5. Moléculas innatas (2017)

Apunte Español
Universidad Universidad Autónoma de Barcelona (UAB)
Grado Biología - 3º curso
Asignatura Inmunologia
Año del apunte 2017
Páginas 10
Fecha de subida 03/09/2017
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Moléculas innatas Vías de la Inmunidad Natural.
El sistema inmune no solo tiene que distinguir entre lo propio y lo ajeno sino que también entre lo “peligroso” y “no peligroso” (Janeway vs Matzinger). Se discutieron ambos mecanismos durante decenios. Al final se ha llegado a la conclusión que los dos mecanismos son reales y son la base de funcionamiento del sistema inmune, que justifica la inmunización.
Vamos a tener una identificación de los patógenos como entidades propias distintas a nosotros mismos y la diferenciación del peligro. La distinción entre peligroso y no peligroso la realizan un conjunto de receptores PRR, células e incluso anticuerpos de la inmunidad natural.
Para que se desencadene la respuesta específica, la respuesta de reconocimiento, vamos a requerir de la activación de la respuesta innata.
Cuando se plantea la cuestión de cómo va a responder el sistema inmune frente a toda la diversidad de antígenos hay dos soluciones: ❖ Receptores específicos para cada patógeno que es lo que hará la respuesta específica.
❖ Receptores que reconozcan conjuntos de cosas que es lo que va a hacer la respuesta innata.
El sistema inmune reconocerá simultáneamente tanto la especificidad del antígeno o patógeno como entidad diferencial, como las señales de “peligro” que identifican la patogenicidad del mismo, realizado por los receptores PRR.
Los PRR van a mediar el RECONOCIMIENTO DE LOS ANTÍGENOS EN LA RESPUESTA INNATA, van a estar expresados en células de la respuesta innata. Aunque también se pueden encontrar en células que no sean estrictamente de la respuesta innata.
Mecanismos de reconocimiento de la respuesta innata.
El problema es el reconocimiento de multitud de patógenos, hay mucha variabilidad y heterogeneidad estructural. Como solución es que haya receptores para cada patógeno (específico) o receptores que reconozcan características comunes a los patógenos (innato).
Los PRR (Pattern-Recognition Receptors) son receptores de AMPLIA ESPECIFICIDAD expresados en células que se encuentran con los patógenos en un estadio temprano (epitelios, APC, fagocitos).
Los requerimientos del reconocimiento innato: ❖ El sistema inmune debe reconocer estructuras moleculares compartidas por gran número de patógenos. Estas estructuras deben ser “PATRONES MOLECULARES”. Las estructuras deben ser compartidas por grupos de patógenos, compartidas más o menos extensamente.
❖ Los patrones moleculares reconocidos deben ser conservados, ESENCIALES para la supervivencia del patógeno.
❖ Las estructuras reconocidas deben ser DIFERENTES DE LAS PROPIAS (autoantígenos).
Vamos a tener los PAMPs (Pathogen Associated Molecular Patterns) que son estructuras moleculares conservadas propias del metabolismo y de componentes microbianos como son los lipopolisacáridos (LPS), peptidoglicanos (PGN), ácidos lipoteicoicos (LTA), ácidos nucleicos, carbohidratos y otros componentes tanto expuestos como del interior del patógeno.
También van a detectar patrones moleculares asociados al daño, al peligro. Estos son los DAMPs (Danger/damage Associated Molecular Patterns), son estructuras no de los patógenos sino propias que se van a liberar al medio cuando haya daño tisular como indicación de peligro y pueden ser muy distintas (f-actina, Hsp, fosfatidiletanolamina, cristales como ácido úrico y β amiloide, ATP, Ig citosol, HMGB1, DNA mitocondrial). Cuando hay una situación de estrés, se liberan estas DAMPs y van a ser detectadas por PRR.
Moléculas solubles: destrucción y opsonización.
Tenemos algunas moléculas efectoras que se encargarán de la destrucción y opsonización.
Lisozima (+ hidrolasas, proteasas). Son las más importantes en la acción microbicida.
❖ Es endoglicosidasa va a destruir el peptidoglicano (PNG).
❖ Presente en múltiples secreciones mucosas y lágrimas.
❖ Va a activar autolisinas bacterianas. Además de que va bloquear la adherencia de las bacterias.
Defensinas.
❖ Péptidos catiónicos de 3,5 – 4 kDa ricos en argininas y lisinas.
❖ Tienen una estructura anfipática que les permite insertarse en membranas microbianas formando CANALES IÓNICOS (poros) que afectarán a la presión osmótica. Se formarán en bacs, hongos y virus con envuelta.
❖ Presentan un amplio espectro de actuación antibacteriana, pero tienen una cierta especificidad. No nos van a afectar a nosotros, según la defensina actuará sobre unas bacterias u otras.
❖ Son producidas por neutrófilos y células epiteliales de las barreras: piel y tractos respiratorio, gastrointestinal y genitourinario (Paneth cells).
❖ Unos péptidos relacionados son las catelicidinas.
❖ PROTEÍNAS DE FASE AGUDA como son el fibrinógeno (opsonización) y la fibronectina (opsonización). La a1antiquimiotripsina va a bloquear las α – proteasas bacterianas.
❖ COMPLEMENTO es el sistema de activación en cascada del suero.
❖ QUIMIOQUINAS, CITOQUINAS E INTERFERONES. La quimioquinas participan en la atracción y las citoquinas en la activación leucocitaria. Los interferones inhibidores de la replicación viral y la activación.
Receptores de reconocimiento de patrones, PRR.
Van a reconocer patrones moleculares compartidos y estarán expresados constitutivamente, durante toda la vida. Reconocen patrones moleculares conservados (PAMPs) compartidos por un gran número de microorganismos (motivos estructurales). Tienen una producción modulable en función de la necesidad de respuesta.
Activación complemento. Neutralización y opsonización.
PRR solubles: opsonización.
No son propiamente receptores, aunque igualmente reciben el nombre de PRR. En general se encargarán de la opsonización y de la activación del complemento.
❖ Anticuerpos naturales su función va ser la neutralización.
❖ Lectinas (MBL, surfactantes) que van a activar el complemento.
❖ Pentraxinas (PCR, SAP) que se encargarán de la opsonización.
❖ Ficolinas que se encargarán de la activación del complemento ❖ Transferasas de lípidos. Se encargará de la opsonización.
PAMPs: Carbohidratos Glicolípidos Proteoglicanos Membranas PRR de membrana: señalización y fagocitosis.
Esta es la parte más importante, son los receptores propiamente dichos, los receptores de membrana. La función fundamental es la fagocitosis y la señalización.
❖ Receptores Toll-like (TLR) se encarga de la activación de la célula donde se encuentra.
❖ Receptores “Scavenger” o carroñero ❖ Lectinas – C: MR, CD14 que se encargarán de la fagocitosis.
❖ RLRs: RIG-I, MDA5 ❖ CDRs: STING ❖ NLRs: NOD, inflamosoma (NLPR1-5) ❖ R-péptidos N-formilados, macrófagos y PMN quimiotaxis.
PAMPs: Lipopolisacaridos Peptidoglicanos Ac. lipoteicoicos Mananos glicanos DNA bacteriano dsRNA PRR solubles.
Dentro de las TRANSFERASAS DE LÍPIDOS hay que resaltar LBP (Lipopolysaccharide – Binding Protein) que actúa con el CD14 soluble o de membrana y que van a unirse a polisacáridos (pared bacteriana) y van a OPSONIZAR. El LBP se une por medio de un complejo de proteínas que incluye CD14.
Las colectinas (LECTINAS) tienen la función de OPSONIZACIÓN y de activación del COMPLEMENTO.
❖ Uno de los más importante es el MBL que lo encontramos en el plasma.
❖ Otros importantes son los surfactantes pulmonares A y D.
Van a estar presentes en el epitelio respiratorio y son muy relevantes para parar a los patógenos que lleguen a los alveolos y al epitelio respiratorio.
❖ También encontramos a las ficolinas H y L que van a reconocer a bacterias Gram+ por el ácido lipoteicoico, a la N-acetilglucosamina y a la fosfocolina de pneumococos.
Los anticuerpos naturales que van a ser del tipo IgM con características más o menos innatas. Van a tener una especificidad innata, por ejemplo, van a reconocer a fosfatidilcolina por lo tanto será anti-fosfatidilcolina y van a llevar a cabo la NEUTRALIZACIÓN.
Las pentraxinas son proteínas (pentámeros cíclicos) formadas por la unión de 5 unidades polipeptídicas idénticas que se unen de forma no covalente. En general todas van a ser de la fase aguda y en la respuesta de fase aguda van a aumentar 1000 veces su concentración. Van a actuar a través de la OPSONIZACIÓN y de la ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO.
PRR solubles, proteínas de fase aguda I: colectinas.
De las colectinas la más importante es la MBL (Mannose Binding Lectin).
La MBL es una proteína PLASMÁTICA de la familia de las colectinas. Se llaman colectinas porque tienen una HÉLICE DE COLÁGENO y unos DOMINIOS DE UNIÓN A CARBOHIDRATOS TIPO LECTINAS-C. Su unión está mediada por el calcio. Tienen 2 clústeres con 3 dominios globulares de reconocimiento de carbohidratos. En total consta de 6 dominios de carbohidratos.
Van a unir residuos de manosa, fucosa y otros carbohidratos (CHO) presentes en los patógenos.
Para que se de esta unión se requiere de una ESTRUCTURA TRIDIMENSIONAL, que los CHO estén dispuestos de una cierta manera. La MBL se une con gran afinidad a las superfícies en las que los residuos de manosa y fucosa están dispuestos de una forma adecuada. Se requiere la unión de los distintos dominios globulares, para eso requiere que los azúcares estén dispuestos de una determinada manera. Si están dispuestos de manera correcta entonces se dará una unión eficiente con las lectinas.
Una vez se ha producido la unión de forma eficiente, por una parte, van a OPSONIZAR al patógeno y por otra parte van a ACTIVAR EL COMPLEMENTO por la vía de las lectinas (hay dos vías más de activación del complemento).
Aquellos individuos deficientes en MBL van a tener una pérdida de defensas y de capacidad de respuesta innata sobretodo en la infancia. En la infancia la respuesta específica está poco desarrollada (sistema inmune inmaduro), por eso la innata desarrolla un papel muy importante.
Así que aumentaran las infecciones en la infancia.
PRR solubles, proteínas de fase aguda II: pentraxinas.
Las pentraxinas más relevantes son la PCR y la SAP.
Proteína C Reactiva del suero (PCR).
La PCR es una proteína PLASMÁTICA que pertenece a la familia de las pentraxinas.
Une una porción de la fosforilcolina de ciertos lipopolisacáridos (y polianiones) que se encuentran en la pared celular de bacterias, parásitos y hongos. También pueden unir fosfatidilcolina de la membrana celular. La fosforilcolina es un intermediario anterior de la fosfatidilcolina.
Tras la unión del ligando su función va a ser la OPSONIZACIÓN y la ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO. La activación del complemento esta vez es mediante la vía clásica que coincide con la vía de activación de los anticuerpos. Une un componente del sistema del complemento.
Es una proteína de fase aguda que se activa en el suero, y aumenta 1000 veces. Tiene una vida muy corta (24 – 48 horas).
Proteína amiloide del suero (SAP).
Es una proteína plasmática que pertenece a la familia de las pentraxinas.
Sus ligados van a ser componentes de la pared bacteria como el CONDROITÍN SULFATO y va a activar a proteínas que van a disolver la pared de los microbios. Su función no ES TANTO ACTIVAR EL COMPLEMENTO SINO FIJARLO.
PRR DE MEMBRANA: receptores Toll-like (TLR).
La familia más importante de los PRR va a ser la de los TLR que se empezaron a identificar en Drosophila y se vio que estaban relacionados con el desarrollo de esta. EVOLUTIVAMENTE ES MUY ANTIGUO, PRIMERAS LÍNEAS DE DEFENSA.
Van a ser receptores de membrana cuya función fundamental va a ser la transmisión de SEÑALES e indicar que ha detectado un PELIGRO. No va a participar en fagocitosis.
Hay unos 13 TLRs distintos, en humanos hay 10/11. Reconocen estructuras esenciales para los patógenos, es decir PAMPs.
Tendrán una diversidad limitada, pero en conjunto detectarán todos los tipos de patógenos. Se van a expresar de forma distinta, encontraremos DIFERENTES PATRONES DE EXPRESIÓN según la célula. Los diferentes patrones de expresión dependerán del tipo de célula en el que se expresen. No solo cambiará el patrón de expresión según la célula en la que se encuentren, sino que también cambiará según su función.
Los vamos a encontrar en: DC, macrófagos, PMN, células endoteliales, adipocitos, miocitos y epitelio intestinal.
Estos receptores son los que más se regulan a nivel de expresión, de tal forma que en estado basal (células inmaduras) vamos a tener niveles bajos (macrófagos y DC inmaduras) mientras que tras su activación aumentarán sus niveles.
Constan de una región extracelular que son los DOMINIOS LRR (LEUCINE RICH REPEAT) que son ricos en repeticiones de leucina. La región citoplásmica es parecida a la del IL-1R like.
Al receptor se le va a unir la proteína MyD88 (primera en unirse) a la que se le van a unir otras proteínas y van a generar una cascada de señales. Mediante una señalización intracelular se va a activar el factor de transcripción NK-κB que va a provocar la inducción de las citoquinas inflamatorias (TNF, IL-1, IL-6, IL-12, IFN-I). Va a inducir la activación celular.
Los TLR se van a expresar en la membrana como HOMODÍMEROS o HETERODÍMEROS y van a reconocer PAMPs muy diversos.
❖ Los más diversos serán los TLR2 porque se asocia tanto a TLR-1 como a TLR-6, por lo tanto, va a reconocer más patrones, hasta a proteínas propias como son las Hsp60/70.
❖ Luego tenemos los TLR4 que van a reconocer a la LPS de Gram -, algunas más específicas como las proteínas de fusión y van a interactuar con las Hsp que son propias y de peligro o la fibronectina que también es propia.
❖ Finalmente, el TLR5 reconoce a la flagelina, es uno de los receptores más específicos. La flagelina estará en aquellas bacterias que tengan flagelo.
Todos estos (TLR1, TLR2, TLR4, TLR5 y TLR6) se van a expresar en la membrana celular. Pero habrá otros que son receptores intracelulares que los encontraremos expresados en vesículas, en los ENDOSOMAS. Estos se encargarán del reconocimiento de los ácidos nucleicos (TLR3, TLR8, TLR7 y TLR9) de virus que han entrado en la célula o de patógenos que han sido fagocitados y han empezado a procesar y liberar sus DNAs. Todos ellos van a usar el adaptador MyD88 que va a inducir el NF-κB, excepto el TLR3.
El TLR7 y el TLR3 activan al IRF (Interferon Regulatory Factor) que van a inducir al IFN-1. Los interferones dan resistencia antiviral. TLR-7 utilizará tanto el adaptador Myd88 como el TRAF6, mientras que el TLR3 usará el adaptador TRIF.
Los mejores adaptadores son el MyD88, TRAF6 y TRIF. Como conclusión se activan los INTERFERONES ANTIVIRALES Y LAS CITOQUINAS INFLAMATORIAS.
Las células presentadoras de antígenos (macrófagos y DC) expresarán todos los TLR (1 al 10) mientras que aquellas células que no tienen tanta interacción con patrones moleculares como las células T expresarán solo algunos TLR.
Sensores citosólicos de ácidos nucleicos: RLRs y CDRs.
No están asociados a la membrana y detectan peligro en el CITOSOL. Van a ser capaces de detectar ácidos nucleicos en el citosol. La familia RLR (RIG – I – like) está compuesta por RIG – I – like, MDA5 y LGP2.
RIG – I – like capta RNA de cadena corta (5’ triphosphate ssRNA) ya sea de cadena doble o simple. Mientras que el MDA5 capta RNA de cadena larga.
Esta familia de receptores contiene un dominio helicasa de detección y un reclutador de caspasas (CARD).
Señalizan al interior celular, activarán elementos de repuesta a interferones (IRF) y el NF-KB, harán lo mismo que con los TLR que será inducir la transcripción de citoquinas inflamatorias y sobretodo INF-1 en un estadio de resistencia a los virus.
Los RLR estarán en las CÉLULAS DENDRÍTICAS PLASMOCITOIDES y en HEPATOCITOS entre otras células.
PRRs: Detectando virus.
Tendremos un conjunto de receptores activadores que mediarán la activación de las células que van a detectar patrones en el exterior e interior de la célula. Hay dos elementos de respuesta o facotres de transcripción que son el IRF3 y el NF-Κb, que activarán al IFNβ y a las citoquinas respectivamente. El IFNβ que va a activará a IFNAR1.
Familia NLRs: receptores citoplasmáticos.
NLR (NOD-like Receptors) son citosólicos, los más importantes son los NOD.
Los NLR constan de tres dominios: ❖ LRR que reconocen a los PAMP.
❖ NBD es el dominio de oligomerización NOD que van a permitir el reclutamiento de proteínas que va a generar complejos más grandes.
❖ N - terminal variable es donde se da la interacción proteína – proteína. Este determinará los tipos de NLR.
Estos receptores cuando interaccionan con el patrón molecular se van a agrupar y formaran los inflamasomas. Los inflamasomas son complejos grandes de receptores NLR que reclutan la caspasa-1, cuya función va a ser convertir las PRO-INTERLEUQUINAS 1 Y 18 en la forma final (activa). Los inflamasomas causan la piroptosis.
Las citoquinas se producen como zimógenos y necesitan la acción de la caspasa para formar las interleuquinas finales que son pro-inflamatorias. Esto lo van a hacer en respuesta a una VARIEDAD DE PATRONES MOLECULARES: des de cristales formados por diversos compuestos (asbestos, aluminio, ácido úrico, sílica, colesterol) que son indicadores de daño. Niveles altos de ATP fuera de la célula, niveles altos de K+ (indicador de daño tisular, situación animal), patrones propios de patógenos como la flagelina, MDP muramyl dipeptide, dsDNA y toxinas).
Además de la producción de INTERLEUQUINAS INFLAMATORIAS INDUCE LA APOPTOSIS (muerte de células asociadas al calor, piroptosis). La apoptosis va a ser usada por los HIV para matar a los linfocitos T CD4, si el virus se reproduce es capaz de activar esta vía de apoptosis.
En el caso de la tuberculosis, por ejemplo, lo va a usar como mecanismo de cronificación (conversión de una infección en crónica). En la tuberculosis va a haber una producción del IFNγ que produce la iNOS, que a su vez va a producir el NO. El NO va a inhibir uno de los inflamosomas que es el NLRP3, de tal forma que el daño tisular en el pulmón sea limitado (no haya un daño tisular excesivo), permitiendo la supervivencia de la micobacteria y la cronificación.
Aquellos mecanismos que tiene el sistema inmune para evitar el daño al propio organismo puede ser usado por los propios patógenos.
Hay cuatro familias de inflamosomas que varían en el dominio N-terminal (NLRA, NLRB, NLRC y NLRP) y luego hay otra familia como la AIM2 que es una proteína ausente de mieloma.
Integración funciones PRR: 2 señales.
Los inflamosomas van a inducir caspasas que van a permitir la producción final de interleuquinas activas inflamatorias. La inducción de las pro-citoquinas inflamatorias va a venir como consecuencia del reconocimiento, por ejemplo por los TLR, de patrones moleculares y situaciones de peligro.
Hay una integración de diversos receptores, unos que van a permitir que se sinteticen las citoquinas y otros que se generen las finales. Estas citoquinas finales son las que van a hacer la función de inducir la respuesta inflamatoria.
Receptores Scavenger.
Otro conjunto de receptores son los Scavenger o carroñeros, que es un grupo MUY DIVERSO (HETEROGÉNEO), HAY UNOS 8 TIPOS. Estos receptores Scavenger ya se conocían antes de asociarlos con la respuesta inmune, estos están asociados con el metabolismo del colesterol.
Son muy importantes en la respuesta inmune, reconocen a PAMPs bacterianos como POLIANIONES Y LIGANDOS ENDÓGENOS (COMPONENTES LIPÍDICOS COMO LAS LIPOPROTEÍNAS).
Son expresados en MACRÓFAGOS y CÉLULAS DENDRÍTICAS y van a mediar la FAGOCITOSIS. Van a inducir la captura de los microbios (receptores fagocíticos) y pueden asociarse con algunos TLR modulando su respuesta (correceptores de algunos TLR) Están relacionados con el reconocimiento de lipoproteínas endógenas produciendo inflamación estéril. La INFLAMACIÓN ESTÉRIL se entiende como la inflamación en ausencia de infección, que es lo que ocurre en la ateroesclerosis.
Unión CD36 – oxLDL.
Algunos de estos receptores (CD36) van a interaccionar con lipoproteínas oxidadas y modificadas que van a tener que ser eliminadas de la circulación y van a interaccionar con TLR para producir pro-IL-1.
Aunque por otra parte también son receptores fagocíticos, por lo que van a mediar la endocitosis de las lipoproteínas oxidadas (CD36 – oxLDL) que van a llegar al interior de la célula, al lisosoma, y van a formar cristales que van a ser detectados por los inflamosomas que van a procesar el propéptido de IL-1 produciendo la IL-1 final.
Concentraciones elevadas de lipoproteínas modificadas van a inducir una respuesta inflamatoria en ausencia total de infección. Por lo tanto, una INFLAMACIÓN ESTÉRIL.
Algunos patógenos van a usar algunos de los receptores scavenger en su provecho. Bien para integrarse en las células (mecanismo típico de los virus) o van a intentar usar receptores que pueden ser endocitados para entrar. También se usan como mecanismo de camuflaje de sus ligandos para entrar en las células, para intentar que el sistema inmune no responda frente a ellos, como el virus de la hepatitis B.
PRR de membrana.
No tiene por qué haber una infección para que haya una respuesta inflamatoria.
Receptores basura (scavenger).
Estos receptores no se expresan en los neutrófilos, esto es debido a que si expresan receptores que normalmente están presentes en una situación muy peligrosa, pueden llegar a provocar una situación potencialmente peligrosa, debido a que los neutrófilos son muy potentes. Se expresan en macrófagos y células dendríticas.
Algunos ejemplos son: ❖ ❖ ❖ ❖ SR-A MARCO CD36 Integrina αvβ3 Receptores lectina tipo C (CLR) Median su respuesta a través del calcio, median la fagocitosis. Reconocen azúcares.
❖ Sobre todo, los de tipo I interaccionan con manosa. Reconocerán tanto ligandos endógenos como exógenos. Van a ser RECEPTORES ENDOCÍTICOS.
❖ Los de tipo II, tienen muchas moléculas, se expresan sobretodo en células dendríticas.
Van a mediar la ENDOCITOSIS Y LA SEÑALIZACIÓN. Son usados en la infección de VIH y de tuberculosis.
Respuesta innata: acción efectora.
Al final de la respuesta innata vamos a tener una ACCIÓN EFECTORA que va a eliminar al patógeno.
El patógeno con PAMPs va a interaccionar con células fagocíticas y va a inducir la producción de péptidos microbicidas (antimicrobianos) que van a matar al patógeno. Los PAMPs van a ser detectados por los receptores de patrones.
El reconocimiento de los PAMPs por los PRR solubles va a inducir su opsonización, de tal forma que van a activar el complemento que o bien lo destruirá y lo lisará o promoverá la fagocitosis de los organismos opsonizados. Aquellos receptores del complemento van a activar una fagocitosis más eficiente.
Captura opsonizada.
En esta fagocitosis mediada por opsonización, una fagocitosis efectiva, requiere la implicación de diversos receptores. Tendremos unos iniciales que tendrán alta afinidad, pero baja especificidad. Al final, tendremos receptores de baja afinidad, pero más específicos, estos últimos no van a participar en la fagocitosis directamente, pero si más en la activación de las células.
La internalización llegará con los fagolisosomas y con la participación de otras estructuras.
PAMP - PRR Finalmente tendremos la detección de distintos patrones, el conjunto de receptores determinará la unión más adecuada. Muchos receptores serán comunes a las células apoptóticas que ya han hecho su ciclo vital.
La diferencia entre patógenos, células apoptóticas y células necróticas (muerte por un daño) va a ser la presencia de SEÑALES DE PELIGRO que van a ser detectadas por los TLR. Los TLR no detectaran células apoptóticas, pero sí que están en las células necróticas y las apoptóticas y darán inflamación. Los TLR detectarán a bacterias Gram –, Gram + y levaduras, además de células necróticas.
Activación de células de la respuesta innata.
Todo un conjunto de receptores de patrones mediará la internalización. Todo ello va a inducir toda la respuesta efectora des de la fagocitosis, la producción de IRO, la quimiotaxis, la producción de citosinas y quimioquinas, la citotoxicidad, la liberación de enzimas, la producción de lípidos bioactivos y la liberación de aminas vasoactivas.
El conjunto de receptores sirve para detectar varios factores que han sido producidos por el propio organismo.
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