Esquema - Metabolismo de Lipidos (2017)

Apunte Español
Universidad Universidad de Lleida (UdL)
Grado Medicina - 1º curso
Asignatura Metabolismo y endocrinologia
Año del apunte 2017
Páginas 8
Fecha de subida 15/06/2017
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METABOLISMO DE LIPIDOS Vias de obtencion de lipidos: Ingesta recomendada: 80g/dia depende de la actividad • Vía exógena: Necesita vesicula biliar. Pancreas (secreta enzimas para absorcion) y puede ir a metabolismo energettico (higado, musculo, corazon) o almacenamiento en tejido adiposo • Via endógena: Partiendo del higado se vehicularatn lipidos que a traves de la sangre llegaran al tejido adiposo y muscular En comun: lipidos han de pasar por la sangre. Mecanismos de transporte (lipidos hidrofobicos).
Transporte de lipidos Lipoproteinas - Interior: nucleo lipidico que transportara esteres de colesterol y TAG - Exterior: proteinas (apolipoproteinas), fosfolipidos y colesterol libre no esterificado Tipos: • Quilomicrones (Q): mayor medida. Incorporar lipidos desde intestino a sangre y transportarlos al tejido muscular y adiposo. Presencia en sangre transitoria (estaratn despues de comidas pero no entremedio). En un gradiente de densidad se quedarítan en la fase mas elevada.
• VLDL (lipoproteinas de muy baja densidad) • LDL (lipoproteinas de baja densidad) • HDL (lipoproteinas de alta densidad): 50%-50% Metabolismo de lipoproteinas: Lipidos absorbidos en los enterocitos por quilomicrones que los transportaran a los tejidos (se aprovecha un 90%, el resto se excreta) A partir del higado comenzaria la via endogena: hepatocitos fabrican VLDL que hacen lo mismo que los quilomicrones en la exogena: liberar TAG y convertirse en LDL (transportan esteres de colesterol).
Cuando hay colesterol extra, HDL lo recogen y lo transportan de vuelta al higado.
Nota: LDL: colestrol malo (exceso – enfermedades cardiovasculares y riesgo de infartos de miocardio)/ HDL colesteorl bueno Absorcion de lipidos en la dieta Importancia vesicula biliar: provee de sales viliares el conducto biliar. Estas sales se combinan con las grasas de la dieta para hacerlos asequibles y asimilables.
Las sales o acidos biliares se fabrican en el higado a partir de colesterol. Como lipidos se combinan con sales biliares, si no se forman estas el % de lipidos excretado aumentara.
Inhibidores de la lipasa pancreatica: Orlistat bloquea 1/3 absorcion de grasas en la dieta (no se dara el proceso anterior y los lipidos se eliminaratn) Excrecion de lipidos excesiva: defecacion lipica. Exceso de lipidos no asimilados: esteatorrea.
Consumo de Orlisat se satura Enterocitos: colesterol entra a traves de transportador NPC1L1. En el interior serat esterificado, excepto un 5% que serat devuelto.
Asimilacion: entran a traves de la mb tb x transportadores especificos y serviran a los enterocitos para sintetizar TAG TAG se pueden romper, etc. Al final se obtiene glicerol + acidos grasos (empaquetados en quilomicrones) • Acidos grasos de cadena media no han de activarse ni colocarse en quilomicrones; absorbidos directamente y vehiculados a traves de la sangre Quilomicrones Lipoproteina lipasa (solo activa en contacto con apoproteina C) Quilomicrones se van vaciando (pasan a ser quilomicrones residuales) - Transpasar los TAG liberados al endotelio para entrar en contacto con quilomicrones - Rotura de TAG Apoproteina C - Capturados por el higado Catabolismo de lipidos Cuando hay poca ingesta calorica y hay que usar lipidos: sistema para pasar acidos grasos a la sangre (transportados por la albumina) y se iran repartiendo en tejidos (st/muscular) 1.TAG acidos grasos + glicerol (via gluconeogenica): triacilglierol-lipasa - Enzima activa fosforilada. La kinasa q la activa, se activa con +[AMPc] (producido por AC, que se activa por glucagon) - En situaciones en que los niveles de glucagon-insulina se invierten, se activarat la fosfatasa y la lipasa pasarat a la forma inactiva 2. Acidos grasos pasan a la sangre unidos a albumina (1albumina/7acidos grasos) 3. Se descargan en tejido de destino 4. Entran en las cel a traves de transportadores especificos Tejido muscular: Para obtener energia a partir de ac.grasos, enmitocondrias se producirat la B-oxidacion 1. Ac grasos entraran y seran activados por enzima acil-CoA-sintetasa, que les anaade CoA (a partir de CoASH). Esta activacion necesita ATP.
2. En mitocondria sera degradado y se obtendrat NAD reducido, FAD reducido (cad transportadora e) y acetilCoA 3. AcetilCoA espacio intermembrana pasa por la carnitina-acil-transferasa (algunas veces llamada carnitina-palmitoil-transferasa o CPTI, dado que el ac.graso mas transferido es el palmitico) 4. Transportador de l mb interna: carnitina-acil-transferasa II 5. B-oxidacion Resumen global (ac.palmitico): se obtienen 7 NAD reducidos, 7 FAD reducidos y 8 molec de acetilCoA.
Balance: 106 ATP/ac.palmitico B-oxidacion ac.grasos insaturados Se utilizara un enzima adicional: enoil-CoA-isomerasa y reductasa que utiliza NAD reducido (se obtendra menos energia de la oxidacion de un acido graso insaturado) y isomerasa (dara lugar a una molecula de enlaces conocidos) Requiere enzimas adicionales. Molec energeticamente menos reducible que uno saturado Evolucion niveles de cuerpos cetonicos + utilizacion de acidos graos y B-oxidacion + [cuerpos cetonicos] Produccion de cuerpos cetonicos Activada via gluconeogenica en un hepatocito, del tejido adiposo se degradan TAG para obtener acidos grasos produce acetil-CoA (Ciclo de Krebs) y se ha de transformar en citrato (necesita oxalacetato).
- INGENTE PRODUCCION DE ACETIL-COA PERO NECESITA OXALACETATO PARA ENTRAR Y ESTE NO ESTA DISPONIBLE Se estat usando neoglucogenesis parte de Acetil-CoA se condensarat con oxalacetato cuerpos cetotnicos (pasan a la sangre) Se producen a partir de acetil-CoA que se condensan en aceto-acetil-CoA.
• Se anaade otra molecula de acetil-CoA formando HMG (CoA) y a partir de aqui se forma acetoacetato (1º cuerpo cetonico) • Si hay mucho NAD reducido se forma B-hidroxibutirato (2º) • De manera espontanea, el acetoacetato se puede descarboxilar y formar acetona (3º) 1º y 2º pasan a la sangre con un destino seguro/ 3º cuando llegue a pulmones serat exhalada (no se aprovecharat) Niveles de cuerpos cetonicos en sangre son indicadores de degradacion de lipidos Una vez los cuerpos cetonicos provenientes del higado han pasado a la sangre, en el musculo esqueletico (o en ayunos largos tb a nivel cerebral): • B-hidroxibutirato acetoacetato (produce NAD reducido) acetoacetil-CoA A partir de aqui recuerda a una B-ox que tb necesitaba tiolasa (obtener 2 acetil-CoA para entrar al Ciclo de Krebs) Sintesis de acidos grasos y TAG Si se pueden sintetizar lipidos quiere decir que hay una aportacion de glucidos importante y este NAD reducido saldrat de las pentosas fosfato.
Necesitamos acetil-CoA + citrato (citosolico). Dado que la aportacion de glucidos es buena, este se fabrica bien. Como todo el citrato que se produce es excesivo respecto a las posibilidades del ciclo de Krebs, el resto se exportara al citosol, para sintetizar lipidos.
Citrato es transportado hacia el citosol porque no se puede usar todo en el ciclo de TCA. Al hacerlo la liasa romperat el citrato en: • Oxalacetato entra a la mitocondria por: - Malato-DH (usa NAD reducido) NAD + via pentosas fosfato: para proceso siguiente - Málic (malato -> piruvato -> dentro de la mitocondria pasarat a oxalacetato por piruvato carboxilasa) Usa como coenzima la biotina Para sintetizar acidos grasos necesitamos: - Acetil-CoA - Malonil-CoA -> se sintetiza a partir de acetil-CoA por acetil-CoA-carboxilasa que adiciona un C usando ATP - NAD reducido Regulacion de acetil-carboxilasa - Citrato - Fosforilacion/defosforilacion Si estat activa altos niveles de malonil-CoA (inhibidor de carnitina palmitoil transferasa 1 – permite entrada de acidos gracias a la mitocondria).
Sintesis de eicosanoides (via de ciclooxigenasa) Los fosfolipidos se pueden obtener a partir de acido araquidonico (dieta o degradacion de lipidos de mb) Degradacion de glicerofosfolipidos a traves de fosfolipasas (A1,A2,C,D...) Producto: Prostaglandina H2 para sintetizar - Prostaglandinas: fiebre, inflamacion, menstruacion, secrecion gastrica Efectos antagotnicos (interconexion-homeostasis sist.circulatorio) - Tromboxanos: sintetizados en plaquetas, VC y agregacion plaquetaria - Prostaciclinas: sintesis del endotelio vascular, inhiben agregacion plaquetaria y VD Ej. Herida -> + tromboxanos para VC y agregacion plaquetaria Sintesis de prostaglandinas Mb del RE. 2 centros activos: • Coge O2 y oxida acido araquidonico • Reduce el peroxido que se ha obtenido en el paso anterior - COX1: todos los tejidos - COX2: inducible, en det situaciones se activa, ej.respuesta a inflamacion - COX3: relacionada cn SNC Acido araquidonico se oxida por 4 O (2 O2) y enzima ciclooxigenasa (COX). Se forma un intermediario y peroxidasa lo reduce obteniendo PGH2.
Aspirina (acido acetilsalicilico): inhibicion de COX por modificacion covalente. Acido araquidonico no puede entrar.
Efectos secundarios: llaga estomacal pq provoca q secrecion acida no funcione be, dejando pared stomago desprotegida degradacion del epitelio (llaga estomacal) - POSITIVOS para fiebre e inflamacion pero responsable de acciones necesarias para organismo Naxopreno o ibuprofeno: Farmacos que inhiben COX2 y COX1 Celocoxib: Inhibe COX2 pero no COX1 Metabolismo del colesterol Grupo OH importante donde se esterifican ac.grasos (se fabrican esteres de colesterol) Integrante de mb y precursor de h.esteroidales, sales biliares y sintesis de vitD.
Problema: acumulacion de colesterol en forma de LDL en los vasos sanguineos, dificulta paso a la sangre y puede comprometer irrigacion de det.tejidos en funcion de donde se haya producido la lesion Obtencion del colesterol Todas las cel lo necesitan.
Hepatocito: lo recibe de la distirbucion de las LDL circulantes por la sangre o lo sintetiza a partir de precursores metabolicos (acetil-CoA): procesos interconectados HGM-CoA reductasa implicada en sintesis: punto clave en la regulacion de la via metabolica (diata terapeutica) • Sintesis endogena de colesterol - Citosol aunque muchos enzimas sean de RE - AcetilCoA se obtiene del citrato (mitocondria -> citosol) - Regulacion de HMG-CoA reductasa (interesa cuando entra colesterol de la dieta y la cel cn esta cntidad tiene suficiente – no hace falta sintetizar mas) - Regulacion covalente - Regulacion a nivel de degradacion enzimatica: ubiquitinizacion en proteasoma - Regulacion a nivel transcripcional • Transporte de colesterol por lipoproteinas - Proteinas LDL distribuyen colesterol a tejidos perifericos (provienen de las VLDL que se sintetizan en el ihgado) - Entrada de colesterol a la celula: ◦ Receptores estrategicamente situados en la mb donde se uniran las LDL a traves de la apoproteina-B-100 ◦ Entrada de H+, q acidifican el endosoma, provocando disgregacion de particula proteica ◦ Colesterol en parte incorporado a la mb y resto, almacenado en forma de aceites de colesterol Acciones reguladoras de [Colesterolintracel ] Entrada de colesterol a travets de las LDL provoca: • Activaciotn del enzima ACAT (acil-colesterol-acil-transferasa) • Disminucion de la actividad de la HMG-CoA reductasa • Disminucion de la sintesis de receptores de lipoproteinas.
Cuando los niveles intracel son suficientes, la entrada de colesterol para, se queda fuera circulando en sangre provocando aumento de colesterol asociado a LDL riesgo cardiovascular Tto: eliminar colesterol circulante provocando que entra a las cel para evitar que cause danaos endoteliales mediante inhibidores de PCSK-9, de manera q no degradarat tantos receptores y estos se reciclaran en mayor medida, posibilitando que mas particulas LDL se unan y penetren.
Baja tb apo-B confirma que se estat eliminando las LDL Aumento de [LDL-colesterol] • Situacion normal: higado produce LDL • Situacion patologica I: receptor de LDL no funciona. Higado seguira sintetizando VLDL y cuando pasen a LDL como el receptor no funciona, la concentracion aumenta Solucion compleja • Situacion patologica II: dietetica. Incremento colesterol en dieta, cuando pasen los quilomicrones y vuelvan al higado con el colesterol, este lo empaquetarat en VLDL. Como se reparten mas particulas de colesterol de las que deberian, cuando ya haya captado el necesrio, sobrante quedara acumulado en sangre Solucion sencilla: reducir ingesta.
Mutaciones que afectan la funcion del receptor de LDL • Tipo 1: sintesis de receptor no se produce por alteraciones en genes • Tipo 2: gen estat bien pero transporte de RE -> AG (dnd ha de madurar) falla y los receptores se quedan "flotando" hata que se degradan • Tipo 3: sintesis y transporte hasta AG correctas pero problema en el dominio de union a la mb (apo-B-100) - Mutacion en dominios 2-3 que posiblemente afecta a los aa donde se han de producir las modificaciones de los oligosacaridos.
• Tipo 4: no se puede internalizar el receptor unido a la particula LDL.
- Problema en el dominio citosolico (5º dominio) Niveles de receptores de LDL en sujetos normales, en homocigotos (2 mutados) y en heterocigotos.
- Hetero: cantidad a la mitad / Homo: 0 Niveles normales: • LDL: por debajo de 120 - Heterocigotos: 250 - Homocigotos: mas Umbral: 75-200, despuets riesgos cardiovasculares. Homocigotos subren IM en 1os anaos de vida y heterocigotos expuestos a elevado riesgo de sufrirlos en edad adulta.
CT= VLDL + LDL + HDL / Normal CT= 110-120 Acumulacion de colesterol (Hipercolesterolemias) Placa de ateroma. Formacion de trombos - Xantomas: acumulacion de colesterol en homocigotos o determinados heterocigotos. No es habitual.
- Xantelasmas: + habitual st/en edades mas avanzadas - Arco corneal: arco blanco alrededor de los ojos. Media edad Dislipemias - I: Aspecto lechoso del serum en la parte de arriba - IIA: Serum normal - IIB: Serum espumoso - III: poco frecuente. Entremedio de las dos - IV - V: Parte de arriba mas blanca y pate de abajo similar al IV Tto hipercolesterolemias: - Si no se reciclan ac.biliares, harat falta mas colesterol para sintetizarlos y tendra que entrar mas desde el exterior.
Resina (via oral): bloquea este reciclaje desestimado (ef 2º: diarreas,etc) - Bloqueo tb de sintesis interna (a nivel de HMG-CoA reductasa) Nota: - Higado es el organo mas voluminoso en terminos absolutos para sintetizar receptores de LDL.
- Solo validas para heterozigotos, pues los homocigotos no son capaces de activar la sintesis de receptores de LDL (doble transplante de corazon e higado para revertir la situacion) - Coleristinamina: resina Inhibidores de HMG-CoA reductasa Estatinas: simvastatina, atorvastatina, pravastatina y rouvastatina: zona muy similar a la parte de la HMG-CoA reductasa ...