Tema 4 (2014)

Apunte Catalán
Universidad Universidad Autónoma de Barcelona (UAB)
Grado Genética - 3º curso
Asignatura Biologia de la Reproducción
Año del apunte 2014
Páginas 11
Fecha de subida 18/02/2015
Descargas 5
Subido por

Vista previa del texto

BR-­‐Tema  4   TEMA  4:  BASES  GENÈTIQUES  DE  LA  INFERTILITAT  FEMENINA   4.1. Etiologia  de  la  infertilitat     Quan  parlem  de  la  genètica  de  la  infertilitat  ens  trobem  en  una  situació  complexa,  perquè  la   fol·∙liculogènesi/ovogènesi  comporta  molts  gens  i  proteïnes.   La  diapositiva  posa  de  manifest  alteracions  gèniques  implicades  en  la  oogènesi/  fol·∙liculogènesi.       Una  forma  habitual  d’interpretar  la  infertilitat  és  dividir-­‐la  segons  la  causa:   -­‐ 30%  Causes  genètiques:  coneixem  la  causa  genètica   darrere  la  infertilitat.  Les  causes  genètiques    poden   afectar  a  diferents  compartiments:   o Pregonadal:  formació  de  les  gònades  (eix   hipotàlem-­‐hipòfisi)   o Gonadal  o  ovàric:  afecten  la  funció  ovàrica   o Postgonadals  o  uterina   -­‐   -­‐ 50%  Causes  indirectes:  probablement  darrere  hi  ha  una   causa  genètica  però  la  relació  causa-­‐efecte  no  és  tant   directa   -­‐ 20%  Origen  idiopàtic:  no  es  coneix  res  de  la  causa  de  la  infertilitat                 4.2. Causes  genètiques     1   BR-­‐Tema  4   4.2.1.
Eix  hipotàl·∙lem-­‐hipofisiari     Els  defectes  es  troben  per  una  alteració  hormonal.     -­‐ Origen  hipotalàmic:  hipogonadisme    hipogonadotròfic  (situació  en  que  no  s’alliberen   hormones  alliberadores  de  gonadotrofines-­‐  gnRH)   o Gens  afectats:  KAL  (Síndrome  de  Kallman)   -­‐ Origen  hipofisiari:  hipogonadisme    hipogonadotròfic   o Els  gens  afectats  poden  ser  el  GnRH  (receptors  l’hormona  alliberadora  de  les   gonadotrofines),  o  bé  LH/FSH  (que  afecta  la  síntesi  d’aquestes)     4.2.2.
  Ovàriques   Els  defectes  es  troben  en  el  funcionament  de  l’ovari,  no  per  una  alteració  hormonal  prèvia.   -­‐ Alteracions  cromosòmiques:  sobretot  cromosomes  sexuals   o Deleció  total  de  l’X   o Deleció  parcial  de  l’X   o Translocacions  X-­‐autosomes   o Altres  alteracions  cromosòmiques  estructurals   -­‐ Alteracions  monogèniques:  bàsicament  el  gen  FMNR1  (que  sol  ser  el  gen  alterat  en  el   fràgil  X).         4.2.3.
Uterines   Se’n  desconeixen  les  causes.     Es  coneixen  diversos  gens  que  si  presenten  alteracions  no  es  dona  o  es  dona  malament  la   implantació  del  zigot.       Parlarem  d’aquelles  causes  genètiques  més  significatives  i  que  alhora  són  les  que  trobarem  més   en  els  centres  de  reproducció  assistida,  aquestes  són  bàsicament:   -­‐ Anomalies  cromosòmiques   -­‐ Mutacions  gèniques   -­‐ Anomalies  cromosòmiques  limitades  a  la  línia  germinal.  Les  dones  son  normals  però   generen  gàmetes  amb  anomalies  cromosòmiques.   4.3. Anomalies  cromosòmiques       2   BR-­‐Tema  4   El  gràfic  distribueix  les  alteracions  en  una  població  de  dones  abans  de  sotmetre’s  a  reproducció   assistida.  De  4327  dones  que  fan  el  tractament,  220  tenen  alteracions  del  cariotip   (cromosòmiques)  això  és  un  5%,  un  percentatge  molt  gran.     Aquest  elevat  percentatge  posa  de  manifest  que  la  infertilitat  i  les  anomalies  cromosòmiques   estan  molt  lligats.     Pel  que  fa  a  aquestes  dones  amb  el  cariotip  alterat,  el  més  prevalent  és:   -­‐ 72%  afectades  al  cromosoma  X.  Majoritàriament  síndrome  de  Turner   -­‐ 14%  translocacions  reciproques   -­‐ 6%  inversions   -­‐ 5%  translocacions  robertsonianes   -­‐ 1%  altres  reorganitzacions       Cal  tenir  en  compte  que:   -­‐ La  diferenciació  ovàrica  requereix  només  un  cromosoma  X.  Perquè  es  doni  la  diferenciació   ovàrica,  cal  només  un  cromosoma  X  (des  del  punt  de  vista  de  productes  gènics).  Tot  i  que   els  factors  que  produeixen  la  diferenciació  son  desconeguts.   -­‐ Si  no  hi  ha  dos  cromosomes  X  intactes,  els  fol·∙licles  solen  degenerar  des  del  naixement.   Els  gens  continguts  en  el  segon  cromosoma  X  son  necessaris  per  al  manteniment  ovàric  i   la  fol·∙liculogènesi.    Estem  parlant  de  tots  aquells  productes  que  no  s’inactiven  en  el   cromosoma  X.     -­‐ Les  portadores  d’anomalies  cromosòmiques  que  afecten  al  cromosoma  X,  presenten  un   fenotip  molt  variable.  Lògicament  hi  ha  una  relació  entre  els  gens  afectats  i  el  fenotip.  En   funció  de  l’alteració  que  tenen  els  cromosomes  X,  l’efecte  sobre  la  infertilitat  serà  diferent.   Però  a  majoria  presenten  disfunció  ovàrica  amb  amenorrea  primària  o  secundària  (casos   de  POF:  Premature  ovarian  failure)  o  oligoamenorrea.                     Síndrome  de  Turner  (monosomia  de  l’X)       3   BR-­‐Tema  4   Incidència:  és  elevada,    1/1500-­‐2500  nenes  nascudes  vives.     Inclou  diferents  tipus  de  cariotips,  amb  diferents  freqüències  relatives.  El  síndrome  de  Turner  es   deu  a:   -­‐ 53%  monosomia  pura  de  l’X  (45,X)   -­‐ 15%  mosaics  45,X  /  46,XX   -­‐ 10%  cromosoma  X  en  forma  d’isocromosoma    46,X,i(Xq)   -­‐ 8%  mosaics  en  isocromosomes  45,X  /  46,X,  i  (Xq)   -­‐ 6%  delecions  46,XX  q-­‐    o    46,XXp-­‐   -­‐ 8%  altres  mosaics        45,X/?     Fertilitat:   -­‐ més  del  90%  amenorrea  primària  (absència  de  menstruació),  per  disgenèsia  gonadal   -­‐ 15-­‐30%  tenen  una  pubertat  espontània   -­‐ 2-­‐5%  tenen  una  funció  ovàrica  conservada   -­‐ 2%  poden  ser  fèrtils         RISC  TEÒRIC:       en  les  cèl·∙lules  45,X    el  risc  de  transmissió  d’una  nul·∙lisomia  és  del  50%       RISC  REAL:     Les  cèl·∙lules  45,X  son  incompetents,  no  poden  finalitzar  la  meiosi  perquè  queden  bloquejades.  Les   dones  afectades  amb  el  síndrome  de  Turner,  poden  arribar  a  ser  fèrtils  si  tenen  cèl·∙lules  46,XX  en   les  línies  germinals.   En  aquests  casos,  hi  ha  un  ambient  ovàric  alterat,  de  manera  que  hi  ha  un  risc  molt  més  elevat  del   normal  de:   -­‐ 29%  Risc  elevat  d’avortament   -­‐ 20%  malformacions  fetals   -­‐ 7  %  mort  neonatal   Això  es  així  perquè  el  risc  de  produir  gàmetes  amb  alteracions  és  molt  gran.     Fins  ara  hem  parlat  dels  casos  de  síndrome  de  Turner  per  monosomia.         En  el  cas  que  el  síndrome  de  Turner  sigui  causat  per  anomalies  estructurals  en  el  cromosoma  x   (delecions...)  el  risc  es  veu  incrementats  en  descendència  masculina  perquè  només  presentarà  un   cromosoma  X  i  ja  el  tindrà  alterat.       El  acaben  fent  les  afectades  del  síndrome  és  recórrer  a  la  donació  d’oòcits.                       4   BR-­‐Tema  4   Delecions  parcials   Una  de  les  altres  causes  d’infertilitat  són  les  delecions  parcials.  Es  a  dir,  els  individus  presenten  els   dos  cromosomes  X  però  un  o  els  dos  cromosomes  X  presenten  delecions.     -­‐ Aquestes  delecions  solen  ser  esporàdiques.  Solen   quedar  aturades,  difícilment  es  transmeten.     -­‐ Fenotip:  L’efecte  fenotípic  d’aquestes  és  molt  variable,   en  la  imatge  es  presenta  en  formes  els  diferents   fenotips  en  funció  d’on  es  produeix  la  deleció.    S’observa  que  hi  ha  regions  on  es  pot  associar  deleció  i   fenotip:   o Delecions  a  zones  properes  al  centròmer.  En   general  més  severes.     § Errades  ovàriques   § Amenorrea  primària   § Hipogonadisme  hipogonadotròfic   o Delecions  a  les  regions  distals  dels  cromosomes   § Menstruació  normal   § Errors  en  mitosi/meiosi,  l  que   disminueixen  la  fertilitat       Translocacions  X-­‐autosomes   Una  altra  causa  son  es  translocacions  X-­‐autosomes.  El  canvi  de  segments  té  repercussió  en  la   inactivació  dels  cromosomes.     -­‐ Rares:  incidència  baixa  (1/30.000  recent  nascuts)   -­‐ Grup  clínicament  heterogeni,  ja  que  el  fenotip  depèn  del  segment  translocat.  Pot  presentar   anomalies  congènites  múltiples  i/o  retard  mental     -­‐ El  50%  presenta  infertilitat,  generalment  perquè  la  regió  que  es  transloca  inclou  l’interval   Xq13q26,  associat  a  infertilitat.   -­‐ Es  produeix  una  inactivació  preferencial  del  cromosoma  X  anormal   -­‐ Els  autosomes  més  implicats  són  el  15,  21  i  22.       Cariotip  47,XXX   Un  altres  cas  es  la  situació  amb  cariotip,  47,  XXX   -­‐ Incidència  alta     -­‐ El  fenotip  d’aquestes  normal  gairebé  sempre  es  normal,  de  manera  que  moltes  no   s’identifiquen.  En  alguns  casos  concrets  s’associa  aquest  cariotip  amb  problemes  a   l’aprenentatge   -­‐ La  gran  majoria  de  les  dones  amb  aquest  cariotip  són  fèrtils.  Tot  i  que  el  risc  teòric  és  50%.   Però  presenten  un  risc  de  transmetre  la  cromosomopatia  i  generar  descendència  47,XXX   (en  dones)  i  síndrome  de  Klineffelter  (en  homes).     -­‐ No  hi  ha  estudis  en  aquestes  dones  per  veure  si  produeixen  oòcits  XX   -­‐ En  alguns  casos  hi  ha  errades  en  el  moment  d’aparició  de  la  menopausa  (apareix  abans).           5   BR-­‐Tema  4   Anomalies  cromosòmiques  dels  autosomes   Parlem  bàsicament  d’alteracions  estructurals.  Aproximadament  estem  parlant  d’un  5%  de  casos   de  dones  que  presenten  problemes  a  la  fertilitat  (3%  anomalies  numèriques  i  2%  anomalies   estructurals).  Un  cariotip  alterat  incrementa  el  numero  d’oòcits  portadors  d’alteracions   estructurals  i  numèriques.     Durant  la  oogènesi  els  punts  de  control  estan  atenuats,  el  que  vol  dir  que  els  punts  en  el  quadre,   no  finalitzen  amb  bloqueig  sinó  que  les  cèl·∙lules  amb  asinapsi  i  recombinació  aberrant  tiren   endavant,  i  per  tant,  generant  oòcits  portadors  de  anomalies  cromosòmiques.   Un  cariotip  alterat  en  dones  per  un  alteració  estructural  produeix  AVORTAMENTS.  Per  tant,  el   fenotip  de  la  infertilitat  en  homes  i  dones  es  diferent  com  a  causa  de  la  actuació  diferencial  dels   punts  de  control.                       6   BR-­‐Tema  4   4.4. Anomalies  gèniques   En  general,  aquests  casos,  menys  l’X  fràgil  són  pocs  en  els  centres  d’infertilitat,  però  es  destaquen   la  síndrome  de  l’X  fràgil  i  la  síndrome  de  Kallmann.       (altres  a  les  diapositives)     Síndrome  de  Kallmann   -­‐ Fenotip:  hipogonadisme  hipogonadotròfic  congènit  per  dèficit  de  GnRH  i  anosomia  (amb   hipoplàsia  o  aplàsia  dels  bulbs  olfactius)   -­‐ Incidència:  baixa;  1/40.000  en  dones   -­‐ Etiologia:  Mutacions  de  Kal  1  (es  la  majoritària).  Un  gen  que  codifica  per  l’Anisomina,  que   participa  en  la  migració  de  les  neurones  alliberadores  de  GnRN  a  l’hipotàlem,  per  tant,  tota   la  regulació  hormonal  de  la  oogènesi  i  fol·∙liculogènesi  no  hi  és.     -­‐ Fertilitat:   § Amenorrea  primària  (no  menstruació)   § Malformacions  uterines  i  anisòmia   § Poc  desenvolupament  del  pit       Síndrome  X  fràgil  (FRAXA)   -­‐ Fenotip:  Dèficit  intel·∙lectual  entre  lleu  i  greu    que  pot  estar  associat  a  trastorns  del   comportament  i  trets  físics  característics.   -­‐ Etiologia:  expansió  del  triplet  CGG  en  l’exó  1  del  gen  FMR1  (Xq27.3).  Hi  ha  diferents  tipus   de  nombre  de  repeticions  amb  efectes  diferencials   o Població  sense  risc:  fins  a  44  repeticions   o Zona  gris:  45-­‐47  repeticions.  Poden  originar  >200  repeticions  en  la  següent   generació   o Premutació:  58-­‐200  repeticions.  Poden  originar  >200  repeticions  en  la  següent   generació   o Mutació:  >200  repeticions.  Es  la  forma  clínica.     -­‐ Incidència     o De  la  mutació.  És  en  general  baixa;  1/4000  homes  i  1/8000  dones   o De  premutacions.  En  general  és  bastant  alta:    1/100       -­‐ Fertilitat:   o Hi  ha  una  associació  entre  el  nombre  de  repeticions  i  el  risc  d’errades  ovàriques   prematures.  Entre  el  15-­‐25%  de  les  dones  amb  premutació  tenen  una  errada   ovàrica  prematura  (POF).   o 6,5%  de  les  dones  amb  errades  ovàriques  prematures  (POF)  presenta  la  premutació   FRAXA     7   BR-­‐Tema  4   o La  premutació  s’associa  amb  baixa  resposta  a    estimulació  en  cicles  TRA   o El  numero  de  repeticions  es  correlaciona  amb  el  risc  de  POF  (però  també  s’han  vist   dones  amb  la  mutació  total  sense  POF).     à  IMPORTANT:  a  l’hora  de  l’estudi  de  la  fertilitat  és  necessari  fer  estudis  de   mutació  del  gen  FMR1.       Parlem  de  la  mutació  i  premutació  en  casos  d’heterozigosi.     La  taula  mostra  anomalies  gèniques  i  com  condicionen  les  mutacions  en  la  fertilitat  (no  cal  saber).   (Són  les  taules  verdes  de  les  diapositives  17  i  18).       4.5. Anomalies  cromosòmiques  en  cèl·∙lules  germinals     Edat  avançada   Hi  hi  dones  que  presenten  un  cariotip  normal  i  no  presenten  mutacions  gèniques  però  generen  un   increment  de  les  anomalies  cromosòmiques  en  les  cèl·∙lules  germinals,  això  es  relaciona  amb  una   edat  avançada.     Els  següents  gràfics  mostren  dades  que  exemplifiquen  aquesta  situació:   -­‐ En  la  primera  gràfica  s’observa  que  als  35  anys  un  50%  dels  oòcits  presenten  anomalies  i   als  43  anys  ja  arriba  a  un  80%.     -­‐ La  segona  gràfica  indica  que  aquest  increment  va  acompanyat  d’una  disminució  dràstica   del  nombre  de  fol·∙licles.       La  següent  gràfica  indica  el  nombre  d’oòcits  aneuploides  en  funció  de  l’edat,  a  partir  dels  35-­‐37   anys  hi  ha  un  increment  exponencial  d’aquests.  Alhora,  el  nombre  de  oòcits  normals  baixa   exponencialment  a  partir  dels  35  anys.       8   BR-­‐Tema  4     La  fertilitat  de  les  dones  a  partir  dels  35  anys  es  veu  reduïda.  La  següent  gràfica  exemplifica  això.   La  línia  negre  indica  el  percentatge  de  nens  vius  si  s’utilitzen  oòcits  propis:  aquest  percentatge   baixa  a  partir  dels  35  anys.  La  línia  clara  mostra  el  percentatge  de  nens  vius  si  s’utilitzen  oòcits  de   donants  (oòcits  joves),  que  no  es  veu  afectat.       Per  tant,  la  millor  estratègia  en  aquests  casos  és  la  donació  d’oòcits.       Perquè  hi  ha  la  relació  entre  edat  materna  avançada  i  increment  d’aneuploïdies?   Hi  ha  diferents  teories  però  la  que  explicarem  és  la  més  acceptada.   1. Les  dones  tenen  el  punt  del  SAC  atenuat,  a  més,  la  oogènesi  pateix  dues  aturades.     2. Els  oòcits  primaris  romanen  aturats  a  diplotè  de  la  primera  meiosi  durant  uns  quants  anys.   Per  tant,  el  temps  en  que  els  oòcits  estan  aturats,  produeix  un  envelliment  dels  oòcits.   Tota  la  maquinària  dels  punts  de  control  està  envellida  molecularment,  el  que  va  associat  a   una  pèrdua  de  funcionalitat  que  deriva  en  la  generació  d’una  gran  quantitat  d’oòcits  amb   anomalies  cromosòmiques  (el  que  comporta  passar  una  anomalia  cromosòmica  a  la   descendència).               9   BR-­‐Tema  4   4.6. Causes  genètiques  d’herència  multigènica/multifactorial   La  fertilitat,  en  general  és  multigènica  i  multifactorial.  Hi  ha  diferents  patologies  ginecològiques   que  es  sospita  que  tenen  una  base  gènica  però  que  no  es  coneix.  En  destacarem  tres:   -­‐ Síndrome  de  l’ovari  Poliquístic  (PCOS)   -­‐ Errada  ovàrica  prematura  (FOP)   -­‐ Endometriosi     Síndrome  de  l’ovari  Poliquístic  (PCOS)   -­‐ -­‐ -­‐ Fenotip:  L’ovari  presenta  molts  quistes,  el  que   acaba  causant  infertilitat   Incidència:  és  molt  alta:    5-­‐10/100  dones   Etiologia:  incerta  i  heterogènia,  tot  i  que  hi  ha   algunes  possibilitats   o Exposició  a  andrògens   o Nutrició   o Existeixen  evidències  d’un  component   genètic     Avui  en  dia  encara  se’n  desconeix  la  etiologia     Errada  ovàrica  prematura  (FOP)   -­‐ -­‐ -­‐ Fenotip:   o Detenció  fol·∙licular  (pausa  de  la  menstruació)  en  40  anys   o Amenorrea  secundària  de  més  de  3  mesos  d’evolució   o Nivells  de  gonadotropines  en  fase  fol·∙licular  inicial  característics  de  dona  post   menopàusica  (FSH≥  25  mUI/ml).   Incidència:  és  molt  alta:    2-­‐1/100  dones  de  40  anys.  Representa  al  10%  dels  factors   d’esterilitat  ovulatoris.     Etiologia:     o hi  ha  un  vincle  directe  entre  alteracions  genètiques  o  cromosòmiques  i  el  fenotip   o en  un  70-­‐90%  dels  casos  se’n  desconeix  la  causa   o les  causes  conegudes  inclouen  oforectomia  bilateral,  quimioteràpia,  radioteràpia,   anomalies  cromosòmiques  i  malalties  monogèniques     Hi  ha  moltes  dades  de  FOS;  encara  que  se’n  desconeix  una  causa  principal   Existeix  una  associació  amb  la  aparició  d’altres  patologies  com  la  osteoporosi,  l’augment  del  risc   de  malalties  cardiovasculars  o  certs  desordres  neurològics.     Endometriosi:   -­‐   Fenotip:   o Condició  estrogen-­‐dependent  caracteritzada  per  la  presència  de  teixit  endometrial   fora  de  l’úter,  el  que  pot  afectar  a  la  funció  ovàrica,  com  obstruir  una  trompa  de   fal·∙lopi  o  afectar  al  lloc  d’implantació  de  l’embrió.   o Els  símptomes  mes  clars  són  la  infertilitat  i  dolor  pèlvic.         10   BR-­‐Tema  4   -­‐ Etiologia:     o La  teoria  més  acceptada  és  que  es  produeix  una  menstruació  retrògrada,  que   permet  que  les  cèl·∙lules  de  l’endometri  s’adhereixin  a  altres  teixits   o Es  multifactorial,  hi  ha  tant  factors  ambientals  com  genètics.  Els  estudis  actuals  son   compatibles  amb  una  herència  genètica  complexa  influïda  per  factors  ambientals.     o Hi  ha  moltes  dades,  però  no  s’han  trobat  gens  candidats  per  a  la  patologia,  sinó   diverses  famílies  de  gens  candidats.           La  taula  inclou  els  casos  de  esterilitat/infertilitat  declarades  en  els  cicles  de  transferència  de  les   clíniques  de  fertilitat.  Els  primers  corresponen  a  infertilitat  femenina  i  els  últims  a  masculina.   Molts  dels  fenotips  que  s’observen  es  relacionen  amb  una  arrel  genètica.  Per  tant  hi  ha  una  clara   relació  entre  genètica  i  fertilitat.         11   ...