Tema 2. El genoma humà i la seva variació (2015)

Apunte Catalán
Universidad Universidad Pompeu Fabra (UPF)
Grado Medicina - 2º curso
Asignatura Evolució humana i salut
Año del apunte 2015
Páginas 3
Fecha de subida 04/02/2015
Descargas 5
Subido por

Vista previa del texto

Tema 2. El genoma humà i la seva variació 1. EL NOSTRE GENOMA El genoma humà està format per 23 cromosomes, que tenen un total de 3.000 milions de nucleòtids que formen aproximadament 30.000 gens. El 53% del nostre genoma està format per seqüències repetitives i de la fracció restant, formada per seqüències úniques, la major part són introns i només un 1,5% correspon als exons, que són les seqüències que seran traduïdes. Els cromosomes s’ordenen formant el cariotip seguint un ordre de major a menor i per últim els cromosomes sexuals.
Entre el genoma de dos humans qualssevol hi ha una diferència molt mínima, són idèntics en un 99,9%, per tant només som diferents en 3 milions de nucleòtids. Entre nosaltres i un ximpanzé el genoma és idèntic en un 98,8%, 10 vegades més diferències que entre dos humans. Som idèntics amb un neandertal en un 99,7.
Quan parlem de les diferències entre dos individus d’espècies diferents parlem de diferències interespecífiques i posicions divergents. Quan, en canvi, estudiem les diferències entre dos individus de la mateixa espècie parlem de diferències intraespecífiques i polimorfisme.
En un gen típic eucariota que codifica per una proteïna trobem diferents exons que es troben separats per introns. A les parts anteriors i posteriors trobem seqüències reguladores que regulen com, quan i en quina quantitat s’han de traduir els gens. Anomenem 5’ el cantó pel que es comença a traduir el gen i 3’ el final.
El polimorfisme genètic pot trobar-se tan als exons com a les zones reguladores. Si hi ha una mutació en un exó i aquesta provoca un canvi d’aminoàcid hi haurà un canvi de fenotip. Si la mutació es troba en un intró no hi haurà cap afectació per l’individu, doncs els introns són eliminats amb la maduració del DNA. Si la mutació es troba en una zona reguladora podrà ocasionar-se o no un canvi fenotípic. Donada la proporció en que aquests es troben als gens, trobem que la major part de les mutacions es donaran en introns i n’hi haurà menys a les zones reguladores i encara menys als exons.
El polimorfisme es defineix con una regió genòmica o locus situada dins o fora d’un gen que presenta formes alternatives, anomenades al·lels. Per ser considerat un polimorfisme l’al·lel menys freqüent s’haurà de presentar com a mínim en un 1% de la població. En cas contrari parlarem de variants rares. El polimorfisme també pot anomenar-se variant o marcador genètic.
La freqüència al·lèlica f(A) és la proporció d’un al·lel determinat en una població. Per conveni s’utilitza “p” per a la freqüència de l’al·lel dominant i “q” per a la freqüència de l’al·lel recessiu.
La suma de p i q serà sempre 1. També pot utilitzar-se la nomenclatura p1 i p2.
La nomenclatura dels al·lels pot variar molt: podem referir-nos, per exemple, amb “A” i “a” o amb “A1” i “A2” per referir-nos a l’al·lel dominant i l’al·lel recessiu respectivament.
p = f(A) q = f(a) p+q=1 p1 = f(A1) p2 = f(A2) p2 + p2 = 2 5 2. TIPUS DE POLIMORFISMES I LA SEVA DETECCIÓ Existeixen diferents tipus de polimorfismes:  Marcadors clàssics  Microsatèl·lits (o STRs: Short Tandem Repeats) i altres repeticions  Polimorfismes de restricció (RFLPs: Restriction Fragment Lenght Polymorphisms)  Insercions de transposons (tipus Alu)  SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms) Els marcadors clàssics són els primers sistemes polimòrfics que es van utilitzar per a caracteritzar la variació genètica. Inclouen els grups sanguinis (AB0, RH, MN...), diferents enzims eritrocitaris, proteïnes plasmàtics i sistema antígens HLA. S’estudien a nivell de proteïna a través de reaccions immunitàries o electroforesi i permeten la descripció de les poblacions a partir de freqüències al·lèliques. El principal problema dels marcadors clàssics és que només detecten les mutacions en proteïnes, per tant no poden detectar les mutacions en introns o seqüències reguladores.
Als anys 80 van poder-se realitzar els primers estudis de polimorfismes a nivell de DNA mitjançant la PCR, que permetia la seqüenciació y observació directa de la variabilitat genètica a nivell de seqüència. S’iniciava així l’era genòmica.
En l’actualitat ens trobem en l’era de la ultra-genòmica i les tècniques actuals fan possible obtenir el genoma complet d’un individu en tant sols una setmana.
Els SNPs són variacions d’un únic nucleòtid que trobem en la seqüència del DNA. És la forma més abundant de variació en el genoma humà, amb una freqüència aproximada d’1 SNP cada 1000 bases, i normalment són bial·lèlics. La freqüència d’aquests al·lels, per ser considerats polimorfismes, haurà de ser superior al 1%. La base de dades dbSNP conté tots els polimorfismes SNP que han estat caracteritzats.
3. HAPLOTIPS I HAPMAP L’haplotip és la combinació d’al·lels que es troben en el conjunt de llocs polimòrfics dels cromosomes d’una població. En el cas següent, per exemple, observem que hi ha tres posicions polimòrfiques i que hi ha tres haplotips diferents o tres combinacions diferents de gens.
Existeix també una base de dades que conté les diferents combinacions d’al·lels identificades en diferents poblacions. És el projecte internacional HapMap, que permet obtenir el mapa haplotípic del genoma humà i descriure els patrons de variació humana més comuns.
6 4. D ESEQUILIBRI DE LLIGAMENT Coneixent la freqüència dels diferents al·lels podem suposar la freqüència en què es donaran els diferents haplotips possibles. Si aquestes proporcions es compleixen en la població es dirà que aquella població està en equilibri, mentre que si no es compleixen es parlarà de desequilibri.
EQUILIBRI DESEQUILIBRI El desequilibri de lligament, doncs, és l’associació no aleatòria d’al·lels en dos o més loci (regió genòmica). Aquest desequilibri es pot causar perquè la recombinació encara no ha actuat o bé que la combinació en qüestió sigui inviable per la supervivència de l’individu.
7 ...