Tema 30 (2017)

Apunte Español
Universidad Universidad Complutense de Madrid (UCM)
Grado Farmacia - 3º curso
Asignatura Farmacologia general
Año del apunte 2017
Páginas 13
Fecha de subida 20/06/2017
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Nota 9

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    Tema  30:  Mediadores  de  la  inmunidad:  eicosanoides  e   histamina     Eicosanoides   Son  mediadores  celulares  que  se  sintetizan  o  derivan  de  ácidos  grasos  poliinsaturados.  Eico  es  que  tiene  20   átomos  de  C.  Los  ácidos  grasos  tienen  20  átomos  de  C  y  son  poliinsaturados.  Contienen  3,  4  o  5  enlaces   dobles.  Los  3  principales  ácidos  grasos  de  los  que  derivan  los  eicosanoides  son  los  que  tienen  3  dobles  enlaces   conjugados  en  8,  11  y  14.     -­‐  Ácido  8,  11,  14-­‐eicosatrienoico  (ácido  dihomo-­‐d-­‐linolénico)   -­‐  Ácido  5,  8,  11,  14-­‐eicosatetraenoico  (ácido  araquidónico)   -­‐  Ácido  5,  8,  11,  14,  17-­‐eicosapentaenoico   Están  contenidos  dentro  de  los  fosfolípidos  de  membrana.  Por  acción  de  la  fosfolipasa  A2  se  liberan  y  se   transportan.     Forman  distintas  series  dependiendo  del  ácido  que  sea  el  origen  de  la  síntesis.     Hay  acciones  vasculares,  inflamatorias,  etc.  Pueden  ser  contrapuestas.     Los  principales  son  prostaglandinas,  tromboxanos,  prostaciclina,  isoprostanos,  lipoxinas  y  leucotrienos.       Nomenclatura  de  prostaglandinas,  tromboxanos  y  prostaciclina   Están  constituidos  por  un  anillo  ciclopentano  y  2  cadenas   laterales.  Tiene  radicales  R1  y  R2  que  son  las  colas  del  ácido   graso.  La  estructura  del  anillo,  con  diversas  sustituciones,  es   designada  por  las  letras  A,  B,  C,  E,  etc.     Tienen  un  subíndice,  1,  2  o  3,  que  indica  el  ácido  del  que   procede.  Es  el  número  de  dobles  enlaces  en  las  cadenas   laterales  e  identifica  el  ácido  graso  precursor.  La  serie  del  1   identifica  a  los  eicosanoides  que  derivan  del  eicosatrienoides.   Las  que  son  subíndice  2  derivan  del  ácido  araquidónico.  Las  del   3  del  eicosapentaeno.     La  posición  del  OH  en  el  C9  da  origen  a  2  formas:  a  o  b.         Leucotrienos   No  forman  un  anillo,  son  lineales.  El  nombre  indica  su  estructura  química  y  que  el  principal  sitio  de  síntesis   son  los  leucocitos  (leuco).  La  disposición  lineal  mantiene  los  dobles  enlaces  del  ácido  graso  precursor:  ácido   araquidónico:  4  y  3  están  dispuestos  de  manera  conjugada.     Sufren  oxidaciones  en  distintas  posiciones  dependiendo  del  enzima  presente   en  la  célula.  Normalmente  primero  se  hidroxila  en  posición  5  por  acción  de   una  5-­‐lipooxigenasa.  Se  forma  el  5-­‐hidroperoxieicosatetranoico  (5-­‐HPETE)  y  se   denominan  LTA4,  LTB4,  etc.  Existen  otros  derivados  eicosanoides  con   oxidación  en  posición  12  (12-­‐HPETE)  y  15  (15-­‐HPETE).         Síntesis  de  eicosanoides   Se  sintetizan  a  partir  de  los  fosfolípidos  de  membrana.  La  principal  fuente  de  estos  mediadores  es  ácido   araquidónico,  es  el  más  abundante  en  el  ser  humano.     Primero  actúa  una  fosfolipasa  A2a  que  libera  el  ácido   graso  de  esta  posición  que  es  fundamentalmente  el  ácido   araquidónico.  Esta  fosfolipasa  A2a  es  susceptible  de   activarse  por  muchas  señales  en  el  organismo:  antígenos,   impulsos  nerviosos,  isquemia,  daño  celular,  hormonas,   neuropéptidos.  La  fosfolipasa  es  sensible  también  a   glucocorticoides,  pero  a  la  inversa.  Inhiben  a  la  fosfolipasa   A2  e  impiden  que  se  libere  el  ácido  araquidónico.       1       La  fosfolipasa  C  y  digliceridolipasa  actúan  sobre  los  fosfolípidos.  Se  libera  el  diacil  glicerol  y  luego  el  inositol   trifosfato  (segundos  mensajeros).  Estas  enzimas  no  son  sensibles  a  los  corticoides  y  tienen  una  importancia   poco  conocida.   Otra  forma  de  liberar  ácido  araquidónico  es  liberar  fosfatidil  y  luego  una  diacil  lipasa¿?     El  ácido  araquidónico  se  oxigena  por  distintos  enzimas:   -­‐  Ciclooxigenasas  (COX)  1  y  2.  Generan  prostanoides:  prostaglandinas  (PG),  tromboxanos  (TX)  y  protaciclina   (PGI2).   -­‐  Lipooxigenasas  (LOX):  producen  leucotrienos  (LT)  y  lipoxinas.   -­‐  Citocromo  P450  o  epooxigenasa:  origina  epóxidos.  Los  epóxidos  no  se  conocen  mucho.   Los  eicosanoides,  a  diferencia  de  los  neurotransmisores,  no  se  almacenan.  Directamente  se  sintetizan  y   liberan  en  respuesta  a  diversos  estímulos  (excepto  derivados  de  la  vía  epoxigenasa).       Cascada  de  síntesis   Tenemos  los  fosfolípidos  de  membrana  y  la  fosfolipasa  A2  libera  ácido  araquidónico.  De  aquí  se  ramifican  las   señales.     Si  actúa  la  ciclooxigenasa,  se  forma  un  intermedio,  la  prostaglandina  G2  que  da  prostaglandina  H2.   Dependiendo  de  las  enzimas  presentes  en  las  células,  se  dirige  a  la  formación  de  prostaciclina  por  acción  de   prostaclicina  sintetasa.  Si  actúa   tromboxano  sintetasa,  da   tromboxano  A2  que  da  B2.     Los  efectos  son  muy  diferentes:   -­‐  Prostaciclina:  vasodilatación  e   inhibición  de  la  agregación   plaquetaria.   -­‐  Tromboxano  A2:  lo  contrario.   Vasoconstricción  y  promueve  la   agregación  plaquetaria.   -­‐  Prostaglandina  E2:  vasodilatación  y   formación  de  edemas.     Si  actúa  una  5-­‐lipooxigenasa,  se   forman  los  hidroperóxidos  y  luego  la   cascada  de  leucotrienos.  Estos  suelen   producir  vasoconstricción,   broncoespasmos  y  aumento  de  la   permeabilidad  vascular.   Si  actúa  una  12-­‐lipooxigenasa  se   generan  lipoxinas  (no  lo  vemos).       Vía  de  la  ciclooxigenasa   La  ciclooxigenasa  se  llama  también  prostaglandina  H  sintetasa  (es  el  intermedio).  Es  el  origen  de  la  síntesis  de   prostaglandinas  y  prostaciclinas  (prostanoides).  Se  discute  la  presencia  de  3  ciclooxigenasas:   •  COX-­‐1:  de  naturaleza  constitutiva.  Está  per  se  en  esa  célula  y  puede  activarse  o  inhibirse.  Se  expresa  en   muchos  tejidos.  Su  función  es  la  hemostasia,  actúa  sobre  la  agregación  plaquetaria.  Pero  también  en  la   agregación  plaquetaria,  citoprotección  gástrica,  tono  bronquial,  contracción  uterina  y  función  renal.   •  COX-­‐2:  hay  una  constitutiva  que  está  principalmente  en  riñón  y  también  en  cerebro  y  endotelio.  Hay  otra   inducible  en  las  células  inflamatorias  e  inmunológicas,  es  susceptible  de  sintetizarse  en  respuesta  a   antígenos.  Las  principales  funciones  son:   o  Inflamación   o  Fiebre   o  Dolor  (transducción  de  estímulos  dolorosos)   o  Mitogenia  (en  epitelio  gastrointestinal  sobre  todo)   •  COX-­‐3:  su  existencia  es  controvertida.  Se  cree  que  tiene  una  localización  en  SNC.  Es  responsable  del  efecto   analgésico  del  paracetamol.  El  grupo  principal  de  fármacos  que  actúan  sobre  la  ciclooxigenasa  son  los   antinflamatorios  no  esteroides  (como  aspirina).       2       Hay  antiinflamatorios  que  inhiben  de  forma  no  selectiva  la  COX1  y  COX2.  Otros  que  se  sintetizaron   posteriormente  son  más  selectivos  para  la  COX2.  De  la  inhibición  de  la  síntesis  de  estas  prostaglandinas,   derivan  la  acción  farmacológica  y  efectos  adversos.       Productos  sintetizados  por  la  vía  ciclooxigenasa   Prostaglandinas   La  prostaglandina  E2  tiene  una  acción  citoprotectora  en  mucosa  gástrica,  miocardio  y  parénquima  renal.   Tiene  acción  vasodilatadora  y  regula  el  flujo  sanguíneo.     Prostaciclina   Se  libera  en  endotelio  vascular  (prostaciclina  sintasa).  La  PGI2  tiene  acción  vasodilatadora,  venodilatadora  e   inhibe  la  acción  plaquetaria.     Tromboxanos   Se  sintetizan  en  plaquetas  (tromboxano  sintasa).  El  TBA2  tiene  una  semivida  de  10-­‐29s,  se  hidroliza  a  TXB2   inactivo.  Es  un  potente  vasoconstrictor,  adhesión  y  agregación  plaquetaria.       Que  se  sintetice  uno  u  otro  depende  de  la  localización  del  enzima  que  lo  genera.  En  plaquetas  tenemos   mayoritariamente  tromboxano  sintetasa.  En  el  endotelio  predomina  la  prostaciclina  sintetasa.     El  equilibrio  entre  TXA2  y  PGI2  regula  la  presión  arterial  y  génesis  de  trombos.     Vía  de  la  lipooxigenasa   Se  sintetizan  leucotrienos  y  lipoxinas  en  neutrófilos,  eosinófilos,  basófilos,  mastocitos  y  macrófagos.  Oxidan  el   ácido  graso  en  posición  5  (5-­‐LOX),  12  (12-­‐LOX)  o  15  (15-­‐LOX).  Usan  hierro  no  hemo  para  generar   hidroperóxidos.     Leucotrienos   Acciones:   -­‐  Vasoconstricción.   -­‐  Aumento  de  la  permeabilidad  vascular.  Son  generadores  de  edema.     -­‐  A  nivel  respiratorio  producen  broncoespasmo.  Hay  fármacos  que  son  antagonistas  de  leucotrienos  para  el   asma.     Son  claves  en  lo  que  tiene  que  ver  con  patologías  inflamatorias,  como  psoriasis,  artritis  y  respuestas   inflamatorias..     Lipoxinas   Parece  que  intervienen  en  la  resolución  o  finalización  del  proceso  inflamatorio.     -­‐  Controlan  que  no  accedan  más  neutrófilos  a  la  zona  dañada.   -­‐  Disminuyen  la  permeabilidad  vascular.   -­‐  Facilitan  la  eliminación  de  los  restos  celulares  y  procesos  de  cicatrización.     Vía  del  citocromo  P450   Está  en  estudio.  Generalmente  forma  el  ácido   epoxieicosatrienoico  (EET)  y  derivados  hidroxiácidos.     Es  importante  en  tejidos  que  no  expresan  ni  COX  ni  lipooxigenasas   y  en  células  renales.  Modulan  la  función  cardiovascular  y  renal.   Se  está  relacionando  con  un  factor  hiperpolarizante  derivado  del   endotelio  (EDHF).  Se  ha  identificado  el  factor  en  vasos  coronarios.   Puede  ser  este  epoxieicosatrienoide.  Se  sintetiza  por  la   epoxioxigenasa.  Tiene  lugar  en  tejidos  o  células  que  tienen  esta   enzima  y  carecen  de  cilooxigenasas  o  lipooxigenasas.   Receptores   -­‐  Receptores  específicos  de  membrana.   -­‐  Receptores  asociados  a  proteínas  G.       3       -­‐  Unos  actúan  a  través  de  la  adenilato  ciclasa  (aumentan  el  AMPc)     -­‐  Otros  activan  la  fosfolipasa  C  (generando  diacil  glicerol,  IP3  y  Ca).       Acciones  farmacológicas   La  prostaglandina  E2  a  nivel  de  músculos  lisos  vasculares,  bronquiales  y  uterinos  tiene  efecto  relajante.     En  útero  depende  de  si  es  grávido  o  no  grávido.  Esto  tiene  repercusiones  fisiológicas.  En  útero  no  grávido   tiene  efecto  relajante.  Si  es  grávido,  aumenta  las  contracciones.   La  PGI2  tiene  la  misma  acción.   La  PGF2a  y  tromboxano  A2  tienen  efectos  contrarios:  contraen.     Los  leucotrienos  aumentan  la  permeabilidad,  contraen  el  músculo  liso  bronquial  y  contraen  el  músculo  liso   uterino.   En  el  aparato  cardiovascular:  E2  e  I2  dan  taquicardia  y  disminución  de  la  agregación.  La  F2a  da  taquicardia.     Sobre  el  riñón,  la  E2  aumenta  el  flujo  y  por  tanto  la  diuresis  y  natriuresis,  igual  que  la  prostaciclina.  La  F2a  y   tromboxano  A2  lo  contrario.   En  el  aparato  digestivo,  la  E2  es  citoprotectora  (muy  importante).  La  inhibición  de  la  síntesis  de   prostaglandinas  disminuye  la  producción  de  E2  en  células  gástricas  e  impiden  la  acción  citoprotectora.  Por  eso   se  deriva  el  efecto  gastrolesivo  de  los  AINEs.     A  nivel  de  SNC  disminuyen  el  umbral  del  dolor  y  aumentan  la  fiebre.       Alprostadilo  (PGE1)   La  prostaglandina  E1  deriva  del  ácido  eicosadienoico.  Es  una  estructura  tipo  E.  Hay  un  medicamento  análogo  a   la  prostaglandina  E1  natural.     Las  funciones  principales  de  esta  prostaglandina  están  localizadas  a  nivel  vascular  y  cuerpo  cavernoso  del   pene.  Es  un  vasodilatador  potente  y  por  tanto,  en  la  vasculatura  del  cuerpo  cavernoso  da  vasodilatación  y   erección  en  pacientes  sin  lesiones  del  cuerpo  cavernoso.  Este  fármaco  fue  uno  de  los  primeros  en  el   tratamiento  de  la  disfunción  eréctil.  Se  administra  de  forma  local  (inyección  en  el  cuerpo  cavernoso  del  pene).   Aparecieron  los  inhibidores  de  la  fosfodiesterasa  y  este  fármaco  desapareció.   Otra  función  importante  es  mantener  abierto  el  ductus  arterioso.  El  ductus  arterioso  es  una  comunicación   entre  la  aorta  y  la  arteria  pulmonar  en  el  feto.  Es  imprescindible  que  la  unión  se  mantenga  abierta  en  el   periodo  fetal.  Es  para  que  circule  la  sangre  y  el  feto  se  desarrolle  con  normalidad.  Depende  que  el  ductus  esté   abierto  de  2  factores:     4       -­‐  Presión  parcial  de  oxígeno  baja  lo  mantiene  abierto.   -­‐  Síntesis  de  prostaglandina  E1  elevada.   Una  vez  que  el  feto  nace,  el  ductus  se  tiene  que  cerrar.  En  la  vida  adulta  debe  estar  cerrado.  Al  nacer  aumenta   la  presión  de  oxígeno  y  disminuye  la  síntesis  de  prostaglandinas.  En  4-­‐5  días,  el  ductus  se  cierra.     Si  administramos  antiinflamatorios  no  esteroideos  durante  el  embarazo  en  el  primer  trimestre  hay   teratogénesis.  En  el  segundo  son  más  o  menos  seguros.  En  el  tercero  tenemos  problemas  porque  los  AINEs   inhiben  la  ciclooxigenasa.  Estamos  disminuyendo  la  síntesis  de  prostaglandinas,  lo  que  produce  el  cierre  del   ductus  arterioso.  Es  un  cierre  prematuro  que  puede  tener  problemas  para  el  feto.  Por  eso,  los  AINEs  están   contraindicados  en  el  tercer  trimestre.   Hay  niños  que  nacen  con  patologías  congénitas  cardiacas.  En  el  intervalo  en  el  que  se  puede  operar  el   prematuro  con  el  daño  cardiaco,  tienen  que  tener  el  ductus  todavía  abierto.  Se  administra  alprostadilo  para   que  la  prostaglandina  mantenga  abierto  el  ductus.       Las  reacciones  adversas  son  por  exceso  de  la  vasodilatación.  Son  rubor,  apnea,  hipotensión,  bradicardias  o   taquicardias,  fiebre  y  convulsiones  (desaparecen  al  suspender  el  tratamiento).       Misoprostol   Es  análogo  de  PGE1,  está  modificado  estructuralmente.  Permite  la  administración  por  vía  oral.  Se  utiliza  con  2   finalidades  principales.  Tiene  acción  citoprotectora,  sobre  todo  a  nivel  gástrico.  Si  suplementamos  con  un   análogo,  se  protege  el  estómago  frente  a  lesiones.  Se  utiliza  normalmente  para  prevenir  las  lesiones  gástricas   inducidas  por  AINEs.  Se  toma  solo.  Hay  fármacos  asociados  de  diclofenaco  (antiinflamatorio)  con  misoprostol.   También  actúa  a  nivel  vaginal,  dependiendo  de  cómo  esté  el  útero,  grávido  o  no  grávido.  En  útero  no  grávido   da  dilatación  del  cérvix  de  útero.  En  mujeres  para  ver  el  útero,  se  administra  por  vía  vaginal  el  comprimido   para  que  se  dilate.  Tiene  como  uso  hospitalario  la  dilación  del  cérvix.  Se  usa  previamente  a  una  histeroscopia   u  otros  procedimientos  ginecológicos  que  requieran  acceder  a  la  cavidad  uterina.   En  útero  grávido  produce  contracciones.  Antes  se  usaba  mal  para  abortar  por  el  aumento  de  las   contracciones  uterinas.     De  forma  clínica  se  usa  con  mifepristona  (antagonista  de  la  progesterona,  oral)  para  producir  abortos   terapéuticos  en  el  1º  y  2º  trimestre  de  embarazo.     Dinoprostona  (PGE2)   Se  utiliza  para  facilitar  el  parto,  es  inductor  de  parto  a  término  y  aborto  terapéutico.  Facilita  el  trabajo  del   parto.  Se  usa  como  inductor  del  parto  en  gestaciones  con  mola  hidatiforme  o  en  casos  de  muerte  fetal   intrauterina  (p.o.  o  i.v.).  Induce  el  aborto  terapéutico  en  el  1º  o  2º  trimestre  de  la  gestación  (óvulos  vaginales).   No  se  usa  mucho  porque  hay  importante  riesgo  de  coagulación  intravascular  diseminada,  diarreas,  náuseas,   hipotensión,  mareos  y  cefalea.       Epoprostenol  (PGI2  natural)   Es  el  principal  antiplaquetario  y  vasodilatador,  sobre  todo  a  nivel  pulmonar.  La  indicación  es  la  hipertensión   pulmonar  primaria.  Por  su  acción  antiplaquetaria,  hay  riesgo  de  trombosis  en  las  diálisis.  Normalmente,  a  los   pacientes  con  diálisis  renal  se  les  administra  heparina  y,  si  no  es  posible,  se  puede  usar  esta  prostaciclina.       Iloprost   Es  un  análogo  de  la  PGI2  más  estable.  Se  usa  inhalado  (para  la  hipertensión  pulmonar  primaria)  o  intravenoso.   En  casos  de  urgencias  por  vía  intravenosa  es  para  procesos  de  coagulación.  Se  usa  en  tromboangeitis   obliterante  avanzada  (enfermedad  de  Buerger),  enfermedad  arterial  oclusiva  periférica  grave  y  fenómeno  de   Raynaud  grave  e  invalidante.  En  la  enfermedad  arterial  oclusiva,  los  pacientes  se  cansan  muy  rápido  y  deben   pararse.  El  fenómeno  de  Raynaud  es  una  vasoconstricción  de  vasos  distales  que  puede  necrosar  los  dedos.     Selexipag   Es  un  agonista  selectivo  del  receptor  de  la  prostaciclina  I2.  Se  usa  para  la  hipertensión  pulmonar  primaria.   Derivados  de  la  F2a   Son:  bimatoprost,  latanoprost,  tafluprost,  travoprost.   Son  fármacos  que  se  usan  para  el  tratamiento  del  glaucoma.  En  el  glaucoma  hay  un  aumento  de  la  presión   ocular.  Estos  fármacos  favorecen  el  drenaje  del  humor  acuoso  y  disminuyen  la  presión  ocular.       5       Actúan  de  forma  local  en  el  ojo.  Son  colirios  que  se  ponen  una  vez  al  día  y  por  la  noche  normalmente.   No  tienen  efectos  sistémicos.   Efectos  adversos:   -­‐  Pigmentaciones  del  iris.  Cambia  la  coloración.   -­‐  Hiperemia  conjuntival  (ojos  rojos).   -­‐  Irritación  ocular.   -­‐  Crecimiento  de  las  pestañas  (longitud,  grosor,  cantidad  y  color).  En  EEUU  se  usa  en  forma  de  crema  para  el   crecimiento  de  las  pestañas.  Es  para  mujeres  sometidas  a  quimioterapia  que  pierden  las  pestañas.       Fármacos  inhibidores  de  la  ciclooxigenasa   AINEs   Son  los  antiinflamatorios  no  esteroideos.  Inhiben  ambas  COX  y  la  producción  de  prostanoides.  Se  clasifican   desde  un  punto  de  vista  químico,  pero  cuando  se  aisló  la  ciclooxigenasa,  se  clasificaron  como  fármacos  que  la   inhiben  de  forma  selectiva  o  no  selectiva.  Los  AINEs  clásicos  inhiben  de  forma  no  selectiva  la  ciclooxigenasa,   tienen  afinidad  por  la  1  y  2.  Casi  todos  ellos  tienen  efecto  analgésico,  antiinflamatorio  y  antipirético.   Se  diferencian  en  la  potencia  con  la  que  inhiben,  por  sus  efectos  y  por  el  grado  de  toxicidad,  sobre  todo  a   nivel  de  mucosa  gástrica.  Ha  adquirido  importancia  la  acción  a  nivel  de  la  toxicidad  cardiovascular.       La  aspirina  se  utilizó  por  sus  efectos.  Actúa  de  forma  irreversible  sobre  la  ciclooxigenasa.  Se  requiere  que  se   sintetice  de  novo  nuevas  oxigenasas.  Como  inhibe  la  síntesis  del  tromboxano  A2,  se  usa  en  dosis  bajas  para   profilaxis  cardiovascular.  Es  el  prototipo  de  fármaco  para  prevenir  la  agregación  plaquetaria  en  pacientes  que   han  tenido  problemas  cardiovasculares.     De  su  inhibición  sobre  la  ciclooxigenasa  derivan  efectos  adversos,  como  un  déficit  de  citoprotección.   Las  indicaciones  son  analgésicas,  antipiréticos  y  antiinflamatorios.   Grupos:  salicilatos,  pirazolonas,  arilacéticos,  arilpropiónicos,  oxicams.     Inhibidores  selectivos  de  COX-­‐2  (``coxib´´)   Son  fármacos  más  específicos  que  los  AINEs.     Surgieron  el  celecoxib  y  etoricoxib  que  fueron  los  primeros.  En  los  primeros  estudios,  el  perfil  gastrointestinal   mejoraba  significativamente  frente  a  los  antiinflamatorios  clásicos.  Tenían  un  efecto  más  potente  sobre  la   ciclooxigenasa  también.  Aumentan  el  riesgo  de  accidente  cardiovascular  de  forma  dosis-­‐dependiente.  Por  eso   se  han  comercializado  como  potentes  analgésicos.  Como  participan  en  procesos  inflamatorios  se  usan  en   dolor,  cirugía  dental,  artrosis,  artritis  reumatoide  (AR),  espondilitis  anquilosante  y  signos  de  inflamación   asociados  a  la  artritis  gotosa  aguda.   Al  poco  de  comercializarse  estos  fármacos  se  vio  que  principalmente  el  rofecoxib  tenía  problemas  de   trombosis  e  infartos  de  miocardio.  Se  reevaluó  el  beneficio/riesgo  y  se  retiró  del  mercado.  Posteriormente  se   ha  reevaluado  estos  fármacos  frente  a  los  AINEs  clásicos.  Los  que  se  usan  ahora  son  celecoxib  y  etoricoxib.     Fármacos  antagonistas  e  inhibidores  de  la  síntesis  de  tromboxanos   Mimetizan  o  inhiben  la  acción  de  los  tromboxanos.  Las  principales  acciones  son  a  nivel  de  bronquios  y   vascular,  produciendo  broncoconstricción  o  vasoconstricción.  Son  interesantes  fármacos  que  antagonicen   estos  efectos.     -­‐  Ramatroban:  es  un  antagonista  muy  potente  y  selectivo  del  receptor  de  tromboxano  A2.  Se  usa  para   problemas  respiratorios,  como  la  rinitis  alérgica.   -­‐  Ozagrel:  es  dual,  inhibe  la  síntesis  de  tromboxano  A2  y  bloquea  el  receptor  TXA2.  Es  antitrombótico  y  para  el   tratamiento  del  asma.   -­‐  Seratrodast:  es  antagonista  del  receptor  TXA2  e  inhibe  la  prostaglandin  endoperoxidasa.  Su  principal   indicación  es  el  tratamiento  del  asma.       Fármacos  antagonistas  e  inhibidores  de  la  síntesis  de  leucotrienos   Los  antagonistas  selectivos  del  receptor  cisteinílicos  de  LT  (LTC4,  LTD4,  LTE4)  actúan  a  nivel  respiratorio.   Hay  2  derivados  lukast  antagonistas  del  receptor:  montelukast  y  zafirlukast.   Están  indicados  para  la  profilaxis  y  tratamiento  del  asma  y  síntomas  de  rinitis  alérgica.  Bloquean  el  receptor  de   leucotrienos  sintetizados  en  el  asma.  No  son  los  fármacos  de  primera  elección  para  el  asma.  Los  fármacos  de     6       rescate  es  cuando  hay  una  crisis  respiratoria  asmática  y  un  tratamiento  de  base  prolongado  para  prevenir  las   crisis  asmáticas.  Se  usan  los  corticoides  y  agonistas.  Cuando  el  paciente  no  responde  bien  a  la  terapia,  se  pasa   a  estos  fármacos.       Los  inhibidores  de  la  5-­‐lipooxigenasa  son  poco  usados.  Es  el  zileuton  para  el  tratamiento  del  asma.     Histamina   La  histamina  se  sintetiza  a  partir  de  la  histidina  por   una  histidina  descarboxilasa.  Es  muy  ubicua,  la   encontramos  en  cerebro,  mastocitos  y  basófilos.   Esta  histamina  se  almacena  en  vesículas,  a  diferencia   de  los  eicosanoides  que  no  se  almacenan.  Generalmente,  la  histamina  se  une  con  la  heparina  formando  un   complejo  que  después  de  determinados  estímulos  se  fusiona  la  vesícula  con  la  terminación  nerviosa  o  la   célula  que  lo  libere  y  se  libera  el  complejo  histamina-­‐heparina.  Sus  funciones  fisiológicas  son  principalmente  a   nivel  del  estómago  (receptores  específicos)  y  promueve  la  secreción  ácida  del  estómago.  También  a  nivel   cerebral  hay  neuronas  histaminérgicas,  que  modulan  la  neurotransmisión  en  el  SNC.  Si  tenemos  alteraciones   o  problemas  patológicos,  la  histamina  participa  en  procesos  inflamatorios  y  alérgicos.  En  un  proceso  alérgico   se  libera  sobre  todo  histamina.     Como  está  vesiculizada  la  histamina,  puede   haber  2  procesos:   -­‐  Dependiente  de  Ca  y  energía.  Está  asociada   a  los  procesos  alérgicos.  El  alérgico  produce   proliferación  de  inmunoglobulina  E  que  se   une  a  mastocitos.  Cuando  se  une  el   alérgeno  a  los  mastocitos  con  la  IgE,  se   desencadena  la  liberación  de  los   mediadores  del  mastocito.   -­‐  Independiente  de  Ca  y  energía.  Es   pseudoalérgica.  Hay  fármacos  como  la   morfina,  tubucoranina,  guanetidina  y   determinados  antibióticos  que  son  capaces   de  estimular  de  forma  directa  estas  células   y  liberar  histamina.  Es  similar  a  una  reacción   de  hipersensibilidad,  pero  no  está  mediada   por  Ig.     Vías  de  degradación  de  histamina:   Hay  una  vía  a  través  de  una  metil  transferasa  que  se  transforma  por   monoamino  oxidasa  que  da  un  metabolito  inactivo.     Otra  vía  muy  importante  es  la  vía  de  la  diamino  oxidasa.  Da  imidazol   acético  que  se  puede  conjugar  con  ribosa.  Determinadas  patologías,   como  las  migrañas,  pueden  estar  relacionadas  con  deficiencia  de   diamino  oxidasa.  Si  se  libera  la  histamina,  actúa  más  tiempo,  lo  que   desencadena  las  migrañas.  Pacientes  que  tienen  migrañas  se  les  analiza   la  cantidad  de  diamino  oxidasa.  Estos  pacientes  suelen  desencadenar   crisis  migrañosas  cuando  toman  alimentos  ricos  en  histamina,  como   embutidos,  leche  y  derivados  lácteos,  fermentados  de  soja,  bollería   industrial.  El  alcohol  es  un  inhibidor  de  la  diamino  oxidasa.  Los  alimentos   liberadores  de  histamina  son  marisco,  frutas,  papaya,  frutos  secos,   chocolate.         7         Los  receptores  H1  son  muy  ubicuos  y  sobre  todo  se  localizan  a  nivel  cerebral,  bronquios  y  vasos,  tracto   gastrointestinal  y  terminaciones  nerviosas.  Es  un  receptor  que  está  mediado  por  proteína  G  que  activa  el   aumento  de  IP3  y  DAG.  Aumentan  los  niveles  de  Ca  y  en  algunos  células  aumenta  el  NO.  De  la  estimulación  de   receptores  H1  se  deriva  la  vasodilatación  y  el  aumento  de  la  permeabilidad  típico  de  una  reacción   histaminérgica.  Sobre  el  músculo  liso  no  vascular  producen  una  constricción.  A  nivel  coronario  disminuyen  la   conducción  aurículo-­‐ventricular  (puede  dar  arritmias).  Sensibilizan  a  las  terminaciones  nerviosas  para  los   estímulos  sensitivos  (aparece  prurito).  A  nivel  de  SNC,  está  relacionado  con  los  estados  de  sueño  y  vigilia.   Determinados  antihistamínicos  de  primera  generación  tienen  somnolencia  como  efecto  adverso.       Los  H2  se  localizan  a  nivel  gástrico.  Son  responsables  de  la  activación  a  través  de  una  proteína  G  que  aumenta   el  AMPc.  Aumenta  la  producción  de  ácido  gástrico  y  pepsina.  A  nivel  coronario  aumenta  la  fuerza  contráctil  y   la  frecuencia  cardiaca.     Hay  fármacos  antagonistas  que  fueron  los  primeros  utilizados  para  el  tratamiento  de  las  úlceras.   Posteriormente  salieron  los  inhibidores  de  la  bomba  de  protones  que  son  más  potentes  y  tienen  mejor   resolución  de  las  úlceras.     Los  H3  son  receptores  que  están  en  SNC  en  la  zona  presináptica.  Se  comportan  como  autorreceptores.  La   estimulación  de  estos  H3  presinápticos  inhibe  la  síntesis  y  liberación  de  la  histamina.  Como  consecuencia,   modulan  a  nivel  del  SNC  la  liberación  de  muchos  neurotransmisores  y  mediadores.       Los  H4  generalmente  se  localizan  en  células  hematopoyéticas  en  médula  ósea.  Tienen  relación  como  procesos   de  quimiotaxis  de  mastocitos  y  leucocitos.   Acciones  fisiopatológicas   La  histamina  es  la  responsable  de  la  triple  respuesta  de  Lewis:  si  se  hace  una  incisión  en  la  piel  se  ven  3   respuestas  de  forma  secuencial:   1.   Enrojecimiento  inmediato  de  la  zona  (rubor).  Se  atribuyó  a  la  acción  de  la  histamina  por  vasodilatación   directa.   2.   Enrojecimiento  indirecto  alrededor  que  se  producía  por  reflejo  axónico.  Va  acompañado  de  picor.   3.   De  forma  tardía  había  hinchazón  (tumefacción)  y  palidez.  Se  interpretó  que  era  provocado  por  el  aumento   de  la  presión  capilar  por  el  edema  inflamatorio.       •  Vasos  sanguíneos.  Hay  receptores  H1  y  H2.     o  Los  H1  están  en  células  endoteliales  y  liberan  mediadores  de  NO,  factor  activador  de  plaquetas  (PAF)  y   prostaciclinas.  Provocan  todos  una  vasodilatación.   o  Los  H2  están  en  el  músculo  liso  vascular.  A  través  del  AMPc  también  provoca  un  efecto  vasodilatador.  Los   efectos  de  NO  y  prostaglandinas  son  muy  rápidos.  El  efecto  sobre  el  músculo  liso  vascular  es  más  lento.     8       •  Corazón.  Efecto  ionotropo  (más  fuerza  de  contracción)  y  cronotropo  (más  rápido)  positivos  (efecto  H2).  Por   otro  lado,  si  actúan  los  H1,  disminuye  la  velocidad  de  conducción  aurículo-­‐ventricular.  Tiene  repercusión   porque  pueden  dar  alteraciones  cardiovasculares.   •  Músculo  liso.  En  el  respiratorio,  el  H1  da  broncoconstricción.  El  efecto  sobre  H2,  que  es  minoritario,  da   broncodilatación.  Predomina  el  broncoespasmo.  En  pacientes  con  crisis  alérgica  se  agrava  más  el  proceso   asmático.   •  Glándulas  exocrinas.  En  el  estómago,  el  H2  estimula  la  secreción  gástrica  de  ácido  y  pepsina.  Inhibición  de  la   secreción  ácida  gástrica  por  alimentos,  gastrina  o  estimulación  vagal  (efecto  H3).   •  Inflamación  e  inmunidad.     o  Fase  aguda:  degranulación  de  mastocitos  y  liberación  de  histamina.   o  Fase  tardía:  respuestas  inflamatorias  y  alérgicas.   •  SNC.  Produce  el  estado  de  vigilia.  También  actúan  en  la  actividad  locomotora  y  en  el  centro  de  la  ingesta.  Se   usan  para  aumentar  el  apetito.  Hay  receptores  H1,  H2  y  H3  en  neuronas,  astrocitos  y  vasos  sanguíneos.   •  SN  autónomo.  La  estimulación  de  las  termianciones  nerviosas  sensitivas  dan  prurito  y  dolor  (efecto  H1  y  H4).       Antagonistas  H1   Los  antihistamínicos  se  han  clasificado  desde  el  punto  de  vista  químico.   Hay  otra  clasificación  más  cronológica,  según  se  han  ido  sintetizando  los  fármacos.       Antihistamínicos  de  primera  generación  o  clásicos   Su  problema  es  que  no  son  muy  selectivos  frente  a  los  receptores  de  histamina.  Casi  todos  manifiestan   efectos  a  nivel  colinérgico  y  serotoninérgico.  Podemos  estar   agravando  los  mecanismos  de  acción  no  selectivos  de  la  histamina.   Suelen  ser  lipófilos,  atraviesan  la  BHE.  Actúan  sobre  los  receptores   cerebrales,  disminuyen  la  vigilia  y  producen  sedación.  Hay  una   biodramina  que  lleva  cafeína  para  contrarrestar  el  efecto  sedante.       Antihistamínicos  de  2ª  generación  o  antihistamínicos  no  sedantes   Se  buscaba  una  acción  más  selectiva  de  receptores  H1  y  que  no  atravesaran  la  BHE.  Tenemos  la  gran  mayoría   de  los  fármacos  que  se  utilizan  en  clínica  como  antihistamínicos.  Algunos  de  estos  fármacos  se  usan  por  vía   tópica,  aunque  no  es  recomendable  para  procesos  alérgicos  por  vía  tópica  porque  producen  procesos  de   hipersensibilidad.  Se  usan  como  colirios.  Tenían  efectos   adversos  a  nivel  cardiovascular.  Algunos  se  retiraron   porque  producían  arritmias  cardiacas  graves.  En  el  ECG   se  caracterizan  porque  tienen  las  puntas  del  ECG   retorcidas.       Antihistamínicos  de  3ª  generación   Se  les  puso  unas  condiciones  que  debían  cumplir  para  que  se  catalogaran  en  esta  clasificación:   1.   Que  las  propiedades  antialérgicas  se  dieran  in  vivo,  en  humanos  a  dosis  terapéuticas  y  en  condiciones  de   exposición  natural  a  alérgenos  que  redujeran  la  congestión  nasal  significativamente.  Los  antihistamínicos   tienen  poco  efecto  a  nivel  de  congestión  nasal.  Hay  antihistamínicos  que  están  asociados  con  adrenérgicos   (evastina  con  pseudoefedrina).  Es  para  paliar  esta  deficiencia.  Actúa  sobre  receptores  a  y  disminuye  la   congestión  nasal.  Muchas  veces  se  usan  descongestivos  nasales  en  forma  de  gotas.  Llevan  un  fármacos   agonista  a  que  actúa  directamente  sobre  vasos  nasales  produciendo  constricción.  Estos  fármacos  no  son   recomendables  a  largo  plazo  porque  provocan  vasoconstricción  rápida  pero  de  poca  duración.  Si  se  usa   mucho,  da  congestión  de  rebote.  Es  mejor  usar  un  anticongestivo  oral  porque  tiene  liberación  más  lenta  y   prolongada.   2.   Elevado  índice  terapéutico  y  diferir  radicalmente  de  los  PA  existentes.     3.   Ausencia  de  cardiotoxicidad.   4.   Perfil  de  interacciones  (seguridad)  sea  mejor.  No  debe  afectar  a  la  actividad  del  citocromo  P450  ni  ser   afectados  por  él  (darían  interacciones  importantes).  No  desplazar  a  los  fármacos  de  su  unión  a  proteínas   plasmáticas  y  no  afectar  a  los  mecanismos  de  transporte  activo  implicados  en  la  absorción  y  excreción.   5.   Que  no  atraviesen  la  BHE  y  no  tengan  efectos  en  el  SNC.     6.   Antihistamínicos  con  un  efecto  adicional  a  los  fármacos  que  ya  hay  en  el  mercado  o  puro  (limpio).     9       Los  únicos  que  más  o  menos  cumplen  esto  son  la  desloratadina  y  fexofenadina.   Son  metabolitos  más  activos  que  los  de  2ª  generación  y  más  potentes,  con  volúmenes  de  distribución  bajos.     Son  fármacos  activos  por  vía  oral.  Se  toman  1  o  2  veces  al  día.     Difieren  en  el  tiempo  de  inicio  de  la  acción  y  en  el  paso  por  la  BHE.     -­‐  H1  clásicos:  tienen  un  inicio  de  acción  más  rápido  (15-­‐30min).  La  somnolencia  se  produce  rápidamente.  La   duración  es  corta  (3-­‐8h),  hay  que  administrarlos  varias  veces  al  día.     -­‐  H1  de    2ª  y  3ª  son  de  inicio  más  lento  (1-­‐2h)  y  la  semivida  es  más  larga  (3-­‐24h).  no  pasan  la  BHE.     Ambos  sufren  metabolización  hepática.     Anti  H1   El  bloqueo  de  receptores  H1  periféricos  disminuye  la  permeabilidad  vascular,  prurito  y  broncoconstricción.   Antagonizan  parcialmente  la  vasodilatación  (participan  receptores  H2).   Si  bloquea  los  H1  centrales,  tenemos  como  efecto  adverso  la  sedación  e  hipnosis.     Los  efectos  adversos  son  los  derivados  de  bloqueo  colinérgico,  serotoninérgico  o  dopaminérgico   (etanolaminas,  fenotiazinas  y  etilendiaminas).     Anti  H1  clásicos   Los  H1  clásicos  tienen  un  perfil  de  somnolencia,  disminución  de  la  alerta,  mareos.  Derivado  de  los  efectos   anticolinérgicos  provocan  sequedad  de  boca,  retención  urinaria  y  taquicardia  sinusal.     Sobre  los  serotoninérgicos   aumentan  el  apetito.  Dan   ganancia  de  peso.   Sobre  los  a-­‐adrenérgicos  no   tienen  mucho  efecto,  pero   pueden  producir  mareos  e   hipotensión  postural.  Lo  más   grave  son  los  efectos   adversos  a  nivel  cardiaco:   aumento  del  intervalo  QT  y   arritmias  ventriculares.     Los  niños  y  ancianos  son  susceptibles  de  reacciones  paradójicas:  nerviosismo  e  insomnio  y  efectos   anticolinérgicos.     Anti  H1  de  2ª  generación   Son  menos  sedantes,  pero  actúan  a  nivel  cardiaco,  aumentan  el  intervalo  QT  del  ECG.  Se  debe  a  la  inhibición   de  canales  de  K  que  retrasan  la  repolariaación  y  aumentan  mucho  el  intervalo.  La  terfenadina  puede  producir   ``torsades  de  pointes´´,  hipotensión,  discinesia,  paro  cardiaco  y  muerte.     Indicaciones  terapéuticas:     Se  dan  por  vía  oral,  tópica  y  oftálmica.   -­‐  Tratamiento  sintomático  de  procesos  de  tipo  alérgico.   -­‐  Conjuntivitis  y  rinitis  alérgicas.   -­‐  Urticarias.   -­‐  Dermatitis  atópica:  reducen  el  prurito  (anti  H1  clásicos  o  cetirizina).   -­‐  Picaduras  de  insectos,  sobre  todo  se  usa  la  cetirizina.   -­‐  Reacciones  alérgicas  a  medicamentos  .   -­‐  Cinetosis  (mareo  cinético  en  barcos,  coches),  vértigo  y  vómitos.  El  que  más  se  usa  es  el  dimenhidrinato.   -­‐  Por  el  efecto  sedante,  se  usa  la  doxilamina  para  la  inducción  del  sueño.     Antagonistas  H2   Son  antagonistas  competitivos  de  receptores  H2  en  células  parietales  gástricas.     Al  inhibir  la  secreción  gástrica,  curan  las  ulceras  pépticas  gástricas  y  duodenales.  El  síndrome  de  Zollinger-­‐ Ellison  es  un  problema  gástrico  de  secreción  muy  elevada  de  ácido.   Son  cimetidina,  ranitidina,  famotidina,  nizatidina.     10       Antagonistas  H3   La  betahistina  es  un  antagonista  de  autorreceptores  H3  con  débil  actividad  agonista  H1.  Se  usa  en  trastornos   vestibulares  y  vértigo  (síndrome  de  Meniere).     Inhibidores  de  la  liberación  de  histamina   Cromoglicato  sódico  y  nedocromilo  son  análogos.  Inhiben  la  liberación  de  la  histamina  y  de  mediadores   proinflamatorios.  No  son  broncodilatadores,  sino  que  inhiben  la  liberación  e  impiden  que  actúe  la  histamina   (impiden  el  broncoespasmo  provocado  por  agentes  alérgenos).  No  son  broncodilatadores  ni  revierten  la   broncoconstricción  instaurada  por  histamina.  Son  profilácticos  en  asma  bronquial  alérgica  en  niños  (vía   inhalada)  y  conjuntivitis  alérgica  (vía  oftálmica).       Citocinas   Son  mediadores  celulares  bastante  complejos.  Tienen  una  estructura  polipeptídica.  Estas  participan  en  las   respuestas  inmunológicas,  en  reacciones  inflamatorias  y  en  hematopoyesis.  Se  desencadena  una  liberación  de   muchos  mediadores  (``sopa  de  mediadores´´).  Entre  ellos  tenemos  las  interleucinas,  interferones,  factor  de   necrosis  tumoral  (TNFa)  y  factores  estimulantes  de  colonias  (CSF).     Interleucinas   Las  interleucinas  son  citosinas  polipeptídicas  que  se  producen  principalmente  en  las  células  inmunitarias   (linfocitos  y  monocitos)  y  que  tienen  un  papel  en  la  respuesta  inmunológica,  la  reacción  inflamatoria  y  la   hemopoyesis  y  proliferación  celular.     Interleucina-­‐2  (IL-­‐2)   La  IL-­‐2  participa  en  las  respuestas  inmunológicas,  inflamatorias,  hematopoyesis  y  procesos  celulares.  De  aquí   derivan  algunas  de  sus  acciones  con  los  usos  terapéuticos.   Tiene  un  receptor  específico,  compuesto  por  un  receptor  a  o  CD25.  Cuando  se  une  la  IL  al  receptor  a  tiene   poca  afinidad.  Hay  un  receptor  b  y  otro  g.  Estos  son  comunes  a  otras  IL.  Cuando  se  une  IL-­‐2  al  complejo  abg,   tiene  mucha  más  afinidad.  Es  lo  que  encontramos  en  los  linfocitos.   La  aldesleukina  es  un  análogo  de  la  IL.  Se  ha  obtenido  por  tecnología  del  DNA  recombinante  en  E.  coli  a  partir   del  gen  de  la  IL-­‐2  humana.  tiene  actividad  inmunomoduladora  y  antineoplásica.  Sus  indicaciones  es   tratamiento  de  procesos  como  carcinoma  metastásico  de  células  renales.       Inhibidores  de  las  interleucinas     El  perfil  de  estos  fármacos  son  tratamientos  de  procesos  inflamatorios  como  artritis,  rechazo  de  órganos  y   procesos  en  los  que  está  implicado  el  sistema  inmune,  como  la  esclerosis  múltiple.       11       Interferones   Son  fármacos  análogos  de  proteínas  que  se  segregan  por  las  células  del  sistema  inmunológico  en  respuesta  a   enfermedades  o  infecciones  víricas,  y  otros  estímulos  como  oncológicos.  Los  interferones  pretenden  bloquear   el  crecimiento  del  virus.  Hay  comercializados  varios  tipos:   -­‐  IF-­‐a:  generalmente  lo  reproducen  MCF  y  linfocitos  para  impedir  que  proliferen  los  virus,  bacterias  o  células   tumorales.     -­‐  IF-­‐b:  lo  sintetizan  los  MCF  y  fibroblastos  en  respuesta  a  estímulos  de  origen  vírico.   -­‐  IF-­‐g-­‐1b:  se  usa  menos.  Se  produce  en  las  células  del  sistema  inmunitario  (Linfocitos  T  y  células  NK)  en   respuesta  a  mitógenos  y  sustancias  que  producen  estímulos  antigénicos  de  los  linfocitos  T  y  a  las   Interleucinas.  Activan  la  inmunidad  mediada  por  células.  Aumenta  la  citotoxicidad  de  los  macrófagos.   -­‐  Pegilados:  (Peginterferón  alfa-­‐2a  y  alfa-­‐2b).  Conjugados  covalentes  de  los  correspondientes  interferones  con   monometoxi  polietilenglicol  (PEG).  Mayor  permanencia  en  el  organismo  ya  que  se  reduce  su  aclaramiento   renal,  y  por  tanto  reduce  el  número  de  administraciones.   Son  fármacos  proteicos,  así  que  su  semivida  es  corta,  y  requieren  la  admiración  parenteral  frecuente,  lo  que   dificulta  mucho  los  cumplimientos  terapéuticos.  El  IF-­‐a  y  beta  se  han  usado  en  la  hepatitis  C  junto  con  otros   antivirales  como  la  ribavirina.  Hasta  que  han  aparecido  esos  antivirales  nuevos  que  disminuyen  mucho  la   carga  viral.  El  b  se  usa  sobre  todo  para  esclerosis  múltiple.   El  perfil  de  seguridad  es  complicado,  tienen  bastantes  efectos  adversos,  no  dejan  de  ser  fármacos  que   modulan  el  sistema  inmunológico.  El  principal  efecto  adverso  es  un  síndrome  pseudogripal.  Luego  pueden   disminuir  y  provocar  anemias.  Pacientes  tratados  con  AZT  e  interferón  tienen  más  riesgo  que  los  tratados  con   uno  solo.  Pacientes  con  interferón  tienen  más  tendencia  al  suicidio,  y  eso  se  agrava  con  el  consumo  de   drogas.  También  infartos.  Son  fármacos  que  se  tienen  que  vigilar.  Se  requiere  la  administración  bastante   frecuente  de  estos  fármacos,  así  que  surgieron  los  fármacos  PEG  interferón,  que  consiste  en  que  a  la  molécula   del  interferón  se  conjuga  moléculas  de  monometoxi  polietilenglicol.  Se  conjugan  con  ese  fármaco  original,  de   tal  manera  que  se  consigue  que  el  aclaramiento  disminuya  y  aumenta  la  semivida  plasmática.  Si  aumenta  la   semivida  plasmática,  tenemos  que  espaciar  más  las  administraciones.  Conseguimos  que  si  estos  fármacos  se   tenían  que  administrar  1  vez  al  día,  pasen  a  darse  1  vez  a  la  semana,  lo  cual  mejora  la  vida  del  paciente   porque  se  usan  para  patologías  con  tratamientos  largos.     Factor  de  necrosis  tumoral  a  (TNFa)   Es  una  citosina  proinflamatoria  que  segregan  determinadas  células  en  respuesta  a  muchos  estímulos.   Participa  en  procesos  como  shock  séptico,  artritis  reumatoide,  fiebre,  alteraciones  de  caquexia.  Determinados   moduladores  están  indicados  para  estas  enfermedades.   Recientemente  se  ha  comercializado  un  agonista,  la  tasonermina.  Se  hace  por  tecnología  ADN  recombinante   en  E.  coli.  Está  indicado  como  tratamiento  coadyuvante  de  sarcomas  de  tejidos  blandos  en  asociación  con   melfalan.       Los  antagonistas  están  indicados  para  la  artritis,  enfermedad  de  Crohn  y  psoriasis.  Hay  muchos  fármacos.     El  primero  fue  el  etanercept.  Es  una  proteína  humana  compuesta  por  un  dominio  extracelular  soluble  del   receptor  2  del  TNF  humano  y  la  porción  Fc  de  la  IgG1  humana.  Se  incorpora  un  anticuerpo.  Al  administrarlo,  el   anticuerpo  con  el  receptor  se  une  al  TNF  que  se  libera  y  bloquea  su  actividad.     Posteriormente,  se  han  sintetizado  muchos  anticuerpos  monoclonales  que  se  unen  directamente  al  TNF-­‐a.   No  es  una  reproducción  del  receptor,  sino  que  lo  bloquean  directamente.     El  certolizumab  ha  conseguido  conjugar  con  polietilenglicol  una  fracción  que  reconoce  al  TNF.         Factores  estimulantes  de  colonias   Favorecen  el  crecimiento  de  granulocitos,  macrófagos  o  ambos  a  la  vez.  Estos  factores  se  usan  en  procesos   oncológicos.  La  quimioterapia  produce  una  bajada  del  sistema  inmune,  disminuyen  estas  células.  Estos   pacientes  son  más  susceptibles  a  todo  tipo  de  infecciones.  Se  administran  fármacos  que  estimulen  la   proliferación  de  granulocitos  o  macrófagos.     El  pegfilgrastim  se  conjuga  con  derivados  de  polietilenglicol  para  aumentar  su  semivida  y  disminuir  la   necesidad  de  administraciones  frecuentes,  está  pegilado.   El  molgramostim  combina  los  macrófagos  y  granulocitos.     12       Se  usan  mucho  para  la  recuperación  de  neutropenias  producidas  por  quimioterapia  y  radioterapia,  otros   procesos  inmunológicos  congénitos  o  idiopáticos,  para  estimular  la  proliferación  de  estas  células.         13   ...

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