Tema 5. Processos anabòlics dels hidrats de carboni (2015)

Apunte Catalán
Universidad Universidad Pompeu Fabra (UPF)
Grado Medicina - 2º curso
Asignatura Bioquímica II
Año del apunte 2015
Páginas 12
Fecha de subida 03/02/2015
Descargas 14
Subido por

Vista previa del texto

Tema 5. Processos anabòlics dels hidrats de carboni Amb l’objectiu de mantenir constants el nivell de glucèmia l’organisme disposa de dues vies: el metabolisme del glicogen i la gluconeogènesi, que consisteix en la síntesi de glucosa a través de processos anabòlics. La gràfica següent mostra les cinc fases en la homeòstasi de la glucosa després d’una ingesta de glucosa.
Les 4-5 hores posteriors a una ingesta l’organisme obté energia directament a partir de la glucosa de la glucosa ingerida o glucosa exògena. Amb la disminució dels nivells de glucosa s’activa la degradació de glicogen per mantenir la glucèmia constant. Les reserves de glicogen també disminueixen i s’inicia la síntesi de glucosa amb la gluconeogènesi a partir de diferents precursors.
Durant les primeres 4-5 hores després de la ingesta el nostre organisme obté energia directament a partir de la glucosa ingerida. Els nivells de glucosa van disminuint i aleshores s’activa la degradació del glicogen, per mantenir estable la glucèmia. Les reserves de glicogen també van disminuint i per això s’inicia la síntesi de glucosa (gluconeogènesi) a partir de diferents precursors. El nostre cervell és capaç d’obtenir energia també a partir dels cossos cetònics, però per els efectes col·laterals de la utilització de cossos cetònics interessa utilitzar sempre que sigui possible la glucosa circulant.
1. LA GLUCONEOGÈNESI La gluconeogènesi es dóna bàsicament al fetge, tot i que un 10% es produeix al ronyó. És un procés molt similar a la glucòlisi, però amb petites variacions donat que hi havia tres reaccions de la glicòlisi que tenen una ΔG molt negativa i són irreversibles.
L’esquema següent mostra en blau les reaccions comunes en glicòlisi i gluconeogènesi i en vermell les reaccions exclusives de la gluconeogènesi.
Exceptuant la primera, que es dóna al mitocondri, totes les reaccions de la gluconeogènesi es duen a terme al citosol.
L’enzim piruvat carboxilasa, amb la biotina com a coenzim, utilitza una molècula d’ATP per fixar un CO2 sobre el piruvat i produir oxalacetat. Aquest oxalacetat ha de ser transportat del mitocondri al citosol, però no hi ha cap transportador capaç de fer-ho. Per això es redueix l’oxalacetat, obtenint-se malat, que si que pot ser transportat a l’exterior. Un cop al citosol el malat s’oxida donant de nou oxalacetat.
La piruvat carboxilasa és l’enzim més regulat en el procés de gluconeogènesi. Es regula positivament per la presència d’acetilCoA, indicatiu de que el cicle de Krebs està saturat, i negativament per la presència d’ADP.
La fosfoenolpiruvat carboxicinasa descarboxila l’oxalacetat per obtenir fosfoenolpiruvat i a partir d’aquest, mitjançant l’acumulació de producte per poder realitzar les reaccions en sentit contrari, es produeixen les mateixes reaccions que en la glicòlisi fins arribar a fructosa-1,6-BP El pas de fructosa-1,6-BP a fructosa-6P es dut a terme per la fructosa-1,6-bifosfatasa, mentre que en la glicòlisi el procés invers el realitzava la fosfofructosacinasa. Els factors al·lostèrics són els mateixos en els dos casos però tenen efectes contraris.
L’última reacció de gluconeogènesi és la defosforilació de la glucosa-6-P per obtenir glucosa que sortirà al torrent circulatori. Actua l’enzim glucosa-6-fosfatasa, exclusiu del fetge i el ronyó. Altres teixits podran dur a terme el procés de gluconeogènesi però, al no disposar d’aquest enzim, la glucosa no podrà sortir a la sang.
Per últim al glucosa-6P és defosfatada per obtenir glucosa, que podrà sortir al torrent circulatori. L’enzim glucosa-6-fosfatasa és exclusiva de fetge i ronyó, en altres teixits on es produeixi gluconeogènesi no podrà sortir glucosa al torrent circulatori.
Substrats de la gluconeogènesi A més del piruvat poden utilitzar-se altres substrats per la gluconeogènesi com l’alanina, el lactat, el glicerol, el propinil CoA, el succinil CoA i els aminoàcids glucogènics. És important tenir en compte que l’acetil-coA no és un precursor de la síntesi de glucosa.
- Cicle de cori El cicle de Cori és un cas especial en la síntesi de glucosa produït al fetge.
Consisteix en la captació de lactat de la sang, alliberat per exemple pel múscul en un esforç, i en la seva conversió a glucosa.
- Cicle de glucosa-alanina El piruvat dels teixits musculars experimenta una transaminació a alanina que va al torrent sanguini i posteriorment al fetge, on s’utilitza per la gluconeogènesi. Aquest cicle ajuda a l’eliminació d’amoni tòxic format amb la degradació de les proteïnes.
Aminoàcids glucogènics Es tracta d’aminoàcids que es converteixen fàcilment en glucosa, sobretot a través de rutes que generen intermediaris del cicle de Krebs.
Glicerol Prové del catabolisme dels triglicèrids. El glicerol pateix una fosforilació i una deshidrogenació.
Propionat El propinil-CoA s’obté a partir de la degradació d’alguns aminoàcids o de l’oxidació dels àcids grassos amb un nombre imparell de carbonis. Entra en gluconeogènesi i es transforma en succinil-CoA, que es convertirà posteriorment en oxalacetat.
- Regulació de la gluconeogènesi La regulació de la gluconeogènesi està altament lligada a la regulació de la glucòlisi i és duta a terme per metabòlits i hormones.
El glucagó és una hormona peptídica sintetitzada i secretada per les cèl·lules alfa del pàncrees quan es detecta una disminució de la glucèmia i afecta principalment al fetge, indicant-li que ha d’alliberar glucosa. Aquesta hormona activa una proteïna G trimèrica que activa l’adenilat ciclasa. Aquesta proteïna produeix AMPc que s’uneix a la proteïna cinasa A, PKA, i l’activa. La PKA fosforila el complex PFK2 inactivant-lo. Quan està actiu PFK2 produeix fructosa-2,6-BP, que és un factor positiu per la fosfofructocinasa (PFK1) i negatiu per la fructosa-1,6-bifosfatasa (FBP). La inactivació de la PFK2, per tant, provoca l’inhibició de la glucòlisi i l’activació de la gluconeogènesi.
Exemple El consum d’alcohol, especialment en per una persona desnodrida, pot produir hipoglucèmia. Aquesta passa per la inhibició de la gluconeogènesi quan el reservori de glicogen està exhaurit. El problema és degut a que la detoxificació d’etanol en el fetge es dóna per la reacció següent.
Etanol + NAD+  Acetaldehid + NADH + H+ Si s’utilitza el NAD+ per detoxificar l’alcohol el fetge no pot reciclar aquest NADH a NAD+ i no es pot convertir el lactat al piruvat ni fer el pas a malat i a oxalacetat (pas previ a PEP). A més s’acumula lactat en sang provocant una lleu acidosis làctica.
Etanol + NAD+  Acetaldehid + NADH + H+ Lactat + NAD+  piruvat + NADH + H+ Rendiment de la gluconeogènesi 2 Piruvat + 4 ATP + 2GTP + 2NADH + 6H2O  Glucosa + 2NAD+ + 4 ADP + 2 GDP + 6Pi ΔG = -9 kcal/mol La síntesi de glucosa requereix 6 molècules d’ATP mentre que la glucòlisi només en proporciona 2. És per aquest motiu que en una cèl·lula mai es produiran els dos processos al mateix moment.
2. METABOLISME DEL GLICOGEN El glicogen s’acumula principalment al fetge i al teixit muscular i té funcions diferents en els dos teixits. El glicogen del fetge s’utilitza per restablir els nivells de glucosa circulant mentre que el glicogen del múscul s’utilitza per la realització d’esforços. El glicogen del fetge pot arribar a suposar un 10% del seu pes mentre que representa un 1% del múscul.
Si bé la major reserva d’energia de l’organisme són els lípids, l’acumulació de glicogen interessa perquè permet una mobilització més ràpida i anaeròbica i perquè la seva degradació permet el manteniment dels nivells de glucèmia.
El glicogen és un polímer format per una cadena α1-4 de maltoses (2 glucoses) amb una ramificació cada 10 residus unida mitjançant un enllaç α1-6. Aquesta branca, alhora, es ramificarà cada 10 residus donant lloc a una estructura en forma d’arbre.
Síntesi de glicogen La síntesi de glucosa s’inicia amb una molècula de glucosa-6P que patirà una reacció d’isomerització per sintetitzar glucosa-1P. A aquesta s’hi uneix el nucleòtid UTP i es perd un fosfat, obtenint-se UDP-glucosa.
Les molècules de UDP-glucosa es van unint a través d’enllaços α1-4 i la branching enzime realitza un tall en la cadena cada 10 glucoses per unir una ramificació amb un enllaç α1-6.
Degradació del glicogen La mobilització i degradació del glicogen és duta a terme per la glicogen fosfosilasa, que no actua per hidròlisi sinó que introdueix un fosfat inorgànic. D’aquesta manera s’allibera glucosa 1-P que no sortirà de la cèl·lula i podrà iniciar la glicòlisi.
L’enzim glicogen fosforilasa no pot digerir els enllaços α1-6, de manera que degrada les ramificacions fins quedar-se a 4 molècules de glucosa de la cadena principal. Un enzim transferasa transfereix 3 glucoses de la cadena ramificada a l’extrem de la cadena principal, de manera que només queda una glucosa unida per mitjà d’un enllaç α1-6. L’enzim α1-6glucosidasa elimina aquesta última glucosa per hidròlisi.
Cost de la utilització del glicogen com a reserva de glucosa Glucosa-6P  Glucosa-1P // Glucosa-1P + UTP  UDP-Glucosa + PPi PPi + H2O  2Pi // UDP- glucosa + glicogen (n)  UPD + glicogen (n+1) UDP + ATP  UTP + ADP SUMA: Glucosa-6P + ATP + glicogen (n) + H2O  glicogen (n+1) + ADP + 2Pi Per la síntesi de glicogen a partir de 100 molècules de glucosa-6P es requereixen 100 ATP.
En 90 dels 100 residus: Glicogen  Glucosa-1P  Glucosa-6P En els altres 10 residus, units per un enllaç α1-6: Glicogen(16)  Glucosa // Glucosa + ATP  Glucosa-6P En global s’utilitzen 110 ATP per cada 100 glucosa-6P. La utilització de 100 G6P en la glucòlisi, el cicle de Krebs, la cadena de transport electrònic i la fosforilació oxidativa produeix aproximadament uns 3500 ATP, per tant el cost de l’acumulació del glicògen és realment petit, indicant que el procés és molt eficient.
110 / 3500 = 3% Alteracions del metabolisme del glicogen Les malalties associades al metabolisme del glicogen es donen principalment al fetge però també en múscul. Es produeixen per deficiències en la glucosa 6 fosfatasa (Von Gierke), en l’enzim desramificant (Cori), en l’enzim ramificant i en la glicogen fosforilasa muscular (Mc.
Ardle).
Regulació del metabolisme del glicogen La gràfica següent mostra l’activitat de la glicogen fosforilasa i la glicogen sintasa al fetge.
S’observa que després de la ingesta canvia en qüestió de minuts l’activitat d’aquests dos enzims.
La regulació de la glicogen fosforilasa es realitza mitjançant processos de fosforilació i defosforilació. La forma fosforilada de l’enzim és activa mentre que no ho és la forma no defosforilada.
L’enzim glicogen fosforilasa cinasa és l’enzim encarregat de la fosforilació i té alhora una forma activa (fosforilada) i una forma inactiva (defosforilada) que depèn de l’activitat de la PKA. El glucagó provoca l’activació de la PKA per un augment de les concentracions de cAMP.
PKA fosforila la glicogen fosforilasa cinasa i s’inicia la degradació del glicogen.
El calci intracel·lular té un efecte important tant en fetge com en múscul, provocant la degradació del glicogen en el primer i la contracció muscular en el segon.
Contràriament a la glicogen fosforilasa, la glicogen sintasa és inactiva quan es troba fosforilada i s’activa amb la defosforilació. La PKA, que activava la glicogen fosforilasa, inactiva alhora la glucogen sintasa i el mateix succeeix amb la resta de factors al·lostèrics com l’insulina. Per exemple quan hi ha una entrada de G6P aquesta s’envia al procés de glicòlisi, però si aquest es satura la G6P s’acumula i es converteix a glicogen.
Regulació hormonal del metabolisme del glicogen El metabolisme del glicogen està regulat a nivell hormonal pel glucagó i les catecolamines. El glucagó actua com a senyal d’hipoglucèmia en situació de dejú i arriba principalment al fetge per restablir els nivells de glucosa circulant. Les catecolamines (adrenalina, noradrenalina i dopamina) s’alliberen en situacions d’estrès i indueixen la síntesi de glucosa principalment al múscul per afavorir la disposició d’energia si l’individu necessita fugir.
En els dos casos el mecanisme de senyalització és molt similar i es basa en el mateix que l’activació i la inactivació de la glucòlisi i la gluconeogènesi.
L’hormona s’uneix a un receptor i s’activa una proteïna G trimèrica, la subunitat alfa de la qual activa l’adenilat ciclasa que produeix AMPc. Aquest activa la PKA, que activa la fosforilasa cinasa i inactiva la glicogen sintasa. La fosforilasa cinasa forforila la fosforilasa activant-la i aquesta catalitza la degradació del glicogen per obtenir glucosa.
3. INTEGRACIÓ DEL METABOLISME DELS CARBOHIDRATS L’objectiu principal del metabolisme dels carbohidrats, a més de l’obtenció d’energia, és el manteniment constant dels nivells de glucèmia.
Al llarg d’un dia absorbim aproximadament 25 vegades la concentració circulant de glucosa.
Són uns 300 grams dividits en els tres àpats principals. L’alliberació d’insulina després de cada àpat permet que la glucosa sigui emmagatzemada en forma de glicogen.
L’esquema següent mostra l’origen i el destí de la glucosa que ingerim. De manera aproximada el nostre organisme consumeix 130 mg/min de glucosa, 80 dels quals provenen del glicogen, 30 del lactat, 10 de l’alanina i 10 del glicerol. D’aquests 130 mg, 80 són utilitzats pel cervell, suposant uns 120 grams diaris.
Els nivells d’insulina, glucosa en sang i lactat després d’una ingesta passada una nit de dejú varien com mostren les gràfiques següents. Quan es dóna la ingesta s’observa un augment sobtat dels tres compostos seguit pel seu descens.
Si observem la glucosa endògena i la glucosa exògena observem que l’exògena augmenta en produir-se la ingesta alhora que disminueix l’aparició de glucosa endògena.
La velocitat de desaparició de la glucosa augmenta després de la ingesta per després tornar a disminuir.
PREGUNTA a) b) c) d) Respecte la gluconeogènesi i el metabolisme del glicogen és cert que El glicogen és la principal forma d’emmagatzemar energia al nostre organisme La gluconeogènesi serveix per produir glucosa més lentament i a major cost que la provinent del glicogen.
La glicogen fosforilasa allibera glucosa al degradar glicogen.
La síntesis de glucosa es pot fer a partir d’acetil-CoA quan aquest està en excés La glicogen fosforilasa és la principal forma d’emmagatzemar glucosa, no energia. La glicogen fosforilasa no allibera glucosa, allibera glucosa-6P. La síntesi de glucosa a partir d’Acetil-CoA implica el cicle del glioxilat, i aquest no es dóna en humans.
...