ventrals.
Al final, hi haurà a nivells caudals un tub neural amb totes les divisions que apareixen en la imatge: hi ha per una banda la placa del sostre i la placa del terra, que en moments més tardans es convertiran en organitzadors secundaris perquè expressaran per elles mateixes   senyals   de   BMP   i   Shh.   D’aquesta   manera, eventualment, les senyals no procediran únicament de la notocorda sinó que ho faran també de les pròpies plaques del terra i del sostre.
A nivell alar es formaran sis compartiments diferents, cadascun caracteritzat per l’expressió  d’un  conjunt  determinat  de  gens,  i   cadascun amb la capacitat de produir conjunts específics de neurones.
En la placa basal es produiran cinc compartiments diferents, cadascun també amb la seva combinatòria específica de gens, que donarà lloc a una cascada que conduirà a la producció de neurones específiques.
Es mostren a continuació diverses imatges de diferents expressions dels factors de transcripció, els quals s’expressen   en   uns o altres llocs. Les barres del lateral indiquen   l’expressió   de   gens   que   codifiquen   per   factors   de   transcripció   respecte   l’eix   dorso-ventral. Es pot veure que  en  les  parts  ventrals  s’expressen  gens  de  tipus  Nkx2.2  (de  color  verd),  Nkx6.1,  el   qual   s’expressa de manera més extensa (també de color verd), i al sumar-li el gen Olig2,  que  s’expressa  al  mig  i  està  representat  en  color  vermell,  la  zona  queda  de  color   groc. Així doncs, la diferent combinatòria anirà compartimentant el tub neural.
Cal esmentar que pel que fa a la placa alar , alguns autors consideren que és la zona que expressarà Pax7 (en color groguenc conseqüència de què es solapa amb l’expressió  del  gen  Inx3).
Bàsicament, aquestes imatges permeten il·lustrar la complexitat dels gens que es van expressant en el tub neural durant el desenvolupament.
Els gens es produeixen seguint els patrons concrets perquè responen a les senyals esmentades més amunt: per exemple, se sap que Nkx2.2 i Nkx6.1 responen a les senyals de Shh, mentre que Pax7 (i altres Pax)  són  induïts  per  senyals  de  BMP.  D’altra   banda,   alguns   dels   que   s’expressen   en   les   zones   intermèdies   (Dlx1,   Dlx2,   o   inclús   alguns   Pax),   responen   a   les   senyals   d’àcid   retoinc.   També   existeixen   alguns   casos   de   gens  que  responen  a  més  d’un  tipus  de  senyal.
Tota  aquesta  informació  s’ha  pogut  arribar  a  conèixer  gràcies  a  l’experimentació  (com   el   que   es   veu   en   la   imatge)   i   a   l’ús   d’animals   amb   mutacions   en   certs   gens,   gràcies   a   les   quals   s’ha   pogut   veure els resultats de la mutació, i a partir   d’aquí   descriure les funcions dels gens.
Per exemple, es mostra en la imatge el tub neural caudal (que donarà lloc a la medul·la espinal) i en un moment primerenc:   es   veu   l’epiteli   per   dalt,   la   placa del terra, la placa del sostre, la notocorda, i a ambdós costats de la placa del terra (en la part basal) les motoneurones amb els seus axons.
- S’han   realitzat   experiments   que   han   consistit   en   eliminar   la   notocorda,   i   en   conseqüència no es forma ni la placa del terra ni cap de les motoneurones.
- També   s’han   realitzat   experiments   en   els   quals   s’ha   agafat   un   tros   de   notocorda  i  s’ha  col·∙locat  juntament  a  la  part  dorsal  del  tub,  i  en  conseqüència   s’ha   format   (en   una   zona   anòmala)   una   altra   placa   del   terra,   i   en   tots   dos   costats  s’han  expressat  gens  de  tipus  Nkx,  etc.,  i  allà es formen motoneurones que produeixen el seu axó, el qual surt cap enfora (com succeiria en el lloc que toca).
- Quan  s’elimina  Shh  per  bloqueig  de  senyals,  es  veu  que  no  es  forma  ni  la  línia   mitja  ventral  ni  el  que  s’hauria  de  formar  en  els  costats  per influència de Shh.
- Placa del sostre i placa del terra: En   aquestes   zones,   com   ja   s’ha   esmentat,   la   proliferació   cel·lular és mínima i bàsicament es produiran cèl·lules glials que formaran una espècie de rafe glial en la línia mitja ventral i en la dorsal.
Si es forma un comissura (neurones), aquesta no podria passar travessant el ventricle per exemple. El més lògic és que vagi o bé per dalt o bé per baix; és a dir, travessant la placa del sostre o la placa del terra. Aquestes són les vies habituals que ocorren en el SN, tant caudalment com rostral.
Precisament, els rafes glials esmentats (que estan a nivell de la placa del terra o de la placa del sostre) expressen diferents tipus de proteïnes implicades en vies axoniques; per això en certs nivells creuen els axons i es formen comissures, ja sigui en la línia mitja ventral a nivell de la placa del terra o bé en la dorsal (en la medul·la espinal moltes vegades hi ha comissures ventrals).
Aquestes comissures es formen perquè apareixen molècules com les netrines, expressades per les cèl·lules glials presents en   les   plaques,   i   aquells   contingents   d’axons   en   creixement que tinguin receptors per aquestes molècules   creuaran   a   l’altre   costat;   és   a   dir,   creuen   nomes els axons que responen positivament a una quimioatracció. Aquest és un principi general que es pot  aplicar  a  d’altres  parts  del  tub  neural.
Els principis generals de regionalització dorsiventral i els creuaments de comissures es poden   aplicar   en   la   formació   d’altres   parts   del   tub   neural.   Les   mateixes senyals que actuen a nivell de la regionalització dorso-ventral a nivells caudals existeixen també a nivells  rostrals,  però  en  aquests  segons  nivells  se  n’afegeixen  d’altres.
...

Comprar Previsualizar