6. Etiologia del càncer (2016)

Apunte Catalán
Universidad Universidad Autónoma de Barcelona (UAB)
Grado Genética - 2º curso
Asignatura mutagenesi
Año del apunte 2016
Páginas 10
Fecha de subida 18/04/2016
Descargas 19

Vista previa del texto

6. ETIOLOGIA DEL CÀNCER No es pot dir que el càncer sigui una malaltia hereditària però sí que té una base genètica, de manera que hi ha persones que tenen una certa predisposició a patir-ne i, aquesta predisposició es veurà afectada pel lifestyle.
Les hormones que afavoreixen la proliferació cel·lular incrementen el risc de desenvolupar càncer.
L’aparició de càncer viral a animals és molt més baixa que a vegetals i altres grups d’éssers vius perquè el sistema immunitari està més ben desenvolupat.
Les cèl·lules canceroses són reconegudes per l’organisme com a estranyes. A més, per a justificar que hi hagi metàstasi, hi ha cèl·lules que amaguen el seu fenotip tumoral, es disfressen de cèl·lules sanes de manera que el sistema immunitari no les detecta i les deixa passar, esdevenint possible la seva expansió.
Carcinogènesi química Hi ha múltiples etapes en el fenomen de desenvolupament de càncer. Així doncs, és un procés multi-fàsic.
A part dels aspectes de la variació genètica individual, després hi haurà una interacció amb altres factors.
Hi ha substàncies carcinogèniques que no són carcinògens directes, sinó que són substàncies que han de ser metabolitzades. Per tant, en funció del nostre metabolisme pot ser que la conseqüència no sigui la mateixa.
El compost promotor mai inicia el procés, però fa que la cèl·lula passi d’iniciada a promocionada.
Fins ara, excepte alguns casos estranys, es continua mantenint que el càncer té un origen monoclonal, per tant, tota la massa tumoral prové de la divisió d’una sola cèl·lula.
Hi ha situacions en quà de manera cooperativa intervé una substància química i un virus per a potenciar un procés carcinogènic.
1 A la taula veiem a la primera columna l’òrgan on es manifesta el càncer, on detectem la situació patològica. A continuació, trobem la columna on s’indiquen una sèrie de substàncies o compostos que s’ha vist clarament que estan implicats en ocasionar aquests càncers específics.
Així, serien els agents causals. Per últim, tenim el que anomenem un co-carcinogen, que potencia l’efecte del carcinogen, en presència, òbviament, d’aquest últim (del carcinogen).
Hi ha evidències que demostren que existeixen substàncies anti-carcinogèniques que, en comptes de tenir un efecte sinèrgic com amb els co-carcinògens, tenen un efecte antagònic als carcinògens.
Carcinogènesi química multi-etapa Existeixen una sèrie de fases des de la cèl·lula normal no iniciada fins la cèl·lula cancerosa: iniciació tumoral, promoció tumoral, conversió maligna, progressió tumoral.
L’expansió clonal no implica més alteracions a cap nivell de la cèl·lula fins que es donen altres canvis a la mateixa cèl·lula que la transformen en una cèl·lula maligna (2 o 3 canvis).
En aquest procés, quan ja passem a una lesió que l’oncòleg no diu fase 1 o benigne sinó diu maligne, aquelles cèl·lules creixen amb molta més facilitat i ja tenen alterats els seus gens i, per tant, són un altre tipus cel·lular molt més agressiu en quant al seu comportament.
Els gens de reparació, a més dels proto-oncògens, els supressors tumorals i els gens antimetastàsics, són importants també en el procés de carcinogènesi ja que persones deficients o poc eficients en algunes rutes de reparació són més susceptibles a desenvolupar-ne.
Iniciació tumoral El canvi genètic inicial té lloc espontàniament o com a resultat de la interacció d’un compost químic amb el DNA.
La formació d’un adducte del DNA carcinogènic és cabdal per a les teories de la carcinogènesi química, i pot ser considerat ser necessari, però no un prerequisit suficient per a la iniciació tumoral.
2 La formació d’un adducte del DNA que pot resultar en l’activació d’un proto-oncogen o bé en la inactivació d’un supressor tumoral pot ser considerada com un esdeveniment iniciador de tumors.
Promoció tumoral: l’expansió clonal selectiva de les cèl·lules iniciades Els promotors normalment ells sols no són carcinogènic, per tant, una exposició a un promotor, encara que sigui continuada, no generarà càncer. Però, quan actuen conjuntament amb iniciadors, aleshores fan que aquests processos de creixement i de divisió siguin més importants.
Imaginem que tenim un iniciador, i que es correspon a un carcinogen complex, amb efectes complexos. Si ara a l’iniciador incorporo un promotor, disminueixo la latència de l’iniciador, de manera que incremento el risc de patir càncer.
Aquests agents promotors es caracteritzen per la seva capacitat de:  Reduir el període de latència de la formació d’un tumor després de l’exposició del teixit a un iniciador tumoral  Incrementar el nombre de tumors formats a aquell teixit  Induir la formació tumoral quan la dosi de l’iniciador és massa baixa com per a ser carcinogènic per ell mateix.
Les plantes incineradores generen una important quantitat de dioxines, un producte químic que és un promotor tumoral.
El DDT, un insecticida, s’acumula molt i es degrada molt lentament. Així, tot i fer molts anys que està prohibit, encara a algunes regions es detecten nivells de DDT a llet materna considerables.
Una irritació o una inflamació crònica poden ser causa suficient de carcinogènesi, això és el que diuen molts experts però no tots hi estan d’acord. Quan tens una irritació, és normal que la zona inflamada tingui una taxa de proliferació més elevada de l’habitual. Així, si a més hi ha un iniciador, és molt més probable que es doni un procés cancerós.
Conversió maligna Explicar un procés a humans amb menys de 4 mutacions és difícil.
La carcinogènesi requereix la conversió maligna de cèl·lules hiperplàstiques de benignes a malignes.
La conversió maligna és la transformació d’una cèl·lula preneoplàstica a una que expressi el fenotip maligne.
Aquest procés requereix canvis genètics i es veu considerablement incrementat quan s’exposen les cèl·lules preneoplàstiques a agents genotòxics.
Progressió tumoral És l’expressió del fenotip maligne i la tendència de les cèl·lules ja malignes d’adquirir característiques més agressives amb el temps.
Una característica prominent del fenotip maligne és la tendència a una inestabilitat genòmica i un creixement incontrolat.
La invasió i metàstasi són manifestacions de canvis genètics i epigenètics més llunyans.
Es dóna per l’activació de proto-oncogens i la pèrdua funcional de gens supressors tumorals.
Oncogens i gens supressors tumorals Un proto-oncogen és un gen el producte del qual promou el creixement i la divisió de la cèl·lula.
3 Un oncogen és un gen anormal o activat que resulta de la mutació d’un al·lel d’un gen normal anomenat proto-oncogen.
Un gen supressor tumoral és un gen que redueix la probabilitat que un cèl·lula a un organisme multicel·lular es transformi en una cèl·lula cancerígena. Solen inhibir la proliferació cel·lular excessiva.
L’activació de proto-oncogens i la pèrdua funcional de gens supressors de tumors són canvis genètics associats amb la carcinogènesi.
Les interaccions químiques amb el DNA i els compostos que formaran unions covalents, per tant, adductes amb el DNA, poden conduir a aquest tipus de canvis a càncers humans. A més, aquestes substàncies poden tenir una acció directa, o bé indirecta.
El dany del DNA induït químicament és un pas primerenc en el procés carcinogènic.
L’acció sobre els oncogens i els gens supressors es dóna en etapes primerenques. Des de l’efecte inicial fins a les conseqüències patològiques poden passar molts anys. Per això, per a evidenciar que un compost és carcinogen, a vegades ha de passar molt de temps.
Aquestes mutacions són puntuals, de manera que a nivell citogenètic no es veuen. Quan les cèl·lules van progressant, a més a més de les mutacions adquirides, comencen a evidenciar anomalies numèriques i estructurals. Així, les cèl·lules canceroses presenten una inestabilitat genètica molt important però que no és una causa de la malaltia sinó una conseqüència.
La malignitat a les cèl·lules la puc associar a aquestes alteracions.
Hi ha tot una sèrie de proteïnes que tenen una funció normal i, per tant, les necessitem. El problema està quan hi ha un desequilibri de la homeòstasi i, aleshores, algunes s’expressen més del que caldria, o en un lloc que no toca o en un moment que no hauria.
 Factors de creixement  Receptors dels factors de creixement  Factors de transducció  Receptors intracel·lulars  Factors de transcripció, fonamentals  Proteïnes de reparació  Proteïnes de control del cicle cel·lular  Proteïnes anti-apoptòtiques.
L’existència de proteïnes corresponents a cadascuna d’aquestes categories és correcta, el problema és quan hi ha un desequilibri (excés  situacions carcinogèniques, defecte  situacions antitumorals).
Possibles mecanismes de l’activació de proto-oncogens 1. Sobreexpressió del producte gènic 2. Hipòtesi de la dosi: La sobreexpressió del producte gènic porta a una concentració incrementada de la proteïna.
4 3. L’expressió del gen quan no toca o en un context inapropiat, que es pot donar a causa d’una mutació a la regió reguladora del gen.
4. L’expressió d’un proto-oncogen en un tipus cel·lular inapropiat.
5. L’alteració estructural del producte gènic.
Activació dels proto-oncogens  Mutació puntual o Exemple: ras.
 Sobreexpressió o Exemples: myc, raf¸ her-2, i jun.
o Amplificació de segments del cromosoma (del nombre de gens, més còpies).
o Translocació i juxtaposició a un promotor més potent.
 Exemple: bcl-2.
Pèrdua funcional de gens supressors tumorals Amb més freqüència implica mutacions puntuals a un al·lel i la pèrdua del segon al·lel per deleció, un esdeveniment de recombinació, o una no-disjunció cromosòmica.
 Pèrdua de l’heterozigositat (LOH): En un individu heterozigot, si es perd l’al·lel normal, serà pseudodominant per a l’al·lel que podrà desenvolupar el càncer, de manera que la resta de cèl·lules d’aquella línia podran desenvolupar el procés tumoral. (Imatge esquerra).
 La recombinació mitòtica (a la dreta) és un factor que pot estar implicat en la carcinogènesi.
5 Evolució clonal Quan s’analitza una massa tumoral, el que es considera que és més freqüent a la majoria del càncer és que totes les cèl·lules tumorals siguin cèl·lules que deriven de la iniciació, promoció i progressió d’una sola cèl·lula inicial. Hi ha algunes evidències que sembla que puguin ser biopoliclonal, però a la majoria dels casos (el 95% dels tumors humans) no és així.
A vegades hi ha dues masses tumorals que es fusionen i aleshores podríem dir dos orígens, però realment es un origen per a cadascuna.
Interaccions químiques i virals Determinats virus poden integrar-se al genoma, i poden activar proto-oncogens i/o inactivar gens supressors tumorals. Així, podríem dir que hi ha virus oncogènics.
El paper real en humans dels virus és inferior que en altres espècies.
Aquests virus poden actuar per sí mateixos, però en molts casos es dóna una interacció entre l’acció d’un virus particular amb un agent químic. Quan es combinen tenen uns efectes sinèrgics (s’incrementen i es potencien) i, per tant, augmenta la probabilitat de desenvolupar un procés tumoral.
Càncer humans amb components virals i químics  El virus de l’hepatitis B i l’aflatoxina B1 juntament amb begudes alcohòliques pot derivar a carcinoma hepatocel·lular (hepatocarcinoma).
 Quan una persona està sotmesa a una acció important del virus Epstein-Barr i a Nnitrosamines desemboca en càncers del nas i de la faringe.
 L’acció conjunta del virus del papil·loma humà i els components del fum del tabac poden conduir a càncers de cèrvix, de cavitat oral i de laringe.
Qui ha fet el paper de promotor i qui el de iniciador no ho podem saber. En essència, els agents químics poden actuar com a promotors tumorals i els agents vírics com a iniciadors tumorals.
Però també els virus poden actuar com a promotors i donar-se una iniciació química.
A nivell de la epidemiologia humana, un estudia les coses quan ja han passat i, a partir d’aquí, intenta reconstruir, va cap enrere. Per això no podem saber quin és el promotor i quin és el iniciador en cada cas.
Càncers relacionats amb hormones La promoció es pot veure afavorida per determinats nivells d’estrògens en alguns casos.
Càncers lligats possiblement a nivells hormonals  Càncer de mama  Càncer d’endometri  Càncer d’ovaris  Càncer de pròstata  Càncer genital adolescent i adult jove  Càncer de cèrvix  Càncer de tiroides  Osteosarcoma 6 A la imatge veiem que l’ovari està produint unes hormones, que no són carcinogèniques ni mutagèniques. No obstant, si tenim una cèl·lula de la mama que ha adquirit una mutació i, a més a més, al llarg del temps, se’n van acumulant d’altres, com que l’hormona és un factor “de proliferació cel·lular”, al haver-hi moltes més divisions incrementarà les possibilitats de desenvolupar un fenotip cancerós.
Conclusió fins ara A mesura que anem entenent millor la relació entre factors de risc epidemiològics i els nivells d’hormones circulants, es van trobant nous mètodes per a la prevenció primària.
 El control de l’obesitat per càncer d’endometri i càncer de mama post-menopàusic.
 Proves preventives hormonals per a càncer de pit, càncer de pròstata i càncer d’ovari i d’endometri.
Carcinogènesi física D’agents físics que siguin carcinògens n’hem vist dos clarament: la radiació UV i la radiació ionitzant. Però també n’hi ha d’altres que no són radiacions: fibres d’asbests, fibres de silici, materials no bio-compatibles com algunes pròtesi mamàries.
Característiques específiques de la radiació ionitzant  A diferència dels compostos químics, on hi ha unes barreres físiques que poden impedir que arribin aquests compostos a les cèl·lules diana, la radiació ionitzant pot penetrar a totes les cèl·lules per igual, amb més o menys intensitat.
 Hi ha radiacions que per unitat de distància transfereixen o perden més o menys energia. Per tant, si en poca distància ja han perdut molta energia, la seva capacitat d’incidir sobre una cèl·lula que està més a l’interior es redueix, de manera que la dosi incident a aquesta cèl·lula interna serà més petita.
 No tots els materials són capaços d’absorbir i transmetre amb la mateixa intensitat, de manera que són factors que s’han de tenir en compte a l’hora de determinar l’efecte de la radiació.
7  Es poden fer estimes de dosimetria molecular, i veure la relació entre la causa i l’efecte carcinogènic es pot posar en evidència d’una manera molt més clara.
 La radiació ionitzant sembla ser un carcinogen més dèbil comparada amb molts agents químics. No hi ha evidències que, per sota de 50cGy, els efectes de les radiacions ionitzants siguin oncogènics.
L’exposició a la radiació produeix excitació electrònica, que produeix calor (podria conduir a anomalies estructurals a una mitosi o a una meiosi). Com la cèl·lula té aigua, com a conseqüència de la ionització, es generen espècies reactives d’oxigen, radicals lliures, que poden danyar el DNA. Aquest és un dany indirecte causat per la contribució mutagènica de les espècies reactives d’oxigen.
Una substància teratogènica no produeix l’alteració de l’expressió gènica o del DNA, sinó que el seu efecte és distorsionar, impedir, dificultar, interrompre durant el desenvolupament embrionari la formació d’alguna estructura o d’algun òrgan. Aquestes alteracions normalment no tenen una base genètica. Per tant, l’individu afectat per aquest problema de teratogènia no té alterada la seva informació de manera que els seus descendents no tenen per què presentar l’alteració teratogènica.
No obstant, sí hi ha teratògens que són mutagènics i altres que són carcinogènics.
Principals efectes cel·lulars i als teixits de les radiacions  Mort cel·lular  Mutagènesi  Aberracions cromosòmiques  Transformació neoplàsica Càncer de pell La radiació UV(B) és el major agent ambiental que dóna lloc a càncer de pell.
Carcinògens físics coneguts    Fibres: o D’asbest (càncer de pulmó) Materials particulats no fibrosos: o Cobalt, níquel, silici Materials de gel: o Gel de silicona usat per a pròtesis mamàries que conduïen a càncer de mama.
Mecanismes de la carcinogènesi Alguns autors defensen que una inflamació crònica pot conduir a un esdeveniment carcinogènic.
El motiu seria l’increment cel·lular a l’àrea afectada, ja que degut a aquest excés de proliferació, 8 es podrien potenciar fenòmens mutacionals que si afecten oncogens i gen supressors pot desembocar en un tumor.
En aquests casos, contràriament al que passa quan parlem d’agents químics que podem establir una dosi a la qual no hi ha efecte, quan parlem d’inflamació o irritació no podem determinar una relació dosi-efecte amb tanta facilitat.
Camps electromagnètics Hi ha una controvèrsia: alguns autors diuen que sí tenen efectes carcinogènics mentre que altres mantenen que no. Sí que hi ha evidències demostrades d’increments d’alguns tipus de càncer degut a l’exposició d’alguns camps electromagnètics.
Conclusions   S’ha d’anar en compte amb les pròtesis perquè els materials han de ser bio-compatibles.
Quan un organisme, de manera permanent, li col·loquen un element estrany, si no és bio-compatible, pot comportar conseqüències greus.
Actualment, la indústria està incorporant nano-partícules als materials d’ús diari. Sabem que el material macro no té efectes tòxics, ni genotòxics, ni cancerígens, però no sabem si el comportament físico-químic i biològic de les nanopartícules ho és. A més, la capacitat de poder arribar a qualsevol lloc és mes gran de manera que les nanopartícules poden superar més fàcilment les barreres cel·lulars.
Carcinogènesi viral L’acció oncogènica d’aquests virus (retrovirus, virus de l’hepatitis, virus del papil·loma i virus de l’hepatitis) pot anar acompanyada de l’acció d’alguna substància química. Aleshores, pot ser que el virus sigui l’iniciador i la substància química sigui el promotor o a l’inrevés.
9 10 ...