Tema 29 (2017)

Apunte Español
Universidad Universidad Complutense de Madrid (UCM)
Grado Farmacia - 3º curso
Asignatura Farmacologia general
Año del apunte 2017
Páginas 13
Fecha de subida 20/06/2017
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Nota 9

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    Tema  29:  Mediadores  vasoactivos:  angiotensinas  y  NO     Mediadores  celulares  (autacoides)   Son  sustancias  endógenas  que  se  sintetizan  tanto  en  células  nerviosas  como  no  nerviosas  que  tienen   receptores  específicos  para  esas  sustancias.     Ejercen  su  acción  en  otras  células  adyacentes  (no  se  transportan  largas  distancias).  Esta  transmisión  de  la   acción  no  está  mediada  por  acciones  neurológicas.  Los  mediadores  se  liberan  de  la  células  y  actúan  sobre   receptores  adyacentes  con  receptores  específicos.   Regulan  funciones  localmente,  en  lugares  cercanos  y  restringido  al  lugar  en  que  se  sintetizan  y  liberan.     Hay  gran  heterogeneidad  de  estructuras  químicas  y  efectos  biológicos.  Cada  vez  hay  más  mediadores   conocidos,  son  heterogéneos.     Tipos:     -­‐  Mediadores  amínicos  (histamina,  serotonina).  La  serotonina  puede  actuar  como  neurotransmisor  y  de  forma   local  como  mediador  celular  en  células  gástricas.  Los  mastocitos  liberan  histamina.  No  es  neurógeno,  actúa   sobre  células  adyacentes.     -­‐  Mediadores  lipídicos,  como  los  eicosanoides  y  factor  activador  de  plaquetas.   -­‐  Mediadores  peptídicos,  como  angiotensina,  cininas  y  linfocinas.   -­‐  Mediadores  de  naturaleza  gaseosa,  como  el  óxido  nítrico.   Están  ampliamente  distribuidas  por  el  organismo.  Una  determinada  célula  es  capaz  de  sintetizar  varios  de   estos  mediadores.  En  respuesta  a  determinados  estímulos  puede  liberar  unos,  varios  o  todos  (co-­‐localización   y  liberación  conjunta).  La  respuesta  fisiológica  es  muy  compleja.       Regulación  de  la  presión  arterial   Las  angiotensinas  participan  en  la  presión  arterial  a  través  del  sistema  angiotensina-­‐renina-­‐aldosterona.   Componentes  que  regulan  la  presión  arterial:   •  Corazón.  Gasto  cardiaco:  fuerza  de  contracción  y  frecuencia  cardiaca  aumentan  la  presión  que  ejerce  la   sangre  en  la  pared  arterial,  lo  que  da  mayor  presión  arterial  en  la  sístole.  controlado  por  la  inervación  a  nivel   de  corazón.   •  Arterias:  cuanto  más  distensibles  son,  menos  presión  arterial  porque  hay  menos  resistencia  al  paso  de  la   sangre.  Cuando  están  muy  esclerosadas,  no  tienen  distensibilidad  y  al  incidir  la  presión  del  corazón,   aumenta  la  presión  arterial.  Es  en  personas  mayores  o  arterioesclerosis.   •  Riñones:  a  través  de  la  regulación  del  sistema  hidroelectrolítico,  aumenta  el  Na  y  el  volumen  de  agua   plasmático.  A  mayor  Na,  mayor  contenido  en  agua,  lo  que  da  mayor  presión  arterial.   De  la  regulación  de  estos  niveles  depende  el  manteamiento  de  la  presión  arterial.       Sistema  renina-­‐angiotensina   La  angiotensina  II  es  uno  de  los  mediadores  vasoactivos  de  acción   vasoconstrictora.  Actúa  a  través  del  SNS.  Actúa  sobre  riñones   provocando  la  síntesis  de  aldosterona  que  provoca  más  retención  de   Na  y  agua.   El  SN  periférico,  en  el  corazón  predomina  el  adrenérgico.  La   adrenalina  estimula  la  frecuencia  cardiaca.  Tiene  acción  sobre  los   vasos  a  través  del  receptor  a  (vasoconstricción).  También  hay   inervación  parasimpática  sobre  el  corazón.   Hay  otros  mediadores,  como  el  NO  (relajante),  protaglandinas  y   tromboxanos  (vasodilatadoras  o  vasoconstrictoras)  y  endotelinas  (vasoconstrictores).     Este  eje  controla  la  homeostasis  vascular  y  el  balance  hidro-­‐electrolítico.  La  mayoría  de  los  fármacos  que  se   usan  hoy  para  la  hipertensión  modulan  este  sistema.     El  angiotensinógeno  es  un  péptido  que  se  sintetiza  en  el  hígado.  Por  acción  de  la  renina  que  en  respuesta  a   determinados  estímulos  se  libera  en  las  células  yuxtaglomerulares  del  riñón,  actúa  sobre  el  angiotensinógeno   hidrolizándole  y  formando  la  angiotensina  I.  Esta  no  tiene  actividad  farmacológica  bien  definida.  La     1       angiotensina  I,  por  acción  de  otro  enzima  liberado  en  pulmón   y  riñón,  se  transforma  en  angiotensina  II.  Esta  angiotensina  II   tiene  papel  fundamental  en  la  vasoconstricción  y  balance   hidrolítico.  La  angiotensina  II  tiene  receptores  de  membrana,   los  receptores  de  angiotensina  I,  II  y  receptores  MasR.  En   función  de  la  localización  de  los  receptores,  tenemos  unos   efectos  u  otros.  Este  es  el  eje  principal.   También  hay  otros  enzimas  que  degradan  las  angiotensinas.   Hay  otro  inhibidor  de  la  enzima  conversora  de  angiotensina   que  actúa  sobre  la  angiotensina  I,  forma  la  angiotensina  1-­‐9.   Además,  sobre  la  angiotensina  II  actúa  otro  enzima  que  forma   angiotensina  1-­‐7.  Esta  Ang  1-­‐7  tiene  mucha  afinidad  por  los   receptores  MasR.     Sobre  la  angiotensina  II  actúa  una   aminopeptidasa  que  forma  angiotensina  III,   menos  activa  que  la  II,  pero  que  tiene  afinidad   por  los  receptores  II.  Según  este  balance,   tendremos  unos  efectos  u  otros.   La  acción  de  la  angiotensina  1-­‐7  es  un  efecto   contrario  de  la  angiotensina  II  sobre  los  recetores   AT.  Produce  una  vasoconstricción  y  puede  dar   proliferación  celular  (hipertrofia  del  corazón),  fibrosis  después  de  un  infarto.     Dependiendo  de  dónde  estén  los  receptores  y  los  péptidos,  tendremos  unos  efectos.   La  angiotensina  actúa  sobre  los  receptores  AT1  y  provoca  la  liberación  de  aldosterona.       Efectos  farmacológicos  de  la  angiotensina  II   La  angiotensina  II  es  la  responsable  de  los  efectos  vasoreguladores:   -­‐  Estimula  la  actividad  simpática.   -­‐  Reabsorción  de  Na  y  K  y  de  agua  en  el  riñón.   -­‐  Sobre  las  suprarrenales  provoca  una  liberación  de  aldosterona.  Esta  actúa  sobre  los  túbulos  renales,  se   reabsorbe  Na  y  agua.     -­‐  En  los  vasos  sanguíneos,  por  los  receptores  AT1  provoca  vasoconstricción.   -­‐  En  la  hipófisis  controla  la  secreción  de  la  hormona  antidiurética  o  vasopresina.  También  actúa  sobre  los   túbulos  renales.   En  conjunto,  produce  retención  de  agua  y  sal.  Aumenta  la  volemia  y  aumenta  la  perfusión  del  aparato   yuxtaglomerular.  Se  inicia  un  sistema  de  retroactividad  negativa.  La  perfusión,  en  las  células  del  riñón,  inhibe   la  liberación  de  la  renina  para  frenar  el  sistema.       2       Significado  fisiopatológico  del  SRAA   •  Control  de  la  presión  arterial.  A  corto  plazo  tenemos  acción  sobre  los  receptores  con  la  vasoconstricción,  lo   que  aumenta  las  resistencias  periféricas.  A  largo  plazo,  aumenta  la  retención  de  Na  y  agua  que  participan  en   la  hipertensión  arterial.   •  Se  ha  visto  que  determinado  grupo  de  pacientes  con  hipertensión  tienen  alterado  este  eje.  Algunos  se   manifiesta  la  renina  muy  alta.  Hay  un  descontrol  de  este  eje,  hay  mucha  renina  y  se  favorece  la  formación   de  angiotensina  y  aldosterona,  dando  hipertensión.     •  Es  un  sistema  de  control  en  situaciones  de  hipotensión  o  disminución  del  volumen  sanguíneo.  La  liberación   de  la  renina  está  controlada  por  el  flujo  que  llega  al  riñón.  Se  libera  como  reacción  del  organismo  a  fármacos   hipotensores  y  diuréticos.   •  Actúa  como  mecanismo  compensador  en  pacientes  con  insuficiencia  cardiaca  congestiva  o  patologías   cardiovasculares.   •  En  las  células  cardiacas,  participa  en  hipertrofia  y  remodelación  vascular,  como  en  la  insuficiencia  cardiaca.     Fármacos  moduladores  del  SRAA   Es  el  grupo  con  mayor  crecimiento  en  su  uso  (350%).  Son  reguladores   de  las  funciones  renales  y  cardiovasculares.  Tienen  un  papel  esencial   en  la  homeostasis  de  la  presión  artierail  y  equilibrio  hidroelectrolítico.     El  SRAA  puede  ser  inhibido  a  distintos  niveles:   -­‐  Inhibición  de  la  liberación  de  renina.  Estaremos  inhibiendo  todo  el   eje.  Estos  fármacos  no  se  utilizan  mucho.   -­‐  Inhibidores  de  la  actividad  de  la  renina  (antagonistas  de  la  renina).   -­‐  IECA.  Actuar  sobre  el  enzima  conversor  de  angiotensina  (ECA)   bloqueando  la  formación  de  angiotensina.   -­‐  ARA-­‐II.  Actuar  sobre  los  receptores  de  angiotensina  II.   -­‐  Antagonistas  de  receptores  de  aldosterona:  espironolactona  y   eplerenona.       Renina   La  renina  es  una  enzima  arpartil  proteasa.  Actúa   específicamente  sobre  el  angiotensinógeno.  Actúa   directamente  sobre  un  péptido  amino  terminal  (angiotensina   I),  liberándolo.  Actúa  sobre  el  aparato  yuxtaglomerular.   La  liberación  es  un  proceso  complejo  no  muy  bien  estudiado.   El  aumento  de  AMPc  provocado  por  la  estimulación  de   distintos  receptores,  estimula  la  liberación.  La  acción  del   GMPc  inhibe  la  liberación  de  los  gránulos  que  contienen  la   renina.  Se  activa  una  guanilato  ciclasa  y  se  inhibe  la  liberación.   Los  fármacos  que  aumentan  el  AMPc,  activan  la  liberación.   El  Ca  tiene  un  efecto  contradictorio,  en  vez  de  favorecer  la  exocitosis,  parece  que  la  inhibe.       Inhibidores  de  la  liberación  de  renina   Son  fármacos  no  selectivos  porque  no  hay  un  receptor  específico.     Fármacos  que  reducen  la  actividad  simpática  central  (respuesta   adrenérgica)  (a-­‐metildopa  y  clonidina)  se  utilizaron  desde  antiguo   para  el  tratamiento  de  la  hipertensión.  A  través  de  la  estimulación   del  AMPc,  activan  la  liberación  de  renina.  Si  inhiben  la  actividad   simpática,  inhiben  la  liberación  de  renina.   Los  agonistas  b  y  prostaciclina  activan  la  liberación  de  renina.  Por   lo  tanto,  los  antagonistas  b1  inhiben  la  liberación  de  renina.     Estos  efectos  colaterales  sobre  el  corazón  también  aportarían   eficacia  para  el  tratamiento  antihipertensivo.     3       Se  puede  inhibir  la  enzima  renina.  De  forma  natural  se  vio  que  había  determinados  péptidos,  como  pepstatina   y  N-­‐acetil  pepstatina  que  inhiben  de  forma  natural  la  acción  de  proteasas  (renina).  Compiten  con  el   angiotensinógeno  e  inhiben  la  síntesis  de  angiotensina  I.       Basándose  en  esta  estructura,  se  sintetizó  el  único  fármaco  aprobado  de  momento,  el  aliskiren.  Es  de   naturaleza  no  peptídica.  Inhibe  la  acción  de  la  renina.  Los  péptidos  tienen  un  problema  a  la  hora  de   administrarse  porque  no  suelen  ser  activos  por  vía  oral  y  son  susceptibles  de  hidrolizarse  y  perder  su   actividad.  Este  fármaco  es  el  primer  inhibidor  no  peptídico  que  se  puede  administrar  por  vía  oral.  Reduce  a   actividad  de  la  renina  y  se  bloquean  los  pasos  sucesivos.  Se  ha  probado  su  eficacia  hipotensora  en   monoterapia  y  asociaciones.  Actualmente  está  comercializado  tanto  solo  como  con  diuréticos:   -­‐  Aliskireno  +  hidroclorotiazida   -­‐  Aliskireno  +  amiodipino  (antagonista  de  Ca)     Fármacos  que  actúan  sobre  la  enzima  convertidora  de  angiotensina   Es  una  metaloproteasa  dipeptidil  carboxilasa  dependiente  de  Zn  (peptidil-­‐dipeptidasa  A  (cininasa  II)).     Está  muy  distribuida  en  tejidos  (endotelio   vascular,  pulmón,  epitelio  de  túbulos  proximales   renales,  epitelio  intestinal  cicliado).     Es  poco  específica;  actúa  sobre  angiotensina  I,   tripéptidos,  bradicinina,  etc.  Uno  de  los   problemas  de  estos  fármacos  es  que  suelen   inducir  tos  porque  inhiben  la  degradación  de  las   cininas.  Estas  se  acumulan  y  son  las  responsables   de  la  tos.     Tienen  2  sitios  activos.  Se  han  sintetizado   fármacos  que  se  unen  al  Zn  y  lo  bloquean.       Se  empezaron  a  investigar  los  IECA  a  partir  del  veneno  de  determinadas  serpientes,  que  provocaba  una   brusca  hipotensión.  Se  analizó  el  veneno  y  se  sintetizaron  análogos.  Se  vio  que  el  veneno  bloqueaba  la  enzima   inhibidora  de  angiotensina.     Clasificación:   •  Grupo  sufhidrilo.  El  captopril  fue  el  primero.  A  partir  de  este  se  han  hecho  modificaciones  estructurales  y  se   han  sintetizado  muchos  fármacos  como  zofenopril  y  alacepril.   •  Grupo  dicarboxilo:  enalapril,  lisinopril,  ramipril,  benazepril,  etc.   •  Grupo  fosforado:  fosinopril.   Son  de  los  fármacos  más  utilizados  en  el  tratamiento  de  la  hipertensión.  Son  los  de  primera  elección.  Es  más   consumido  es  el  enalapril.       Mecanismo  de  acción   Se  bloquea  el  paso  de  angiotensina  I  a  II.  Reduce  los  niveles  de  angiotensina  II  en  plasma  y  en  tejidos,   inhibiendo  sus  acciones.   Además,  inhibe  la  cinasa  II,  enzima  que  degrada  las  cinasas,  aumentando  los  niveles  plasmáticos  de   bradicinina  (vasodilatador  directo,  estimula  la  liberación   de  NO  por  las  células  endoteliales  y  de  PGE2  y  PGF2)   (vasodilatadoras  y  antiproliferativos).  Produce  un  efecto   liberador  de  NO  y  por  otros  mecanismos  aumenta  el  tono   simpático.   Hay  una  inhibición  del  aumento  del  tono  simpático   central  y  periférico  y  la  liberación  de  vasopresina  y   aldosterona.   Tenemos  principalmente  un  efecto  vasodilatador  y   antiproliferativo.  Un  efecto  secundario  es  que  no  se   forma  suficiente  aldosterona.  Podría  tener  un  efecto   diurético  y  natriurético,  pero  no  se  da  tanto  porque  la   aldosterona  tiene  otros  mecanismos.     4       Prácticamente  todos  los  IECA  tienen  la  misma  actividad,  pero  hay  modificaciones  en  la  farmacocinética.  Todos   son  activos  por  vía  oral.  Excepto  el  captopril,  que  tiene  una  semivida  de  2h,  los  demás  se  administran  1  vez  al   día  (los  efectos  persisten  12-­‐24h).  El  captopril  se  administra  2  o  3  veces  al  día.  La  ventaja  de  reducir  el   tratamiento  con  dosis  diaria  hace  que  el  enalapril  (con  una  semivida  mayor,  se  da  una  vez  al  día)  sea  uno  de   los  fármacos  más  utilizados.  Durante  la  vida  de  los  fármacos  la  ECA    está  bloqueada  en  los  órganos  diana   (riñón,  corazón,  vasos  y  cerebro).     Todos  se  eliminan  por  vía  renal.  El  fosinapril  y  enalapril  también  tienen  una  metabolización  hepática.  En   pacientes  con  insuficiencia  renal  es  preferible  tratar  con  estos  fármacos  para  compensar  el  efecto  de  la   insuficiencia  renal.     Todos  estos  fármacos,  excepto  captopril  e  isinopril,  son  profármacos.  Necesitan  activarse  para  ejercer  su   efecto.     Reacciones  adversas   1.   Fenómeno  de  primera  dosis.  Hay  un  descenso  muy  marcado  de  la  hipotensión.  Esto  es  más  agudo  aun   cuando  estamos  con  pacientes  con  hipovolemia,  restricción  de  Na  o  pacientes  con  renina  muy  alta.  Hay   mayor  riesgo  de  hipotensión  brusca  inicial.  Se  palía  haciendo  un  escalado  de  dosis.  Se  empieza  con  dosis   bajas  y  según  va  evolucionando,  si  se  necesita,  se  aumenta  la  dosis.  Es  recomendable  revisar  el  estado  de   volemia  antes  de  prescribirlo.  Los  pacientes  deshidratados  son  más  susceptibles  de  hipotensión.     2.   Hipotensión  arterial.  No  es  frecuente.   3.   Hiperpotasemia.  Es  frecuente,  especialmente  en  pacientes  con  insuficiencia  renal  porque  excretan  peor  el   K  y  tienen  niveles  más  altos  de  K.     4.   Insuficiencia  renal  aguda.  Sin  embargo,  una  de  sus  indicaciones  es  el  tratamiento  de  la  insuficiencia  renal.     5.   Es  frecuente  la  tos  seca.  Es  una  tos  continua  y  no  se  les  quita  con  nada.     6.   Riesgo  de  provocar  angioedemas.     7.   Teratogénesis.  En  las  mujeres  embarazadas  no  se  suelen  utilizar.   No  producen:   -­‐  Taquicardia  refleja   -­‐  Activación  del  SN  simpático   Estos  son  los  efectos  que  revertirían  el  efecto  hipotensor.       Usos  terapéuticos   Hipertensión   Suelen  ser  los  fármacos  de  primera  elección.     Son  muy  poco  efectivos  en  pacientes  hipertensos  de  raza  negra.  Estos  tienen  que  usar  diuréticos.  Son   también  poco  efectivos  en  hipertensiones  por  exceso  de  aldosterona  (hiprealdosteronismo  primario)  en  las   que  la  secreción  de  renina  está  inhibida.     Insuficiencia  cardiaca  sistólica   Se  usan  en  pacientes  que  se  cansan  rápidamente.  Es  porque  los  IECAs  producen  relajación  a  nivel  arterial  y   venosa  (vasodilatadores  arteriovenosos).  A  nivel  arterial  disminuyen  la  resistencia  periférica  de  las  arterias  y   aumentan  el  VM,  la  toelrancia  al  ejercicio  y  la  perfusión  renal.     Acción  venodilatadora:  reducen  las  presiones  capilar  pulmonar  y  telediastólica  del  ventrículo  izquierdo  y  los   signos  de  congestión  pulmonar  (disnea).  A  nivel  venoso  reduce  la  presión  a  nivel  pulmonar.  Favorecemos  que   el  corazón  funcione  mejor  y  llegue  más  sangre.   Alivian  signos  y  síntomas,  mejoran  las  alteraciones  hemodinámicas  (aumentan  el  VM  cardiaco),  reducen  la   morbimortalidad  y  retrasan  la  evolución  de  la  insuficiencia  cardiaca  sistólica.   Al  principio  se  estudiaron  solo  midiendo  parámetros  como  la  bajada  de  la  hipertensión  (parámetro   subrogado)  porque  lo  que  nos  interesa  es  que  disminuya  la  morbimortalidad  por  problemas  cardiacos.  Luego   se  ha  visto  que  sí  disminuyen  la  mortalidad  por  causas  cardiovasculares.   Retrasan  la  insuficiencia  cardiaca  congestiva.     Nefropatía  diabética  o  no  diabética   Captorpil,  lisinopril  y  ramipril  retrasan  la  evolución  de  la  glomeruloesclerosis  y  el  tiempo  hasta  la  aparición  de   microalbuminuria,  proteinuria,  diálisis  y  trasplante.  Hay  que  tener  precaución  y  vigilar  la  función  renal.  En   ocasiones  ocurre  lo  contrario,  se  agrava  la  insuficiencia  renal.       5         Pacientes  con  comorbilidad  cardiovascular   La  Sociedad  Europea  de  Cardiología  recomienda  el  tratamiento  con  IECA  sobre  todo  en  pacientes  que  han   tenido  angina  de  pecho  estable  e  hipertensión,  diabetes,  insuficiencia  cardiaca,  disfunción  asintomática  del   ventrículo  izquierdo  concomitante  y  después  de  un  infarto  de  miocardio.     Receptores  de  la  angiotensina  II   Hay  2  tipos  de  receptores:     •  RAT1:  actúan  sobre  una  proteína  Ga  que  transduce  la  señal.  Disminuye  la  adenilato  ciclasa,  lo  que  disminuye   el  AMPc  y  puede  producir  vasoconstricción.  Además  activa  la  fosfolipasa  C.  El  DAG  activa  a  la  PKC  que   bloquea  los  canales  de  K  y  da  vasoconstricción.  También  activa  señales  mitógenas  que  produce  hipertrofia  y   fibrosis.  El  IP3  actúa  sobre  el  retículo  sarcoplasmático  que  aumenta  el  Ca  y  da  vasoconstricción.     •  AT2:  tienen  el  efecto  contrario.  Están  asociados  a  una  proteína  G  inhibitoria.  Produce  vasodilatación  y   efectos  antiproliferativos.         De  la  relación  entre  estos  2  receptores,  tendremos  efectos  diferentes.       En  el  riñón,  la  vasoconstricción  más  potente  sobre  arteriolas  eferentes  que  aferentes,  lo  que  da  aumento  de   la  presión  glomerular.       6       Fármacos  que  actúan  sobre  la  angiotensina  II   Antagonistas  de  AT2:  están  prácticamente  en  fase  de  investigación.  Estudio  para  el  dolor  neuropático.   Antagonistas  AT1  (sartanes):  hipertensión.  Son  una  alternativa  a  los  IECAs.   Las  diferencias  son  prácticamente  a  nivel  farmacocinético  porque  tienen  parecida  eficacia.   Todos  son  activos  por  vía  oral  y  se  toman  una  vez  al  día.  Las  semividas  pueden  ser  cortas,  pero  los  bloqueos   permanecen.  La  unión  a  proteínas  plasmáticas  son  muy  altas  para  todos.  Se  excretan  normalmente  por  vía   renal,  excepto  3  que  se  excretan  por  vía  biliar.       Reacciones  adversas   -­‐  El  efecto  hipotensor  no  se  acompaña  de  taquicardia  refleja,  no  producen  tolerancia  en  tratamientos   crónicos  ni  producen  hipertensión  de  rebote  por  la  suspensión  brusca.   -­‐  No  producen  tos  (tiene  menos  incidencia,  suele  ser  alternativa  a  pacientes  que  no  toleran  los  IECAs  por  la   tos)  y  menor  riesgo  de  angioedema.   Perfil  de  reacciones  adversas  similares  a  los  IECAs:   •  Hipotensión  brusca  (empezar  con  dosis  bajas).   •  Hiperpotasemia:  aumento  si  se  asocian  a  ahorradores  de  K,  sales  K.   •  Teratogénesis.     Usos  terapéuticos   Hipertensión  arterial   Lo  producen  todos  los  ARA-­‐II.   Se  pueden  asociar  a  b-­‐bloqueantes,  Ca-­‐antagosnitas  ydiuréticos  tiazídicos  o  del  asa.  No  se  recomienda  la   asociación  de  fármacos  que  actúan  sobre  el  mismo  sistema,  como  IECAs  y  ARA-­‐II  porque  aumenta  el  riesgo  de   hipotensión,  disfunción  renal  e  hiperpotasemia,  ni  de  ARA-­‐II  con  aliskiren.     Insuficiencia  cardiaca   Algunos  ARAII  (candesartan,  losartan  y  valsartan)  reducen  la  morbimortalidad  y  retrasan  la  evolución  de  la   insuficiencia  cardiaca  (similar  a  IECA).   Reducción  de  la  mortalidad  inferior  a  los  antagonistas  de  la  aldosterona  (primera  elección).     Nefropatía  diabética  o  no  diabética   Irbesartán,  losartán  y  valsartán  retrasan  la  evolución  de  la  glomeruloesclerosis  y  el  tiempo  hasta  la  aparición   de  microalbuminuria,  proteinuria,  diálisis  y  trasplante.   En  ocasiones  pueden  agravae  la  insuficiencia  renal.       Óxido  nítrico   El  endotelio  de  los  vasos  libera  un  mediador  que  denominaron  ``factor   relajante  de  liberación  de  endotelio´´  que  relajaba  la  musculatura  lisa.     El  NO  se  sintetiza  por  una  óxido  nítrico  sintasa  (NOS).  Es  un  dímero  que   pertenece  a  la  familia  de  flavoproteínas.  Tiene  una  zona  reductasa,  una   oxigenasa  y  una  donde  se  une  la  calmodulina.  El  Ca  unido  a  calmodulina     7       se  une  a  la  óxido  nítrico  sintetasa  y  activa  a  la  enzima.  Se  une  el   Fe  y  la  arginina  (sustrato)  y  se  transforma  en  citrulina  y  NO  que   es  el  que  se  libera.     El  NO  es  un  gas  de  semivida  muy  corta,  se  oxida  fácilmente.  Es   muy  reactivo  por  su  electrón  desapareado.  Se  une  a  la   hemoglobina.     De  la  óxido  nítrico  sintetasa  se  han  aislado  3  isoenzimas,  2  de   tipo  constitutivo  (están  siempre  en  las  células)  y  otra  inducible   (se  activa  por  determinados  estímulos).     -­‐  NO  sintetasa  endotelial  (eNOS):  actúa  a  nivel  local  controlando  el  tono  de  la  musculatura  lisa  vascular.  Está   en  células  endoteliales,  plaquetas  y  células  mesangiales.  Regula  la  homeostasis  vascular.   -­‐  NO  sintetasa  neuronal  (nNOS):  es  constitutiva,  en  células  nerviosas  del  SNS  y  SNP.  Actúa  como   neurotransmisor  y  parece  que  participa  en  la  homeostasis  vascular.     -­‐  NO  sintetasa  inducible  (iNOS):  está  en  células  como  macrófagos,  neutrófilos,  hepatocitos,  fibra  lisa  vascular   y  células  endoteliales.  Por  estímulos  inflamatorios  (endotoxinas  o  citocinas)  se  sintetiza  la  enzima.  Suele   actuar  como  citotóxico  para  controlar  las  respuestas  inflamatorias.     Degradación:   -­‐  NO  se  oxida  à  nitrato  (excreta  en  orina)   -­‐  NO  se  combina  con  el  grupo  hemo  de  la  hemoglobina     Farmacocinética:   Vida  media  NO  muy  corta  (segundos).     En  condiciones  fisiológicas,  reacciona  con  el  O2  para  dar  nitritos  o   reacciona  con  grupos  tiol.       Mecanismo  de  acción   Por  el  rozamiento  mecánico  de  la  sangre,  hay  receptores  que  se  activan.   Esto  aumenta  el  Ca  que  con  la  calmodulina  forma  un  complejo.  Se  une  a   la  región  de  la  NOS  inactiva,  se  activa  y  se  libera  el  NO  de  la  arginina.   Difunde  a  la  célula  muscular  lisa.  El  receptor  sobre  el  que  actúa  el  NO  es   la  guanilato  ciclasa  soluble.  Es  activada  y  del  GTP  se  forma  GMPc.  A   través  de  cascadas  de  fosforilación  provoca  la  relajación.       Efectos  cardiovasculares:   1.   Vasodilatación.   2.   Inhibe  la  proliferación  de  células  de  músculo  liso  vascular.   3.   Inhibe  la  adhesión  y  la  agregación  plaquetaria  (se  dificulta  el  primer  paso  de  la  coagulación).   4.   Citoprotector.  Inhibe  los  procesos  de  proliferación  celular.  El  NO  protege  a  las  células  de  fenómenos  de   hipoxia.       Neurotransmisor  en  el  SNC   Actúa  a  nivel  cerebral,  no  como  mediador,  sino  como  neurotransmisor.  La  activación  de  la  NOS  neuronal   viene  mediada  por  receptores,  como:   -­‐  Receptores  NMDA  activados  por  glutamato  de  carácter  excitatorio.   -­‐  Generación  de  potenciales  de  acción  presináptica  que  aumentan  la  concentración  de  Ca  por  la  activación  de   canales  de  Ca  operados  por  voltaje.       Las  funciones  están  menos  estudiadas:   -­‐  Desarrollo  neuronal   -­‐  Plasticidad  sináptica   -­‐  Memoria   -­‐  Control  nervioso  del  flujo  sanguíneo   Cuando  existe  un  exceso  de  activación  de  receptores  NMDA,  además  del  ingreso  de  Ca  alto,  también   aumentan  los  niveles  de  NO  en  las  células.  Esto  lleva  a  la  destrucción  neuronal  (accidentes  cerebrovasculares,     8       migrañas  y  enfermedades  neurodegenerativas).  Este  proceso  ocurre  en  determinadas  enfermedades   neurodegenerativas.     Neurotransmisor  en  el  SNP   Es  mediador  de  la  transmisión  no  adrenérgica  no  colinérgica  (NANC)  del  músculo  liso  del  tracto   gastrointestinal,  respiratorio  y  genitourinario.   La  disfunción  nitrérgica  está  relacionada  con:   -­‐  Alteraciones  en  la  motilidad  del  tracto  GI  (estenosis  pilórica  hipertrófica  o  la  acalasia).   -­‐  La  hiperreactividad  bronquial  (asociada  con  asma)  puede  estar  mediada  por  disfunción  de  NO.   -­‐  Impotencia  masculina.  Para  la  disfunción  eréctil  se  usan  fármacos  que  activan  la  NOS.     Mediador  de  la  respuesta  inmunitaria  inespecífica   La  inducción  de  la  NOSi  produce  niveles  elevados  de  NO  que  activa  la  citotoxicidad  del  macrófago.  Es  una   respuesta  inducible  (cuando  hay  endotoxinas),  aumenta  la  NOS,  aumenta  el  NO  y  da  citotoxicidad  frente  a   una  gran  variedad  de  microorganismos,  como  bacterias,  hongos,  protozoos,  etc.     Posibilidad  de  actuación  farmacológica  del  NO   A  partir  de  la  arginina,  a  través  de  la  NOS,  se  forma  NO.   Podemos  actuar  a  nivel  de  la  NOS  con  inhibidores   (directamente  generando  NO),  estimulando  la  guanilato   ciclasa  o  inhibiendo  la  fosfodiesterasa  (es  la  que  degrada).       NO  inhalado   El  problema  es  que  es  un  gas,  por  lo  que  es  difícil  de   manejar.  Para  lo  único  que  se  usa  es  para  hipertensión   pulmonar  congénita  del  recién  nacido.  En  estos  pacientes   se  dificulta  la  respiración.  Si  se  inhala  el  NO  que  es   relajante,  se  relajan  los  vasos  pulmonares  y  disminuye  la  resistencia  vascular  pulmonar.  Queda  restringida  la   acción  a  nivel  pulmonar,  casi  no  pasa  a  circulación  sistémica,  por  lo  que  aquí  no  tiene  efecto.   Actúa  sobre  el  músculo  liso  bronquial  también  y  lo  relaja,  tiene  acción  broncodilatadora.     Se  está  investigando  para  patologías  del  adulto,  como  síndrome  disneico,  insuficiencia  respiratoria  por  hipoxia   y  cardiopatías  congénitas  que  cursan  con  hipertensión  pulmonar.     Donadores  de  NO   Son  fármacos  que  liberan  NO  tras  su  administración  en  sistemas  biológicos.  Hay  2  grupos:   -­‐  Donadores  indirectos.  Requieren  metabolización  para  liberar  NO.  Son  nitroprusiato  sódico  (por  vía   intravenosa  para  hipertensión  grave  en  hospital),  nitroglicerina  y  derivados  de  isosorbida  (hay  mononitrato  y   dinitrato  que  generan  1  o  2  moléculas  de  NO).     -­‐  Donadores  directos.  Los  propios  fármacos  actúan  como  relajantes,  no  requieren  metabolización.  Son  s-­‐ nitrosotioles  y  NONOatos.     Usos  terapéuticos:   §  Angina  de  pecho.  Se  usan  los  derivados  de  nitroglicerina.  Están  en  forma  de  comprimidos  sublinguales,   espray  sublingual  y  parches.  El  efecto  vasodilatador  favorece  el  acceso  de  la  sangre  a  las  arterias  coronarias.   Los  preparados  sublinguales  tienen  acción  muy  rápida.  Se  usan  en  crisis  anginosas.  Para  el  tratamiento   continuado  de  una  angina  estable  se  usan  los  parches.  Los  comprimidos  de  isosorbida  se  usan  en  angina  de   pecho.   §  Fisura  anal.  Hay  una  pomada  de  nitroglicerina.  Relaja  el  esfínter  anal  para  que  cicatrice  la  úlcera  o  fisura.   §  Hipertensión  arterial.     Reacciones  adversas:   §  Cefalea  (al  principio  del  tratamiento).  Es  lo  más  frecuente  con  la  nitroglicerina.  Es  por  la  vasodilatación  de   los  vasos  cerebrales.   §  Hipotensión  ortostática.  Al  levantarse,  se  marean.     9       §  Tolerancia  y  tolerancia  cruzada.  Es  por  el  uso  continuado  de  derivados  de  NO.  Hay  que  aumentar  la  dosis.  Se   previene  la  tolerancia  con  los  parches  poniéndolos  12  horas  seguidas.  Por  la  noche  se  retiran  para  que  deje   de  haber  nitroglicerina  y  se  dificulte  el  proceso  de  tolerancia.  Son  tratamientos  discontinuados.  Todos  los   preparados  actúan  por  el  mismo  mecanismo  y  todos  tienen  tolerancia  cruzada.   §  Vasoconstricción  de  rebote  en  vasos  coronarios  (crisis  angionosa).  Se  produce  al  eliminar  el  tratamiento  de   forma  brusca.     Estimuladores  directos  de  la  guanilato  ciclasa   Recientemente  se  comercializó  el  riociguat  que  tiene  un  doble   mecanismo:   -­‐  Aumenta  la  sensibilidad  de  la  guanilato  ciclasa  al  NO.  Con  la  misma   cantidad  de  NO  genera  más  AMPc.     -­‐  Activa  a  la  guanilato  ciclasa  sin  necesidad  de  que  esté  presente  el  NO.     Su  indicación  es  el  tratamiento  de  la  hipertensión  pulmonar.   Al  año  siguiente  de  comercializarse,  fue  motivo  de  un  estudio  clínico.   Hay  un  subtipo  de  hipertensión  pulmonar  provocado  por  neumonías   intersticiales  idiopáticas.  Se  vio  la  eficacia  del  riociguat  en  esta  patología.   Se  tuvo  que  interrumpir  el  estudio  bruscamente  por  motivos  de   seguridad.  Está  contraindicado  en  este  tipo  de  hipertensión  pulmonar   sintomática  asociada  a  neumonías  intersticiales  idiopáticas.     Potenciación  del  NO:  inhibidores  de  fosfodiesterasa  5  (PDE5)   Hay  11  tipos  de  fosfodiesterasas  que  varían  en  sus  sustratos.     Es  difícil  que  un  fármaco  sea  específico  de  una  sola  fosfodiesterasa.  Estas  enzimas  están  localizadas  en   diferentes  tejidos,  lo  que  da  efectos  secundarios.     Los  fármacos  comercializados  son:  sildenafilo,  vardenafilo,  tadalafilo  y  avanafilo.     Actúan  sobre  las  células  del  cuerpo  cavernoso  del  pene  y  del  músculo  liso  vascular  del  lecho  pulmonar.  De   aquí  vienen  los  2  usos  clínicos:  disfunción  eréctil  (fármacos  de   referencia)  e  hipertensión  pulmonar  (sildenafilo  y  tadalafilo).  Se   basaron  en  la  estructura  del  AMPc  para  sintetizar  los   inhibidores.       Mecanismo  de  acción:   La  estimulación  sexual  aumenta  el  NO.  Si  aumentamos  los   nitratos,  estimulamos  el  NO  también.     De  aquí  vienen  la  principal  contraindicación:  no  utilizarse   conjuntamente  con  nitratos  porque  aumentaría  mucho  el  GMPc   e  inhibimos  su  degradación.  Tendríamos  un  problema  de   vasodilatación  generalizada.       El  sildenafilo  tiene  poca  especificidad.  Los  pacientes  tratados  con  viagra  tenían  visión  azul.  Es  por  la  actuación   del  fármaco  sobre  la  PDE6.  Es   específica  frente  a  la  PDE3  y  poco   frente  a  la  PDE1  (puede  dar   problemas  a  nivel  coronario).   El  avanafilo  es  el  más  específico  y   sensible.       Farmacocinética:   El  Tmax  repercute  en  el  comienzo  de  la  acción.  En  la  disfunción  eréctil  esto  es  importante.  El  avanafilo  es  el   más  rápido.  El  sildenafilo  tiene  un  rango  muy  amplio.     Hay  que  tener  en  cuenta  la  ingesta  de  la  comida.  Se  retrasa  1  hora  la  biodisponibilidad  de  todos  excepto  con   el  tadalafilo.  La  unión  a  proteínas  plasmáticas  es  muy  rápida.   Hay  que  tener  cuidado  con  los  inhibidores  del  citocromo  3A4  porque  habría  más  a  nivel  plasmático.     Teóricamente,  un  paciente  con  insuficiencia  renal  debería  usar  el  vardenafilo.     10           Interacciones  farmacológicas:   -­‐  Nitratos  y  derivados:  aumentan  el  GMPc  (priapismo).   -­‐  Inhibidores  potentes  de  CYP3A4:  aumenta  inhibidor  de  PDE5.     Efectos  adversos:   -­‐  Cefaleas   -­‐  Rubor   -­‐  Congestión  nasal   -­‐  Neuropatía  óptica  isquémica  anterior  no  arterítica  (NOIA-­‐NA).  Es  poco  frecuente  pero  grave.   -­‐  Visión  azul  (sildenafilo)     Inhibidores  de  la  NOS  inducible   Inhiben  la  actividad  de  la  iNOS  por  actuación  en  el  lugar  de  unión  de  cofactores.  Son  análogos  estructurales  de   la  L-­‐arginina.  Teóricamente  participarían  en  procesos  inflamatorios  y  de  shock  séptico.   No  hay  ningún  fármaco,  están  en  investigación.       Endotelinas   Es  un  grupo  de  péptidos  vasoactivos  de  21aa  que  tienen  un  efecto  vasoconstrictor.  Son  ET1,  ET2  y  ET3.  Se   generan  en  el  endotelio  vascular.     Estos  péptidos  tienen  receptores  específicos:  receptor  de  endotelina  A  (ETA)  y  receptor  de  endotelina  B  (ETB).   Están  extendidos  ampliamente  en  el  organismo.  Están  implicados  en  la  hipertensión  arterial  pulmonar.   Fármacos  antagonistas  de  estos  receptores  tienen  aplicación  en  esta  patología.     Una  disfunción  endotelial   produce  síntesis  de  endotelina-­‐ 1.     Esta  actúa  sobre  los  2  tipos  de   receptores  en  las  células   musculares  lisas.  Tiene  efecto   vasoconstrictor  y  aumento  de   la  proliferación  de  estas   células.     Sobre  los  fibroblastos  produce   fibrosis.     A  través  del  receptor  B,  en  las   células  endoteliales  tiene  el   efecto  contrario.  Produce   vasodilatación  porque  libera   prostaciclina  y   vasoconstricción  por  el     11       tromboxano  A2.  Del  equilibrio  entre  estas  moléculas  depende  el  efecto  en  las  células.  Como  consecuencia  de   la  cascada,  aumenta  el  remodelado  vascular  del  pulmón.  Aumenta  la  vasoconstricción  y  da  hipertensión   pulmonar.       Nos  interesa  buscar  fármacos  antagonistas  de  estos  receptores  para  que  las  endotelinas  no  tengan  efecto.  Se   han  comercializado  4  fármacos  antagonistas  del  receptor  ETA:   -­‐  Bosentan:  ratio  afinidad  ETA:ETB  de  40:1   -­‐  Ambrisentan:  ratio  intermedio   -­‐  Macitentan:  ratio  afinidad  ETA:ETB  de  100:1   -­‐  Sitaxentan:  ratio  ETA:ETB  de  6000:1.  Retirado  por  alteraciones  hepáticas   Todos  ellos  tienen  distintos  ratios  de  afinidad  por  el  receptor  tipo  A  y  B.  Nos  interesaría  que  la  relación  fuese   mayor  sobre  el  A  porque  el  B  está  menos  estudiado  y  tiene  menos  efecto.  El  sitaxentan  es  el  más  efectivo,   pero  en  clínica  se  ha  tenido  que  retirar  por  problemas  hepáticos.  No  hay  mucha  diferencia  en  cuanto  a   eficacia  entre  los  3  comercializados.  Se  usan  en  el  tratamiento  de  la  hipertensión  pulmonar  arterial.     Péptidos  natriuréticos   Hay  3  péptidos:   -­‐  Tipo  A  (ANP):  se  libera  en  aurículas  (también  se  denomina  atrial).   -­‐  Tipo  B  (BNP):  se  libera  en  ventrículos.   -­‐  Tipo  C  (CNP):  se  libera  en  cerebro  y  endotelio.   Hay  distintos  tipos  de  receptores.  Los  NPR-­‐A  y  NPR-­‐B  actúan  aumentando  el  GMPc.  Los  NPR-­‐C  internalizan  los   péptidos,  retiran  el  péptido  del  medio.   Se  liberan  en  respuesta  al  aumento  de  la  volemia  como  pre-­‐prohormona.   La  degradación  de  los  péptidos  es  por  endopeptidasas  (neprilisina)  o  por  internalización  mediada  por   receptores  tipo  C.  Hay  un  fármaco  que  actúa  sobre  la  neprilisina.     Efectos  fisiológicos:   •  Riñón:   -­‐  Aumenta  el  grado  de  filtración  glomerular.  Dilata  la  arteriola  eferente  y  constriñe  la  eferente.  Aumenta  la   presión  y  aumenta  el  grado  de  filtración.   -­‐  Aumenta  la  natriuresis  porque  inhibe  el  intercambiador  de  Na/H.   -­‐  Inhibe  la  incorporación  de  acuoporinas  a  los  túbulos.   •  Corazón:   -­‐  Disminuye  la  precarga  cardiaca.   -­‐  Inhibe  la  remodelación  cardiaca.   •  Vasos:  vasodilatación.   •  Endocrina:   -­‐  Inhibe  el  eje  renina-­‐angiotensina-­‐aldosterona.   -­‐  Inhibe  la  endotelina.   El  efecto  neto  es  vasodilatador.     Modulación  farmacológica  sobre  péptidos  natriuréticos   Administramos  un  péptido  similar  al  péptido  natriurético.  La  nesiritida  es  un  análogo  recombinante  de  BNP.   Está  comercializado  en  algunos  países,  pero  no  en  España  porque  los  resultados  son  controvertidos.  Se  usa  en   el  tratamiento  de  la  insuficiencia  cardiaca  descompensada  asintomática.  Produce  como  efectos  adversos:   -­‐  Hipotensión  grave.   -­‐  Agravamiento  de  la  insuficiencia  renal  (monitorizar  la  creatinina).   -­‐  Reacciones  de  hipersensibilidad.     La  otra  opción  es  inhibir  el  enzima  que  degrada  los  péptidos,  la  neprilisina.  El  fármaco  comercializado  es  el   sacubitrilo.  Está  comercializado  asociado  a  un  antagonista  de  receptores  tipo  2  (ARA-­‐II)  de  angiotensina   (valsartan).  Es  para  el  tratamiento  de  insuficiencia  cardiaca  congestiva  sintomática  (grado  II-­‐IV  de  la  NYHA)  y   fracción  de  eyección  reducida;  reduce  el  riesgo  de  muerte  y  hospitalización.  Estas  insuficiencias  se  clasifican   según  la  academia  americana  del  corazón  en  distintos  grados.  El  grado  más  grave  es  la  insuficiencia  tipo  IV.         12       Factor  activador  de  plaquetas   No  tiene  fármaco,  no  lo  estudiamos.         13   ...

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