T8, Receptors nuclears (2014)

Apunte Catalán
Universidad Universidad Rovira y Virgili (URV)
Grado Bioquímica y Biología Molecular - 2º curso
Asignatura Senyalització i control del funcionament Cel·lular
Año del apunte 2014
Páginas 8
Fecha de subida 31/03/2015
Descargas 24
Subido por

Vista previa del texto

TEMA 8 Receptors nuclears Tenen la característica de que la cascada de senyalització són ells mateixos.
Són factors de transcripció activats per un lligand, i que per tant augmenten la transcripció del gen que controlen.
S’anomenen així perquè s’activen al nucli, però a vegades es poden trobar pel citosol de forma inactivada.
Les senyals que actuen per receptors nuclears són a llarg termini. Perquè primer s’ha de sintetitzar el RNAm i després la proteïna, i això tarda un temps en ser observat.
De receptors nuclears només hi ha en els animals.
Famílies de receptors nuclears i mecanismes d’activació de la transcripció  Receptors nuclears El receptor nuclear serà un factor de transcripció que s’activa quan se li uneix el lligand.
Si es troba al nucli, quan no està activat, té lligat proteïnes que fan de repressores impedint que es produeixi la transcripció. Si s’uneix el lligand, determina que s’uneixi proteïnes activadores i que la RNA pol pugui produir la transcripció.
Nongenomic actions of the progesterone This schematic shows the interaction of the classical progesterone receptor (PR) with Src-homology-3 (SH3) domains and the initiation of the extracellularsignalregulated kinase (ERK)/mitogen-activated protein kinase (MAPK) cascade. The amino-terminal proline-rich domain of PR interacts with the SH3 domain of Src. This activates the Ras–Raf–ERK/MAPK pathway, which then influences the activity of transcription factors (TFs) in the nucleus. The more conventional (genomic) action of the PR is depicted on the right of the figure; PR functions as a dimer in the nucleus to mediate transactivation and subsequent transcriptional changes. SH2, Src-homology-2.
S’està veien que els receptors nuclears, apart de augmentar la transcripció, poden interaccionar amb cascades de senyalització en el citoplasma.
Aquesta interacció activant cascades de senyalització s’anomena acció no genòmica.
Ex. factor de la progesterona, interacciona amb MAPK  Lligands • Esteroides Lligands hidrofòbics per excelencia • Hormones tiroïdals • Vitamina A Serveix regular la funcionalitat de determinats teixits • Vitamina D Tipus de • Prostaglandines El lligand ha de poder entrar o estar dins la cèl·lula per a poder eicosanoides • Leucotriens activar el receptor nuclear.
• Àcids grassos Metabòlits Per a entrar dins la cèl·lula ha de passar la membrana plasmàtica, • Àcids biliars que es • Àcids grassos oxidats, per tant, el lligand ha de ser una hormona hidrofòbica.
troben dins • Xenobiòtics, Aquestes hormones circulen per la sang amb proteïnes.
• etc.
la cèl·lula Els receptors que s’activen per metabòlits també se’ls anomena com a sensors metabòlics, perquè controlen el metabolisme regulen les vies d’aquell metabòlit.
ORFES Hi ha alguns receptors nuclears ORFES, que no es coneix el lligand natural que l’activa.
 Famílies de receptors nuclears Hi ha de diferents classes, concretament 7.
S’agrupen segons les seves característiques.
Dintre de les classes alguns s’agrupen en subclasses diferents.
En humans hi ha 48 receptors nuclears Nomenclatura i classificació A l’hora de classificar i anomenar es fa de manera anàloga als enzims.
Cada receptor nuclear té el seu nom, i a demés tindrà un número.
NR+classe+subclasse+nº Àcid retinoic: forma de la vitamina A que actua com activador dels receptors nuclears.
PPAR: sensors d’àcids grassos, controlen metabolisme de lípids i estan molt relacionats amb la obesitat.
LXR: té com a lligand oxysterol, que és un metabòlit del colesterol que està oxidat.
Classe 2: Classe 3: Classe 0: RXR, dimeritzen amb molts receptors nuclears.
Receptors similars als dels estrògens, són receptors d’esteroides.
Hi ha receptors molt rars, sobretot estructuralment. SHP actua més com a factor corepressor.
 Mecanismes d’activació de la transcripció Depenent de la classe que es tracta, funcionen i activen la transcripció de manera diferent.
a) Receptors similars als de l’estrogen Quan no estan activats es troben en el citoplasma, i al citoplasma estan units a proteïnes que no permeten que es moguin, concretament estan units a les proteïnes HSP (Heat Shock Proteins). Quan s’uneix el lligand aquest receptor perd afinitat per les HSP, dimeritza, i entra dins el nucli on s’unirà a una seqüència determinada del DNA.
b) Receptors similars als de les hormones tiroïdals El receptor dimerita però de forma heterodímer, concretament dimeritza amb el RXR.
Encara que no hi hagi lligand el heterodímer està unit sempre al DNA, però es troba inactiu. Es troba inactiu perquè té unit correpresors i així impedeix que s’uneixi la RNA polimerasa i que no hi hagi transcripció.
Quan s’uneix el lligand marxen el correpresors i entren els coactivadors que uneixen la RNA polimerasa permeten la transcripció.
c) Receptors nuclears que actuen com a monòmers.
Mecanisme receptors dels esteroides HRE = hormone-responsive element Mecanisme receptors de les hormones tiroïdals Estructura dels receptors nuclears Tots tenen: - Domini C: reconeix la seqüència de DNA - Domini E: domini d’unió al lligand, és coneix com sandwix de hèlix α.
- Domini D: regió petita que manté junts els dos dominis importants Els dominis A/B i F poden ser molt variables o pot ser que no hi siguin.
Transactivar: activar la transcripció del gen que controla.
Hi ha dos zones de transactivació, la AF1 i la AF2. La 1 està sempre activa mentres que la 2 està controlada per la unió del lligand. I són on s’uneix els correpresors o els coactivadors  HRE: Hormone response element Seqüència hexamèrica La identitat està condicionada per: - seqüència - polaritat - distancia dels hexàmers Sap on s’ha d’unir del DNA perquè reconeix una seqüència de 6 nucleòtids (HRE).
Tots els receptors que dimeritzen amb el RXR sempre reconeixen la mateixa seqüència, però s’uneix un receptor o un altre segons el número de nucleòtids que hi ha entre les dues seqüències.
 DBD Ribbon diagrams of DNA-binding domain (DBD) structures complexed to their response elements for the three classes of nuclear receptors.
(a) The glucocorticoid (GR) DBD homodimer bound to an inverted repeat response element (37).
(b) The retinoic X receptor (RXR)–thyroid receptor (TR) heterodimer bound to a direct repeat response element (40). The RXR protomer is shown to the left, and the TR protomer is shown to the right.
(c) The estrogen-related receptor 2 (ERR2) orphan receptor monomer bound to a half-site response element. The axis of helix 1 is oriented toward the viewer; helix 2 is above and perpendicular to helix 1.
DBD = domini d’unió al DNA Té 2 dits de zinc que reconeix la seqüència de 6 nucleòtids i permeten la interacció amb el DNA pel solc gran.
 LBD Funcions: 1. Unió al lligand 2. Dimerització 3. Transactivació/transrepressió LBD = domini d’unió al lligand Té 12 hèlix α. Quan se li uneix el lligand es produeix un canvi conformacional i de la posició de la hèlix 12.
El lligand s’uneix dins del domini.
També pot tenir activitat de transrepressió dels gens, on quan s’uneix un antagonista al mateix lloc que el agonista, la hèlix 12 no canvia de posició i no deixa que s’uneixin el coactivadors.
Alguns receptors nuclears (exemples, sensors de metabòlits)  Liver X receptors (LXRs) Tenen com a lligand natural el colesterol, però son bastant promiscus, i també pot lligar diferents derivats del colesterol, concretament formes oxidades.
No hi ha una gran especificitat per un derivat concret, però serveix com sensor de colesterol perquè si augmenta el colesterol aquest receptor s’activa.
• LXRα (NR1H3) • LXRβ (NR1H2) SENSOR DEL COLESTEROL Agonista sintètic No es coneix si el lligand del RXR pot modular l’activitat del receptor LXR.
Quan s’activa, el que fa es expressar gens que s’encarreguen d’eliminar el colesterol.
Com efecte secundari augmenta la síntesi d’àcids grassos (triacilglicèrids) per a formar, per exemple, esters de colesterol, ja que el colesterol lliure és tòxic perquè canvia la permeabilitat de la membrana.
 Farnesoid X receptor (FXR) •FXR (NR1H4) SENSOR DE L’ÀCID BILIAR El lligand natural és l’àcid biliar, per tant una concentració alta activa la transcripció.
Quan està activat és produeix la transcripció de determinats gens (transportadors, enzims...) que modulen el metabolisme.
L’efecte que produeix canviant les vies metabòliques també pot ser produït per un altre receptor nuclear com intermediari. Per exemple, el SHP, que no té domini d’unió al DNA.
Això significa que quan FXR s’activa, activa l’expressió de gens que controla ell mateix, i a més activarà la concentració de SHP que farà part dels efectes.
SHP s’uneix a altres factor de transcripció i els reprimeix, actua com a correpresor.
 Peroxisome Proliferator-Activated Receptor (PPARs) Quan s’activen proliferen els peroxisomes.
• PPARα (NR1C1) • PPARγ (NR1C3) • PPARδ (also known as PPARβ) (NR1C2) α, en el fetge, estimula la degradació d’àcids grassos γ, en el teixit adipòs, controla el magatzem dels triacilglicèrids.
SENSOR DE ÀCIDS GRASSOS Poden lligar molts tipus d’àcids grassos i el que fan es controlar el seus nivells.
PPARγ, quan es troba dimeritzat amb RXR, s’uneix als seus elements de resposta i produeix que hi hagi mes teixit adipós.
També té afecte antidiabètic.
El PPARγ, com a funció no genòmica, és pot unir amb el factor NFKB, que és un factor de transcripció que fa que augmenti la producció de citoquines inflamatòries.
Si s’uneix la PPARγ el reprimeix, no hi ha producció de citoquines i té funcionalitat antiinflamatòria.
...