4. Células de la inmunidad innata (2017)

Apunte Español
Universidad Universidad Autónoma de Barcelona (UAB)
Grado Biología - 3º curso
Asignatura Inmunologia
Año del apunte 2017
Páginas 19
Fecha de subida 03/09/2017
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Células de la inmunidad innata.
No van a reconocer específicamente a los patógenos, solo a PATRONES MOLECULARES.
Van a ser células de linaje mieloide y algunas células del linaje linfoide (ILC). El mayor representante de las células del linaje linfoide son las células NK, en su biogénesis el factor más relevante es el IL-15.
La IL-7 sirve para la diferenciación del progenitor linfoide.
En el linaje mieloide hay factores comunes como GM – CSF (Granulocyte – Macrophage, Colony – Stimulating – Factor) y la IL-3.
Luego la derivación de cada una de ellas va a tener citoquinas hematopoyéticas específicas como son las IL-5 (eosinófilos), G – CSF (granulocitos, neutrófilos) y finalmente M – CSF (monocitos).
En condiciones fisiológicas, hay una recirculación e inmunovigilancia de las células del sistema inmune. Mientras que en condiciones patológicas hay un tejido infectado por lo que se activará una acción efectora.
Fagocitos.
Los fagocitos como ya hemos ido introduciendo van a ser los MACRÓFAGOS (los monocitos) y los NEUTRÓFILOS.
❖ Monocitos/Macrófagos. Van a tener funciones de fagocitosis y destrucción microbiana (acción microbicida) y una importante función de producción de citoquinas. Además de la presentación de antígenos. Van a tener casi todos los receptores de la respuesta innata: TLR, ScR, LCR, FcR, CR.
❖ Neutrófilos. Van a desarrollar la fagocitosis y destrucción microbiana. Van a tener receptores que median la fagocitosis (RECEPTORES FAGOCÍTICOS CRS) y otras moléculas como las defensinas, las proteasas ácidas y las proteínas de permeabilidad.
Granulocitos.
Presentan gránulos en el citoplasma, es decir, gránulos citosólicos preformados. Todos tienen receptores Fcε para la IgE, pero los eosinófilos tienen un receptor de baja afinidad que es el (CD23).
❖ Basófilos. Se encargan de la liberación de mediadores inflamatorios en la SANGRE.
Contienen histamina, serotonina y mediadores lipídicos.
❖ Mastocitos. Se encargan de la liberación de mediadores inflamatorios en tejidos, MUCOSAS y TEJIDOS CONJUNTIVOS. Contienen histamina, serotonina, mediadores lipídicos y proteasas neutras.
❖ Eosinófilos. Su función fundamental es la destrucción de parásitos, además de la liberación de mediadores. Esta última función la hace en menor medida, los basófilos y los mastocitos son los que realmente se encargan de hacerla. Contienen proteasas, leucotrienos y PAF (Factor activador de plaquetas).
Células presentadoras de antígeno (APC).
Se encargan de la presentación antigénica.
❖ Macrófagos ❖ Células dendríticas DC Células NK.
Se encargan de la destrucción de células alteradas, desarrolla el mecanismo ADCC (Antibody – Dependent Cell – Mediated Cytotoxicity).
Células linfoides innatas.
❖ ILC (incluye NK).
❖ ILC2 (nuocitos).
❖ ILC3 (incluye LTi).
Macrófagos.
Su característica más relevante es su EXTRAORDINARIA PLASTICIDAD (cantidad de funciones, formas y tipos).
Hay dos tipos de macrófagos fundamentales: ❖ Derivan de los monocitos de la sangre. Entonces cuando se activen los monocitos saldrán hacia los tejidos y se diferenciaran en macrófagos.
❖ Macrófagos residentes en los tejidos. Mayoritariamente vendrán directamente de la médula ósea o inicialmente del SACO VITELINO. Estos serán la primera línea de interacción. Tienen una vida media muy larga en los tejidos debido a que llevan a cabo la autorrenovación. Tienen una morfología muy variable que dependerá del tejido en el que estén (modulación tisular) y de su función (modulación funcional).
Subpoblaciones residentes en tejidos.
Dependiendo de los tejidos vamos a tener distintos nombres: Sangre Tejido conectivo Hígado Hueso Riñón Sistema nervioso central Cavidad peritoneal Pulmón Monocitos Histiocitos Células de Kupffer Osteoclastos Células mesangiales Microglía Macrófagos peritoneales Macrófagos alveolares.
En los invertebrados van a recibir el nombre de hemocitos.
Van a provenir inicialmente del saco vitelino y van a estar durante toda la vida o van a derivar de la médula ósea, pero sin pasar por el estadio de monocitos en la sangre.
Polarización de macrófagos – 2 funciones.
Los monocitos o macrófagos que sí que derivan de los monocitos de la sangre son los MACRÓFAGOS INFLAMATORIOS.
Vamos encontrar dos tipos de macrófagos: M1 (Clásicos).
Que se conoce como la función normal de los macrófagos que son los M1 que derivan de la detección de antígenos. Los monocitos se van a diferenciar en M1. Son macrófagos que: ❖ Van a producir una serie de citoquinas inflamatorias que nos van a defender de las infecciones.
❖ Van a participar en la supresión de tumores.
❖ Van a ayudar a la respuesta específica (estimulación inmune).
En situaciones crónicas de inflamación, va a crear células epiteloides y células gigantes multinucleadas formando granulomas (estructuras con muchos macrófagos).
M2 (alternativos).
Tienen una activación alternativa, se van a activar con la presencia de citoquinas de clase TH2 (que son más reguladoras). Su función no es la protección frente a patógenos, sino la HOMEOSTASIS DE TEJIDOS (promover la regeneración de los tejidos durante la eliminación de patógenos).
Aunque son un factor de evasión de la respuesta inmune en tumores. Van a mantener y reparar el tejido y disminuir la respuesta de los M1 y como consecuencia también disminuirán la respuesta especifica posterior.
Funciones de los macrófagos.
Los macrófagos tisulares (residentes) son las primeras células del sistema inmune que entran en contacto con un patógeno en un determinado tejido, estos son los macrófagos inflamatorios M1. Decimos que son las primeras células del sistema inmune en entrar en contacto con un patógeno porque no consideramos células del sistema inmune a los enterocitos ni a los fibroblastos.
Las funciones de los macrófagos M1 van a ser: ❖ Fagocitosis del patógeno ❖ Destrucción de microorganismos intracelulares ❖ Producción de citoquinas que promoverán la inflamación, por lo tanto, va a haber un incremento de la respuesta innata.
❖ Incremento de la respuesta adaptativa promovida por la capacidad de presentación antigénica (APC) y la producción de citoquinas.
❖ Se contraponen con los macrófagos alternativos M2 mediados por las IL-4 y IL-13 que van a reparar tejidos y que controlan la inflamación.
Todas estas funciones van a empezar por la detección de patrones moleculares de los patógenos, es decir que los macrófagos tendrán receptores PRR (TLR, CD14, ScR, LCR (MR), FcR y CR3). El CD14 es un correceptor que actúa conjuntamente con los TLR. El CR3 reconoce antígenos que están en la superficie de bacterias.
Además, las funciones también vendrán marcadas por la presencia de citoquinas TH1: IFNγ y TFNα.
La presencia de citoquinas TH1 y la detección de patrones harán que sean capaces de fagocitar, destruir, aumentar capacidad de presentación antigénica y de inducir la inflamación y la respuesta secundaria.
Macrófagos M1: activación celular e inflamación local.
Una de las funciones importantes va a ser la PRODUCCIÓN DE CITOQUINAS, va a producir muchas citoquinas, pero principalmente: IL-1, IL-6 y TNFα que van a mediar la producción de otros tipos celulares. De esta forma se induce una respuesta inflamatoria local. Cuando los macrófagos se activen, van a producir citoquinas inflamatorias que van a activar a otros muchos tipos celulares empezando con otros macrófagos cercanos.
Producción citoquinas (IL-1, IL-6 y TNFα) Activación de macrófagos cercanos Al activar a macrófagos cercanos van a hacer que el endotelio aumente su permeabilidad y la expresión de moléculas de adhesión. De esta forma va a permitir la salida de células necesaria para la respuesta inmune: mastocitos, neutrófilos, y células dendríticas. Induciendo una inflamación local.
Aumentar permeabilidad endotelio  Neutrófilos, mastocitos y DC Inflamación local Los tres tipos de citoquinas (IL-1, IL-6 y TNFα) van a inducir la activación del endotelio. Aunque cada una se dedique a unas funciones más específicas.
❖ La IL-1 activará más a linfocitos y macrófagos.
❖ El TNFα (Tumor Necrosis Factor) va a dar coagulación, lo que va a permitir que los patógenos se queden en una zona.
❖ La IL-6 aumenta la producción de anticuerpos.
La IL-8 es una quimioquina que va a atraer a neutrófilos (PMN) y posteriormente en la respuesta específica a los linfocitos T.
La IL-12 va a activar a los linfocitos Th1 y a las células NK.
Si es más grave se producirán citoquinas masivamente y vamos a tener EFECTOS SISTÉMICOS.
No van a actuar solo en el entorno de la infección sino en un área mucho más extendida. Todas ellas van a inducir fiebre y se van a retroalimentar. La IL-1 va a provocar más IL-6. El TNFα se encargará de la movilización de metabolitos y la IL-6 de la activación de la producción de proteínas de fase aguda.
Unos efectos sistémicos desmesurados (activación excesiva de las proteínas de fase aguda) pueden llegar a producir un choque séptico. Una situación en la que se produce una coagulación intravascular diseminada en múltiples órganos, donde se va a poner en peligro la vida de las células y en si del organismo. También encontraremos hipoglucemia e insuficiencia cardiovascular.
Desentendiendo del nivel, vamos a tener una respuesta inflamatoria local, sistémica o excesiva que ponga en peligro nuestra vida.
↑ CHOQUE SÉPTICO Coagulación intravascular diseminada Hipoglucemia Insuficiencia cardiovascular Respuesta inflamatoria sistémica.
En la respuesta inflamatoria sistémica habrá producción de las proteínas de fase aguda mediada por la activación de los HEPATOCITOS que van a producir estas proteínas de fase aguda. Las citoquinas llegarán a los hepatocitos y los activarán.
Las proteínas de fase aguda pueden ser: ❖ Componentes del complemento (factor B, C3 y C5) ❖ Receptores de patrones solubles, PRR humorales. Estos promueven la activación del complemento y promueven la fagocitosis. PCR, MBL, Ficolinas H y L.
❖ Proteínas que inhiben las acciones de las proteasas de bacterias como la anti-tripsina.
❖ Algunos factores antioxidantes, ceruloplasmina.
❖ Factores de coagulación (fibrinógeno, protombina, plasminógeno).
❖ Enzimas como la fosfolipasa A2.
Esta fase aguda va a estar caracterizada por: ❖ Fiebre resultado de la inducción de prostaglandinas en el hipotálamo.
❖ Neutrofilia que es la producción de células innatas por mielopoyesis y su circulación. Se llama neutrofilia debido a que aumenta considerablemente la cantidad de neutrófilos.
Fagocitos: macrófagos y neutrófilos.
La otra función fundamental y compartida con los neutrófilos va a ser la FAGOCITOSIS.
Los NEUTRÓFILOS forman la primera oleada de células que cruzan las barreras endoteliales para entrar en el tejido inflamado, atraídos por los macrófagos que liberan IL-8 que es una quimioquina (extravasación).
Tanto los macrófagos tisulares como los neutrófilos, eliminan los patógenos de forma muy parecida: 1. Activación del fagocito (neutrófilo o macrófago) por detección de patrones mediante PRR (*). Algunos receptores reconocen antígenos opsonizados como son el CR y el FcR.
2. Fagocitosis, el patógeno queda atrapado por el fagosoma.
3. Fusión entre fagosoma y lisosoma.
4. Acción microbicida, destrucción del microorganismo.
(*) TLR – activación, ScR, MR activación.
Los microbios se unen a los receptores de los fagocitos. La membrana del fagocito se cierra en torno al microorganismo unido por los receptores: pseudópodos. Los microbios son atrapados en el interior del fagosoma. Los fagosomas van a madurar y se van a unir a los lisosomas provocando la destrucción de los microorganismos.
Fagocitos polimorfonucleares, PMN, o neutrófilos.
Los neutrófilos son las CÉLULAS INNATAS MÁS ABUNDANTES. Tienen una vida media muy corta, se renuevan cada 24 horas. La renovación es un mecanismo de control, porque son células muy peligrosas y efectivas en la destrucción. Otro mecanismo de control es que no pueden proliferar (son terminales).
Son los leucocitos más abundantes en la sangre (50 – 70% de los leucocitos, 4440/ul): son los primeros en llegar al sitio de infección, atraídos por macrófagos residentes (IL-8), es la segunda barrera innata.
Van a poseer TODOS los receptores innatos, tanto PRR como específicos de proteínas receptoras, pero no van a tener los receptores carroñeros (ScR).
Su acción es la FAGOCITOSIS y la ACTIVIDAD MICROBICIDA mediada por gránulos preformados (primarios y secundarios).
Van a mediar estas actividades mediante la presencia de gránulos primarios y secundarios.
Los PRIMARIOS (azurófilos) van a estar en todos los neutrófilos. En aquellos neutrófilos inmaduros son muy abundantes. Contienen: ❖ Defensinas, Catepsina G y BPIP que son capaces de DEGRADAR LA MEMBRANA DE LOS MICROORGANISMOS. Las tres son proteínas catiónicas.
❖ Elastasa y Proteasa 3 que se encarga de la DIGESTIÓN DE PROTEÍNAS Y ORGANISMOS MUERTOS.
❖ Lisozima que se encarga de LA HIDRÓLISIS DE PEPTIDOGLICANOS DE PARED.
❖ MIELOPEROXIDASA (MPO) es la más importante y va a producir radicales de oxígeno.
Los SECUNDARIOS son específicos de los neutrófilos maduros, son los mayoritarios en los maduros.
❖ ❖ ❖ ❖ ❖ ❖ Colagenasa, enzima que degrada el colágeno.
Lisozima Lactoferrina, privan a los organismos de sustancias relativas.
Proteína de unión a B-12 Fosfatasa alcalina NADPH OXIDASA es la más importante y la que va a permitir el lanzamiento del mecanismo más destructivo que es el estallido respiratorio que va a producir ROS.
Tienen una capacidad destructora de bacterias inmediata y potentísima, dependiente de fusión de los dos tipos de gránulos. Un neutrófilo puede matar a 150 bacterias/ms.
Mecanismos microbicidas de neutrófilos y macrófagos: dependientes/ independientes de O2 Neutrófilos.
Cuando haya un patógeno se va a fagocitar e internalizar. Entonces se formarán los fagolisosomas y se van a formar especies reactivas de oxígeno y nitrógeno (ROS y NOS). Para que se produzca esto, los gránulos primarios y los secundarios se van a tener que fusionar.
El hecho de que los dos gránulos se tengan que fusionar para generar ROS y NOS es otro MECANISMO DE CONTROL. Los dos tipos de gránulos solo se fusionan en el fagolisosoma.
La actividad oxidativa de los gránulos primarios de los neutrófilos (MPO) requiere la acción previa de los secundarios (activación oxidasa NADPH), entonces esto es lo que llamamos ESTALLIDO RESPIRATORIO.
En el estallido respiratorio, con la ayuda de ROS y NADPH, los neutrófilos van a formar sustancias con una capacidad de destrucción masiva de proteínas, carbohidratos y lípidos, estas sustancias son: ❖ ❖ ❖ ❖ ❖ Anión superóxido, O2 Peróxido de hidrógeno H2O2 Ácido hipocloroso ClO- y cloraminas Radical hidroxilo HO· Oxígeno singlete 1O2 También se va a dar la formación de reactivos de nitrógeno, con la ayuda de la óxido nítrico sintasa inducida (iNOS), produciendo: ❖ Óxido nítrico NO, es muy destructivo.
❖ Peroxinitrilo NO3Estas sustancias no solo se quedan en el interior de los fagolisosomas, sino que también se liberal al exterior de estos, por lo que en el estallido respiratorio se destruirán los patógenos internos y externos. El hecho de que estas sustancias salgan al exterior de la célula puede llegar a ser perjudicial para el propio organismo.
Eliminación óxido nítrico – dependiente.
La formación de NOS es a través del procesamiento de la arginina mediante la iNOS que va a resultar en citrulina y óxido nítrico.
Arginina  citrulina + NO (iNOS) A su vez, el óxido nítrico con agua oxigenada va a dar el peroxinitrilo, que es más potente que el NO.
NO + H2O2 ó O2-  NO3- (peroxidasa) El NO ya es muy potente por si solo en la destrucción de lípidos, proteínas y hasta en carbohidratos.
Vamos a tener: ❖ Una capacidad de destrucción independiente de oxígeno en el que se van a generar una serie de proteínas destructoras (destructoras de paredes bacterianas, de peptidoglicano, de eliminación de nutrientes).
❖ Una capacidad de destrucción dependiente de oxígeno (estallido respiratorio) en el que será necesaria la fusión de los dos tipos de gránulos de los neutrófilos. En los primarios tendremos la MPO y en los secundarios la NADPH que da lugar al O2- y al agua oxigenada. El agua oxigenada va a producir otras sustancias destructoras con la ayuda de la MPO.
En el caso de los neutrófilos vamos a tener NET (trampas extracelulares de neutrófilos) que van a deshacerse del DNA y de proteínas, estos van a atrapar a los patógenos en unas redes que los inmoviliza y los destruye. Los neutrófilos son células muy destructivas y camicaces porque una vez hecha su función van a morir.
Macrófagos.
En los macrófagos es distinto porque no hay dos tipos de gránulos. La activación de la NADPH se da en el fagolisosoma cuando se ha activado por los patrones moleculares de los patógenos.
Por otro lado, tenemos la óxido nítrico sintasa y se da cuando hay citoquinas y se va a producir óxido nítrico y peroxinitrilo.
Va a haber una destrucción dentro de los fagolisosomas y una liberación de mediadores lipídicos, producción de citoquinas inflamatorias y destrucción de microorganismos fuera de la célula.
Habrá proteínas más eficaces que otras.
Eosinófilos.
Son granulocitos que van a estar CIRCULANTES y en las MUCOSAS.
Se diferenciarán por la IL-5 (diferenciación-eosinófilia) y van a llegar a los tejidos por unas quimioquinas específicas que son las eotaxinas.
Su labor fundamental va a ser la DESTRUCCIÓN DE HELMINTOS, esta destrucción va a ser dependiente de anticuerpos. Cuando el anticuerpo reacciona con el patógeno va a mediar con la citotoxicidad celular.
Sus receptores FcεRI (reconocen a la IgE, pero en menor afinidad) NO son CONSTITUTIVOS, sino que se inducen cuando se activan los eosinófilos. Va a darse un entrecruzamiento del anticuerpo con el receptor FcεRI.
Sus gránulos van a contener: ❖ Hidrolasas lisosómicas y lisofosfolipasa que se encargaran de la degradación de la pared celular.
❖ Proteína básica principal (MBP) y proteína catiónica eosinfílica (ECP) que son tóxicas para helmintos y bacterias. Van a mediar la activación de otras células innatas (basófilos y mastocitos) mediando la inflamación.
❖ Peroxidasa eosinofílica que va a formar ácidos como son el ácido hipocloroso e hipobromoso.
Para que todo esto se produzca es necesario que los receptores de los eosinófilos se entrecruzen en una misma zona y esto se dará cuando la IgE se una a su antígeno. La IgE es la única proteína de unión que hay en ausencia de un antígeno. Cuando un helminto interaccione se va a producir que todos los receptores se entrecrucen, formando una malla.
A parte de todas estas capacidades que implica la liberación de gránulos preformados, también tendrán: ❖ Liberación de mediadores lipídicos de la inflamación comunes a algunos mastocitos.
Como son los leucotrienos, las prostaglandinas, los tromboxanos y PAF.
❖ Liberación de citoquinas que van a inducir la mielopoyesis y citoquinas Th2. Las de Th2 se encargarán de la eliminación de helmintos.
❖ Liberación de quimioquinas (IL-8).
❖ Liberación de proteínas que van a perforar la membrana plasmática como son la C9like y la perforina. Van a producir agujeros en un componente celular.
Lo que van a hacer los eosinófilos sobre los helmintos y patógenos es hacer un ataque masivo (conjunto de eosinófilos). Normalmente la IgE es la que activa a los eosinófilos.
Los eosinófilos combaten infecciones parásitas y provocan alergias.
Basófilos Los basófilos son granulocitos CIRCULANTES análogos a los mastocitos. Se generan a partir de la IL-3 y forman gránulos. Actúa contra helmintos y ectoparásitos.
Van a tener receptores de IgE (FcεRI) y de IgD (FcδRI) pero estos ya van a ser constitutivos (preparados para actuar inmediatamente). Van a provocar la liberación de histamina y heparina.
También liberan una serie de mediadores lipídicos (PGD2, leucotrientos, PAF).
Hay una serie de mediadores: PREFORMADOS EN GRÁNULOS.
Como son las aminas vasoactivas que van a activar el endotelio y van a permitir la extravasación (heparina e histamina). Este hecho se da en los primeros segundos de la infección. Su función es rápida pero limitada.
Otros ya preformados en gránulos son las enzimas (triptasa) que se va a encargar de romper la pared. Van a participar en la remodelación tisular.
MEDIADORES LIPÍDICOS: precursores de membrana.
Después de las aminas vasoactivas actuarán estos mediadores lipídicos que provienen de componentes de membrana de los gránulos como el ácido araquidónico. Estos serán los últimos en ser eliminados, se mantendrán mucho más tiempo que los demás.
Algunos ejemplos son PGD2, leucotrienos y PAF.
MEDIADORES SINTETIZADOS DE NOVO Un ejemplo son las citoquinas Th2 (IL-4, IL-6 y IL-13) e inflamatorias (TNF). Tendrán una función más potente pero más retardadas debido a que su síntesis parte des de 0.
Si tenemos una activación sistémica de basófilos y mastocitos vamos a tener algo similar al choque séptico. Aunque esta vez vamos a tener un CHOQUE ANAFILÁCTICO que va a afectar al corazón y al pulmón, provocando insuficiencia respiratoria y colapso circulatorio, si no se detienen, puede llevar a la muerte del individuo.
Mastocitos Tiene un origen distinto a los demás granulocitos, ya que puede venir directamente de las células madre hematopoyéticas (SHC). Son similares a los basófilos, con la diferencia que estos estarán RESIDENTES EN LOS TEJIDOS. Vamos a encontrar dos tipos: ❖ Unos que estarán en el tejido conjuntivo que contendrán heparina.
❖ Unos que estarán en las mucosas que contendrán condroitín sulfato.
Se van a activar a partir de los receptores FCεRI. La unión de la unión de las IgE producirá la liberación de todos los gránulos.
Junto con los basófilos van a mediar la respuesta frente a parásitos y van a ser responsables de la hipersensibilidad de la alergia.
Tiene otras formas de activación anticuerpo – independientes: ❖ Receptores de complemento (anafilotoxinas, partes del complemento)  van a mediar el choque anafiláctico, junto con basófilos.
❖ Daño tisular ❖ Citoquinas inflamatorias (IL - 1 y IL- 8).
❖ Fosfolipasa 2 (PLA2) que es un componente del veneno de serpiente que se detecta en la sangre, al detectar PLA2 se da la activación y la degranulación.
Los mastocitos van a liberar histamina o mediadores lipidicos que van a provocar la respuesta vascular o del musculo liso, esta seria la primera reacción. Pero tamient pueden liberar citoquinas que provoquen una inflamación que sería de respuesta tardía.
Mastocitos: efectos.
En sus gránulos contienen histamina, heparina/sulfato de condroitina, proteasas neutras, hidrolasas ácidas (catepsina G) y agentes quimiotácticos de macrófagos y neutrófilos (PMN). Lo primero que van a hacer los mastocitos, es liberar las aminas vasoactivas.
Después se sintetizarán los mediadores lipídicos (PGD2, leucotrienos y PAF).
Entonces veremos como los mediadores lípidos y las aminas vasoactivas actuarán juntos para: ❖ Aumentar la secreción de mocos, ácidos gástricos y de óxido nítrico con la ayuda de iNOS, en el epitelio. Además, que aumentará su permeabilidad.
❖ Fomentar las interacciones neuro-inmunes, el peristaltismo, la bronco-constricción y el dolor.
❖ Aumentar el flujo sanguíneo, la coagulación y la permeabilidad vascular. La coagulación sirve para limitar el daño y el aumento de la permeabilidad vascular sirve para que lleguen los leucocitos en la zona donde están los parásitos o helmintos.
Finalmente, también se secretarán citoquinas de la respuesta inflamatoria y Th2 (TNFα, IL-4, IL13 e IL-5) que van a reclutar células del sistema inmune y las va a activar.
Mastocitos y basófilos: hipersensibilidad I-alergia.
Los mastocitos que están en los tejidos, interaccionarán con un antígeno a partir de la inmunoglobulina E anclada de forma constitutiva en la membrana con el receptor Fc.
Cuando interaccionen anticuerpo con antígeno, el mastocito degranulará liberando sus gránulos, produciendo: aminas vasoactivas, mediadores lipídicos y citoquinas que van a mediar la alergia aguda o hipersensibilidad.
Estos alérgenos no solamente van a ser detectados por los mastocitos sino también por células dendríticas que los van a procesar para enseñárselos a los linfocitos T helper que van a diferenciarse a linfocitos Th2, esta diferenciación se encuentra condicionada también por las citoquinas de los mastocitos (IL-4 e IL-13). Los Th2 van a inducir la respuesta en los linfocitos B, singularmente en la producción de IgE específicas para estos alérgenos que se van a unir a los mastocitos.
Los mastocitos al producir IL-4 lo que están haciendo es retroalimentar esta respuesta. Hay una respuesta específica que retroalimenta la producción de la IgE, teniendo una respuesta más potente.
Los linfocitos Th van a producir citoquinas iguales que los mastocitos como la IL-5 que van a inducir la producción de eosinófilos y su activación. Con lo que van a contribuir a partir de las proteínas propias de los gránulos de eosinófilos a dar una respuesta alérgica mucho más potente y mucho más sostenida en el tiempo.
Así que, en lugar de tener una fase aguda que vendría dada por la histamina, leucotrienos y PAF, a veces se puede derivar a una respuesta crónica mucho más potente donde ya hay una interconexión entre la innata y la específica.
Mediadores inflamatorios células innatas.
Muchos mediadores harán funciones muy parecidas, estas funciones guardarán relación con la inflamación.
Efecto inflamación Vasodilatación Permeabilidad vascular Fiebre Dolor Daño tisular Quimiotaxis y activación Mediador Prostaglandinas, NO, Histamina Histamina y serotonina Anafilotoxina C3a y C5a Bradiquinina Leucotrientos LTC4, LTD4, LTE4 PAF (factor activador plaquetas) TNF, ILF-1, Prostaglandinas Prostaglandinas Bradiquinina Enzimas lisosomales y gránulos citosólicos Especies reactivas oxígeno Especies reactivas nitrógeno TNF, IL-1 Quimioquinas Anafilotoxinas: C3a, C5a LTB4 Células mieloides efectoras de la respuesta inmune innata.
Vamos a tener una respuesta innata, que va a estar mediada por granulocitos (eosinófilos, basófilos y mastocitos) y fagocitos (neutrófilos y macrófagos) que van a responder de forma inmediata al patógeno cuando atraviese las barreras externas. Van a producir sustancias (radicales libres, proteasas, hidrolasas, etc.) que van a destruir a los patógenos. Estas sustancias las vamos a encontrar en los COMPARTIMENTOS ENDOSOMALES MÁS TARDÍOS, es decir en lisosomas y gránulos específicos de los granulocitos que se van a volcar en los lisosomas.
Las sustancias producidas son: ❖ Proteínas granulares tóxicas y radicales libres. Son altamente tóxicas para los patógenos, pero además pueden provocar daños tisulares. Así que hay mecanismos de control que sirven para que no haya daño tisular específico. Se contienen en fagosomas.
Tienen una media muy corta. Hay mecanismos antioxidantes en el exterior que intentan proteger al tejido de estos radicales libres.
❖ Sustancias que median la inflamación (aminas vasoactivas, prostaglandinas, leucotrienos, citosinas y quimioquinas). Estas van a dar una respuesta inflamatoria activando las células epiteliales y endoteliales y atrayendo más granulocitos, fagocitos y leucocitos en general. Primero activarán a las células mieloides y posteriormente a los fagocitos. Son potencialmente dañinos. De tal forma que toda la expansión que se puede dar puede provocar un daño tisular, si la inflamación se mantiene en el tiempo.
Células presentadoras de antígeno profesionales (APC).
Las APC expresan moléculas MHC de clase II, con la finalidad de que los LINFOCITOS T HELPER reconozcan el antígeno y se activen.
Hay tres tipos celulares especializados en presentar el antígeno a los linfocitos Th y estas son: ❖ CÉLULAS DENDRÍTICAS (DC) convencionales.
❖ MACRÓFAGOS. Los monocitos en sangre se diferencian a la forma residente en los tejidos y se encargan de fagocitar.
❖ CÉLULAS B. Presentaran antígenos, péptidos, provenientes del procesamiento de antígenos específicos. El antígeno lo captan mediante la Ig de superficie BCR.
Células dendríticas (DC) convencionales.
Cuando nos refiramos a las células dendríticas sin poner ningún nombre que le acompañe nos referiremos a este tipo de DC.
Encontraremos en sangre de forma poco abundante, en tejidos (forma estrellada) y en los órganos linfoides. Singularmente encontraremos: ❖ Células de Langerhans (piel).
❖ DC interdigitantes que las encontraremos en los órganos linfoides y en el timo.
❖ DC de los tejidos periféricos.
Estas DC convencionales van a captar el antígeno, no tanto con el objetivo de destruirlo como los macrófagos sino de detectarlo, procesarlo y activar una respuesta inmune específica. La respuesta específica se desencadenará después que estas presenten el antígeno a los linfocitos T.
OBJETIVO: PRESENTAR ANTÍGENO A LOS LINFOCITOS T HELPER Son células APC profesionales, son las que mejor hacen su trabajo y en condiciones normales van a activar la respuesta específica. Las DC son células de origen mieloide. A las DC las vamos a encontrar en dos estadios claramente diferenciables, estos estadios permitirán que se conviertan en células más potentes y especializadas: iDC.
Es la forma inmadura. Se encontrarán en tejidos y órganos periféricos.
Su función será capturar el antígeno por endocitosis mediada por una panoplia de receptores (FcR, RLC, ScR, CR/contendrán casi todos los receptores de patrones), fagocitosis y macropinocitosis.
La macropinocitosis consiste en la liberación de grandes bolsas que rodean el medio que los engloba, pudiendo englobar un volumen superior al suyo. La fagocitosis es más específica y mediada por receptores.
Van a capturar al antígeno y presentar a los linfocitos T.
mDC.
Es la forma madura. Estas células van a perder la capacidad de captación del antígeno y van a migrar hacia los OLS (órganos linfáticos secundarios) concretamente hacia los ganglios linfáticos donde se va a procesar el antígeno y lo van a presentar.
Van a aumentar la expresión de moléculas MHC II, que pasarán a estar en la superficie y no en los compartimentos endocíticos. En las células maduras, todas las MHC II se ponen en la superficie celular. Al aumentar estas moléculas lo que hará es facilitar la presentación del antígeno a las células Th.
Pero, además, también aumentan las moléculas coestimuladoras para la activación de las células T vírgenes (NAIF).
También se activarán las moléculas de adhesión con el objetivo de presentar el antígeno que han capturado.
Finalmente, activarán a los linfocitos con la producción de citoquinas.
En el estadio inicial lo que se produce es el procesamiento y la captura del antígeno. En el estadio final se da la presentación del antígeno capturado y procesado des del punto de donde se ha dado la infección.
Este antígeno va a ser capturado de forma inespecífica y se va a presentar a los linfocitos Th gracias a las moléculas MHC II. Estos linfocitos Th dependiendo de la función, el entorno y las señales que llegan de las DC se van a diferenciar en tres tipos de linfocitos funcionales: ❖ Th1 (clásicos) van a mediar la respuesta celular debido a la presencia de patógenos intracelulares, es decir previamente fagocitados. Cuando decimos que media la respuesta celular nos referimos a que activa a los CTL CD8 +, a las células NK, a los macrófagos y en menor medida a los PMN.
❖ Th2 se encargan de la activación de la respuesta humoral. Los linfocitos B son los que van a producir las inmunoglobulinas y singularmente las IgE. Esta IgE producida por los linfocitos B van a mediar la respuesta de eosinófilos, mastocitos y basófilos. Estos se encargarán de mediar la respuesta hacia los helmintos y parásitos.
❖ Th17, implica una respuesta inflamatoria, se va a producir la activación masiva de neutrófilos que va a lidiar con bacterias extracelulares.
Células dendríticas plasmacitoides.
No van a estar presentes ni en circulación ni en tejidos, sino que van a estar presentes en los ÓRGANOS LINFOIDES.
NO van a ser presentadoras de antígeno, tienen una limitada capacidad endocítica. Su función es detectar la presencia de patrones virales e inducir una respuesta innata.
No van a presentar moléculas estimuladoras y van a presentar bajos niveles de MHC II lo que hace que no sean eficientes en la presentación del antígeno, además de bajos niveles de moléculas coestimuladoras que sí presentan las DC convencionales.
Como consecuencia de que no son presentadoras de antígeno no presentarán receptores endocíticos, sino que presentarán RECEPTORES SEÑALIZADORES y además estos serán INTRACELULARES. Estos receptores intracelulares serán TLR9 y TLR7 que detectarán ácidos nucleicos en el citosol. Por lo tanto, detectarán virus que tienen RNA y DNA en el citosol de las células infectadas.
Son especializadas en producir INTERFERONES DE TIPO I (IFNα y IFNβ) que van a inducir fundamentalmente un estado de resistencia antiviral en ellas mismas (DC plasmacitoides) y en células cercanas. Los interferones son producidos por todas las células, aunque más masivamente en las DC plasmacitoides.
Los interferones lo que hacen es crear un estadio antiviral, es decir un estado incompatible con la multiplicación vírica. En este estadio viral el interferón activa la síntesis de proteínas antivirales que afectan a la replicación como es el caso de una quinasa, por lo tanto, afecta indirectamente a la replicación del virus. Otra de estas proteínas se unirá a una ribonucleasa que destrozará el material genético (RNA citosólico).
Además, los interferones también van a POTENCIAR a las células dendríticas, a las células NK, a los macrófagos y a los linfocitos T CD8.
Las células plasmacitoides contienen las proteínas de membrana más relevantes en la activación de células que es el CD40L que permitiría la activación de las células dendríticas (DC) y NKT mediante su interactuación.
Células linfoides innatas ILC: last kids in the block.
Son células no de origen mieloide sino de origen linfoide, son células linfoides de la respuesta innata. Son células linfoides que no expresan receptores específicos, por lo tanto, no reconocen ningún antígeno específico.
Funcionalmente correlacionan con los distintos tipos funcionales de linfocitos T helper (Th1, Th2 y Th17). Su correlación viene dada tanto a nivel de la producción de factores de transcripción maestros como de interleuquinas.
Hay tres grupos: ILC1, ILC2 y ILC3. Estos corresponden a los tipos de respuesta de Th1, Th2 y Th17. De estas destacan las clásicas NK que pertenecen a las ILC1 y las células LTi (inductoras de tejido linfoide) que pertenecen a las ILC3. Estas últimas, ILC3, van a inducir la formación del tejido linfoide como son las Placas de Peyer. Cuando se producen inflamaciones se pueden producir algunos tipos de organizaciones simples de los organismos linfoides como es el tejido terciario. Este tejido terciario es un intento de organizar los tejidos linfoides secundarios en la periferia.
Van a producir las CITOQUINAS DE FORMA INMEDIATA Y ESTÁN PREPARADAS PARA RESPONDER, no como los linfocitos que tienen que activarse y diferenciarse.
De la clase ILC2 (Th2) las interleuquinas más relevantes son la IL-13 y la IL-4. Las ILC3 van a producir linfotoxina.
IFNγ (Th1) IL-4, IL-13, IL-5, IL-6 (Th2) Linfotoxina, TNF, IL-17, IL-22 (Th17) Células NK (Natural Killer).
Las células NK, cuya función es defendernos frente a virus y bacterias también van a destruir células tumorales.
Las células NK son linfocitos innatos con GRÁNULOS CONSTITUTIVOS EN EL CITOSOL, estos gránulos son los encargados de matar de forma inespecífica a las células infectadas. Los gránulos contienen y liberan PERFORINAS y GRANZIMAS.
Las células NK van a ser de los primeros componentes celulares que se van a activar en la respuesta antiviral después de la producción de citoquinas (IFNα y β e IL-12). Serán las primeras células linfoides en llegar al sitio de infección, porque estarán en la SANGRE y en los ÓRGANOS LINFOIDES SECUNDARIOS (OLS) y llegaran a los tejidos (aunque no se encuentran en los tejidos de por sí).
Van a detectar, sin necesidad de ser activadas, a células infectadas por virus y a células tumorales, pero cuando se activan son más eficientes. Mataran a las células y no a los virus, evitando que los virus se puedan replicar, disminuyen la carga viral. Actuarán antes que los linfocitos T citotóxicos CD8+.
Son más eficientes tras la activación por DC y citoquinas. Las citoquinas más importantes que participan en su activación son IL-12, IL-15 y IFNγ. Estas citoquinas son las que participan en el priming que es la activación por las citoquinas en este caso más eficientes en la activación de la destrucción de las células.
La IL-15 es la citoquina que induce la diferenciación de células NK en la linfopoyesis. Van a producir citoquinas como el IFNγ y la TNFα. Son especialmente relevantes frente a virus crónicos y latentes que han generado muchos tipos de estrategias de evasión.
Su base de activación es la detección de moléculas MHC. Van a tener dos tipos de receptores: activadores e inhibidores.
❖ Cuando conectan con células que contienen MCH I van a detectar receptores inhibidores por lo que no harán nada, son células normales.
❖ En condiciones patológicas muchos virus o tumores inhiben la producción de MHC I, de tal forma que esta interacción con receptores inhibidores se pierde. Sino que también producen moléculas que interaccionan con los receptores activadores. Por lo tanto, van a matar a células a las que han bajado la expresión de MHC I. Esto se conoce como selfmissing, pérdida de lo propio.
Otro mecanismo de destrucción es la muerte celular dependiente de anticuerpos, citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpo (ADCC). Debido a que las células NK expresan un receptor de membrana CD16 (FcγRIII) para una región específica de la molécula de anticuerpo pueden unirse a estos anticuerpos. Entonces reciben la señal de que deben destruir las células opsonizadas por los anticuerpos (IgG). La célula diana muere por apoptosis o por daño en la membrana.
Células NK: citotoxicidad vs citoquinas.
Habrá dos tipos fundamentales de células NK que se caracterizan por niveles distintos de expresión de CD56 y CD16.
❖ CD56 (adhesión) ❖ CD16 (FcγRIII) En los órganos linfoides, singularmente en los ganglios, vamos a tener células con altos niveles de CD56 y bajos niveles de CD16, estas se encargarán de la producción de citoquinas. Estas tendrán baja capacidad de lisis celular porque en los ganglios no se necesita, sino que se requieren células que contribuyan y medien la respuesta.
En cambio, en la sangre tenemos altos niveles de CD16 de tal forma que van a producir pocas citoquinas y van a provocar la lisis celular.
Las células NK interaccionan con las células dendríticas de tal forma que, aunque se activen bajos niveles de MHC-I (por ejemplo), si tenemos citoquinas producidas por las DC como la IL-12 y IL15 estas llevarán a cabo el priming de las células NK. Las células NK entonces producirán el IFNγ y el TNFα que median una maduración más potente de las células dendríticas inmaduras (iDC).
Pero además las células NK ya plenamente potentes pueden matar a las iDC. Que es un mecanismo de control para que la respuesta no se retroalimente indefinidamente.
Receptores NK.
Hay dos tipos de receptores codificados en cromosomas diferentes. Los receptores que median la funcionalidad de las células NK, son receptores NK que están singularmente expresados en las células NK, aunque también están en otras células de origen mieloide y participan en la activación de linfocitos.
Familias de receptores: LRC (Leukocyte Receptor Complex), consta de tres tipos de receptores de la familia de las inmunoglobulinas. Cromosoma 12.
❖ KIR (Killer Ig-like Receptors) su función dependerá del tamaño de la cola intracitoplásmica L o S.
o Si la tienen larga van a tener una función inhibidora al interaccionar con MHC-I porque tendrán un motivo de tirosina (ITIM). Este dominio convoca fosfatasas que eliminan los grupos fosfatos agregados a las tirosinquinasas.
o Si la tiene corta van a ser activadores, estos van a asociarse con otras moléculas adaptadoras que tienen dominios de tirosina ITAM, van a interaccionar con MHC – I. Al contrario de los inhibidores va a hacer que las células NK desarrollen su respuesta.
❖ LILR ❖ LAIR ❖ NCR (Natural Cytotoxicity Receptors) son activadores. Estos son NKp30, NKp44 y NKp46 y se encargan de respuestas frente al virus.
En ratones (evolución convergente) la van a hacer otras proteínas que no tienen nada que ver, que son leptinas (equivalente murino) que interaccionan con carbohidratos.
NKC, NK Complex, estarán en el cromosoma 19. Los más importantes son: ❖ NKG2+/-CD94. Los podemos encontrar como homodímeros NKG2+/ NKG2+ o unidos a CD94. Hay algunos que son activadores (C, D) y otros que son inhibidores. Los activadores se van a asociar a moléculas activadoras como el DPA10 y van a interaccionar con moléculas similares a las MHC-I.
Qué harán las NK: balance de señales.
Lo que van a hacer las células NK va a depender del balance de señales entre receptores activadores e inhibidores. Van a expresar un conjunto variable de receptores. Modulan sus niveles de expresión.
El equilibrio entre señales de activación e inhibición marcará si la célula se activa o no.
Los inhibidores tienen más afinidad por su ligando, son más fuertes, estarán limitados. Cuando los inhibidores pierden su unión con el ligando MHC-I las células NK actuarán. Prevalecen las señales de receptores activadores.
Los KIR son los más importantes. Tendrán un número que indique los dominios, y el L o S dependiendo de si tienen la cola intracitoplásmica larga (inhibidores) o corta. (activadores).
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