INMUNO Tema 6.- Moléculas innata (2014)

Apunte Español
Universidad Universidad Autónoma de Barcelona (UAB)
Grado Biología - 3º curso
Asignatura Inmunologia
Año del apunte 2014
Páginas 8
Fecha de subida 10/03/2015 (Actualizado: 13/03/2015)
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Las anotaciones en azul y cursiva en este caso son ampliaciones del Kuby (sexta edicion).

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INMUNOLOGÍA arokargomez 3r Biologia UAB Tema 6.- Vias de la inmunidad natural El sistema inmune no solo tiene que distinguir entre lo propio y lo ajeno, sino que tambien distingue entre lo dañino y lo inocuo. Esto es lo que hace fundamentalmente la inmunidad innata. No solo se reconoce la especificidad del antigeno sino que tambien identificamos patrones moleculares asociados al peligro, que es la base fundamental de la activacion de la respuesta específica.
Tenemos que reconocer multitud de patogenos muy variables. Esto se soluciona con receptores específicos de cada uno de ellos (respuesta especifica), reconocer caracteristicas comunes a muchos de ellos (respuesta innata, receptores de patrones. Se encargaran las celulas de la respuesta innata y celulas que itneraccionan pronto con el organismo).
Para que esto sea eficaz esos patrones deben estar conservados en los microorganismos y deben ser estructuras importantes para la supervivencia de los patogenos porque sino no lo conservarian evolutivamente. Tambien deben estar en localizaciones distintas a las propias para que no puedan confundirse.
PAMPs: patrones moleculares asociados a los patogenos. Ejemplo: lipopolisacaridos, acidos nucleicos modificaos, carbohidratos, etc.
DAMPs: patrones asociados al daño. Son estructuras o metabolismo que se lb¡iberan o producen cuando hay un daño tisular y indican un posible peligro. Inmunoglobulinas, cristales, filamentos de actina, etc. estos son reconocidos por los receptores de patrones (PRR).
PRR: reconocen patrones moleculares conservados PAMPs compartidos por un gran numero de microorganismos. Su produccion es modulable y estaran presentes constitutivamente durante toda la vida.
Opsonizacion es un mecanismo que se basa en recubrir al patogeno para facilitar su reconocimiento.
Mecanismos de reconocimiento en la respuesta innata El problema es que tenemos que reconocer una multitud de patogenos con una altisima variabilidad y heterogeneidad estructural. La solucion a esto es que tenemos receptores para cada patógeno (receptores específicos) o receptores que reconozcan características comunes a los patógenos (innato). Los pRR (pattern-recognition receoptors) son receptores de amplia especificidad expresados en celulas que se encuentran con los patogenos en un estadio temprano (epitelio, APC; fagocitos, PMN, etc).
Se requiere un reconocimiento innato que incluye un sistema inmune, unos patrones moleculares y antigenos.
Els sistema inmune debe reconocer estructuras moleculares compartidas por un gran numero de patogenos. Estas estructuras deben ser “patrones moleculares”.
Las patrones moleculares reconocidos deben ser conservados, esenciales para la supervivencia del patógeno.
La estructura reconocidas deben ser diferencias de las propias (antigenos).
Los PAMPs son estructuras moleculares conservadas del metabolismo y componentes microbianos como son los lipopolisacaridos (LPS), peptidoglicanos (PGN), acidos lipoteicocoicos (LTA), ácidos nucleicos, carbohidratos y otros componentes tanto expuestos como del interior del patogeno.
INMUNOLOGÍA arokargomez 3r Biologia UAB Receptores de reconocimiento de patrones, PRR Reconocen patrones moleculares conservados (PAMPs) compartidos por un gran numero de microorganismos: motivos estructurales. Estan presentes constitutivamente durante toda la vida. Se encargan de la produccion modulable en funcion de la necesidad de respuesta.
Moleculas solubles de destruccion y opsonizacion      Lisozinas: enzimas que destruyen los microorganismos (hidrolasas o proteasas). Las lisozimas degradaran y activaran proteolisinas bacterianas y impediran la adherencia. Son una barrera.
Estan presentes en las secreciones y pueden activar autolisinas bacterianas o bloquear la adherencia. Un ejemplo es la endoglicosidasa.
Defensinas: peptidos cationicos pequeños, ricos en arginina y lisina. Se insertan en la membrana con su estructura amfipatica de forma que hacen canales ionicos. Tienen un espectro de actuacion antibacteriano muy amplio pero son especificas (actuan sobre muchos tipos de microorganismos pero concretamente sobre unos y no otros). Producidas por neutrofilos y celulas epiteliales de las bareras.
Proteinas de la fase aguda: a parte de algunas otras hay fibrinogeno, fibronectina, y antiquimiotripsina.
El sistema del complemento tiene como funcion principal la destruccion. El sistema de activacion se da en cascada del suero.
Mediadores (quimioquinas, citoquinas e interferones): se encargan de la atraccion y activacion leucocitaria y son inhibidores de la replicacion viral.
Receptores de patrones solubles     Transferasas de lipidos: LBP (LPS-binding protein) que se encarga de hacer opsonizacion, y CD14 que puede ser soluble o de membrana.
Lectinas: todas se encargan de la opsonizacion. Tenemos la leptina de union de manosa (MBL) en el pasma; surfactantes pulmonares A y D; ficolinas que unen acetilglucosamina y fosfocolina.
Anticuerpos naturales: son de la respuesta especifica pero algunos tienen una especificidad muy amplia y se asocian a la respuesta innata porque se hacen de forma inmediata. Son las inmunoglobulinasM y tienen como funcion principal la neutralizacion. Se producen por un tipo especial de linfocito. Un ejemplo es la antifosfatidilcolina.
Pentraxinas: son pentameros cíclicos de 5 cadenas proteicas identicas unidas no covalentemente. Son proteinas de fase aguda, aumentando mil veces la concentracion y su INMUNOLOGÍA 3r Biologia UAB arokargomez funcion fundamental es opsonizar y activar el complemento. Fijan ligandos en una reaccion dependiente de calcio.
o Proteina C reactiva (PCR): es una proteina de fase aguda que participa en la via del complemento. Un aumento de la concentracion sérica de proteina C reactiva indica inflamacion. Pertenece a la familia de las pentraxinas. Se une a la fosforilcolina y a las paredes de microorganismos. Se encarga de opsonizar y activar la via clasica del complemento (a traves de las inmunoglobulinas). Se produce inducida por la IL-6.
o Proteina amiloide suero (SAP): es otra proteina de fase aguda que participa en reacciones junto con la PCR, la proteina fijadora de manosa, el complemento, etc.
tambien pertenece a la familia de las pentraxinas. Tambien opsoniza y activa el complemento.
 Ficolinas: N-acetilglucosamina y ácido lipoteicoico de Gram+ PRR solubles, proteinas de fase aguda I. Colectinas Las colectinas son moleculas que tienen cualidades tensoactivas y pueden destruir las paredes de las celulas bacterianas por alteracio de las membranas lipídicas o, de manera alternativa, a agregar las bacterias para incrementar su susceptibilidad a la fagocitosis.
La MBL (manosa binding protein), es una proteina de fase aguda y su concentracion aumenta durante las reacciones inflamatorias. Despues de que la MBL se une a los residuos carbohidrato en la superficie de una celula o patogeno, a ella se fijan las proteasas de serina relacionadas con MBL, MASP-1 y MASP2.
La MBL es una proteina plasmática de la familia de las colectinas que tiene dominios union a carbohidratos tipo lectina-C. Une los residuos carbohidrato de la superficie celular del patogeno con las proteinas de serina.
Hay individuos deficientes en MBL, que tienen un aumento de infeccion en la infancia cuando el sistema inmune no está maduro todavía y los procesos de la inmunidad innata son esenciales.
La MBL tiene un dominio de colageno. Se pueden unir a los patogenos detectando manosas y fucosas, que son azucares que normalmente no estan expuestos en nuestros complejos, pero si que estan presentes y expuestos en proteinas y glicolipidos de los patogenos. Tiene una helice de colágeno y 6 dominios globulares de tipo leptina que permiten el reconocimiento de carbohidratos. Deben tener la distribucion espacial correcta. Las helices de colageno permitira la activacion del complemento y permitira la fagocitosis de los organismos opsonizacdos.
PRR solubles, proteinas de fase aguda II. Pentraxinas L proteina C reactiva del suero (PCR) aumenta hasta 1000 veces en el suero cuando hay inflamacion, concretamente entre 24 y 48 horas después de la infeccion. Vienen mediada por IL-6. El resto de informacion esta en la lista anterior.
La proteina amiloide del suero (SAP) es una proteina plasmatica que tambien pertenece a la familia de las pentraxinas. Sus ligandos son elementos de la pared bacteriana. El resto de informacion tambien está en la lista anterior.
INMUNOLOGÍA arokargomez 3r Biologia UAB PRR de membrana: receptores toll-like (TLR) Hay unos 13 TLR. Reconocen estructuras esenciales de patrones. Algunos de ellos se asocian entre si.
Pueden reconocer componentes esenciales de los microorganismos. El CD14 tambien puede reconocer proteinas propias que se liberan en situaciones de daño. Los distintos dimeros pueden reconocer mas de una molecula de forma mas activa (con mayor afinidad). Reconocen tambien acidos nucleicos y flagelina. Algunos estaran en la superficie de la membrana y otros estan en la membrana de vesiculas intracelulares, con lo que detectan PAMPs que hayan entrado a la celula, singularmente acidos nucleicos (los TLR3, 7, 8 y 9).
Estan expresados fundamentalmente en celulas que interaccionen pronto con los patogenos: macrofagos, neutrofilos, celulas dendriticas y otras que no sean propias del sistema inmune como los epitelios. Estan expresados en niveles bajos normalmente y se activan cuando hay un reconocimiento.
Tienen una region intracitoplasmica parecida a la IL1 y una region extracelular con muchas repeticiones del dominio LR.
Los TLR detectan productos microbianos. Cada TLR reacciona con un producto microbiano específico. Estos receptores versatiles hacen posible que celulas dendriticas y macrofagos detecten un amplio espectro de patogenos. Las señales iniciadas en los TLR de los macrofagos estimulan la actividad fagocitica y la produccion de agentes quimicos que resultan toxicos para los microorganismos fagocitados.
Son proteinas transmembrana que comparten un elemento estructural comun en su region extracelular, segmentos repetitivos de 24 a 29 aminoacidos que contienenen repeticiones ricas en leucina (LRR), un dominio transmembrana, un dominio interior llamado TIR. El dominio TIR interactua con dominios TIR de otros miembros de la via de transduccion de señales por TLR; tres secuencias altamente conservadas de aminoácidos, llamadas cajas 1, 2 y 3 son esenciales para esta interaccion y son caracteristicas de los dominios TIR.
INMUNOLOGÍA arokargomez 3r Biologia UAB TLRs intracelulares: receptores de acidos nucleicos Estan en endosomas. Solo pueden interaccionar con DNA y RNA normalmente de virus, que son los que pueden llegar a entrar en tanta profundidad. La mayoria interacciona con una molecula adaptadora (MyD88, TRAF6 y TRIF). No dirigen fagocitosis, sino que su funcion es activarla con una cascada de señalizacion de citoquinas. Esa es la funcion principal: la señalizacion y activacion de las celulas, ya que son los grandes sensores. Se encargan de la señalizacion intracelular para la produccion de citocinas inflamatorias (TNF, IL-1, IL-6, IL-12, IFN, etc) y para la activacion celular.
Tienen expresion diferencial: Su expresion varia segun el tipo de celula. Las celulas presentadoras expresan practicamente todos los TLR, celulas T expresan un conjunto restringido (solo 3 receptores).
Con ello son capaces de detectar. NO APRENDERSE CUAL CADA UNO.
Familia RLRs: receptores de virus RIG-1 like receptors: son receptores de ácidos nucleicos virales en el citoplasma.
Son receptores de virus porque detectan acidos nucleicos y solo hay dos: RIG1 y MDA5.
Tienen unos dominios de oligomerizacion y de union de caspasas y un dominio helicasa (los que detectan las helices de acidos nucleicos, que pueden ser cadenas cortas dobles de RNA o cadenas largas). Estos RIG reconocen distintos tipos de virus y inducen citoquinas inflamatorias (sobretodo interferon tipo I) y estan presentes fundamentalmente en las celulas dendriticas plasmacitoides (las que hacen interferon tipo I alfa y beta) y tambien en hepatocitos.
INMUNOLOGÍA arokargomez 3r Biologia UAB Familia NLRs: receptores citoplasmáticos Hay varios grupos. Los NODs, los NDR y los IPAF son inflamatosomas. Los NLR tienen un dominio de union a acidos nucleicos y un dominio rico en repeticiones de leucinas. El dominio N-terminal es el que determina el tipo de receptor con el que interaccionaran.
Pueden interaccionar con moleculas muy distintas: desde cristales (de acido urico por ejemplo) ATP, uramil dipeptidos, flagelina, DNA... la mayoria forman los inflamasonas (complejo que produce citoquinas inflamatorias IL1 y IL18 mediante la activacion de plasmasis). El inflamasoma (asociacion de los receptores con otro conjunto de proteinas) activa la caspasa 1, que procesa la prointerlecina a la IL final (IL1 o IL18, pero sobretodo la 1).
El HIV destruye celulas T CD4 precisamente por la activacion de estos inflamasomas mediado por la caspasa 1 (piroptosis).
La tuberculosis induce una respuesta inmune de interferon gamma que activaran neutrofilos que activara la produccion de oxido nitrico. Este inhibe uno de estos inflamasomas como mecanismo de control del daño. Esto permite el bloqueo de produccion de leucinas y es uno de los mecanismos que permite la cronificacion de la tuberculosis. Un mecanismo para que los tejido no se dañen hace que la bacteria se escampe mas facilmente.
Receptores Scavanger Otro grupo de receptores que si que esta en la membrana celular son los receptores Scavanger o carroñeros. Al principio se creia que solo eliminaban componentes viejos como proteinas oxidadas o modificadas. Luego se ha visto que tambien son receptores de patrones moleculares. Interaccionan con patrones tanto endogenos como exogenos. Estan expresados en macrofagos y dendriticas y median la facogitosis: se unen los ligando y fagocitan. Se asocian tambien a algunos TLRs que aumentan.
El CD36 reconoce una LDL modificada, oxidada y producira la IL1, que se sintetiza como una proproteina. Pero cuando internaliza el ligando y se produce la fagocitosis se producen cristales que seran detectados por inflamasomas. Asi tenemos inflamacion en ausencia de infeccion (inlfamacion esteril o ateroesclerosis), una respuesta inflamatoria mediada por una produccion de IL1 en ausencia de un estimulo antigenico frente a los que debiera reaccionar el SI.
Estos receptores carroñeros tambien son usados por algunos patogenos para entrar dentro de la celula, como por ejemplo el virus de la hepatitis C o para camuflar sus propios ligandos.
INMUNOLOGÍA arokargomez 3r Biologia UAB Respuesta innata: accion efectora La fagocitosis tambien se puede mediar sin necsidad de todos estos efectores solubles. En cualquier caso se tiene destruccion del microorganismo bien por las celulas fagociticas y por sistemas solubles. Esta captura suele estar mediada por mas de un receptor: primero uno principal y luego interacciona con otros de menor afinidad que señalizan y activan o potencian la fagocitosis. Esto potenciara la fusion del fagosoma con el lisosoma dando un fagolisosoma.
INMUNOLOGÍA arokargomez 3r Biologia UAB PAMP-PRR Hay todo un conjunto de receptores que permiten la captura de los distintos microorganismos que que inducen a una respuesta frente a cada uno de ellos.
Cuando haya una muerte no controlada no tendremos patrones moleculares asociados a patogenos pero si que habra patrones moleculares de daño que seran detectados y tendremos una respuesta inmune de inflamacion. Se tratara de evitar la necrosis que es mas perjudicial, se intentara hacer apoptosis.
Mecanismos efectores de la respuesta innata Receptores que median la fagocitosis directamente, los que la augmentan y señaliza, y los que no son propiamente de patrones pero que activan y señalizan.
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