BMSN_Desenvolupament_SN (2016)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Lleida (UdL)
Grado Medicina - 2º curso
Asignatura Neurobiologia
Año del apunte 2016
Páginas 7
Fecha de subida 12/09/2017
Descargas 2
Subido por

Vista previa del texto

DESENVOLUPAMENT DEL SISTEMA NERVIÓS El   sistema   nerviós,   sistema   extremadament   complex,   es   forma   a   partir   d’estructures   més  simples,  i  una  manera  d’observar-ne la complexitat és a partir  d’estructures  més   simples i veure com aquestes es van desenvolupant.
A part   de   l’interès   científic   intrínsec   que   té   entendre el desenvolupament del SN, també és important perquè algunes de les característiques o propietats a nivell cel·lular o molecular que presenta aquest sistema en època embrionària són imprescindibles per entendre el funcionament del sistema adult, sobretot quan està lesionat ja que el SN presenta quelcom de rescat de quan aquest era embrionari. Un exemple és la lesió axonal  d’un  nervi  perifèric  en  que  s’activa  l’expressió  d’alguns  gens   que estaven reprimits però que havien estat actius durant el desenvolupament.
En   els   últims   anys   s’ha   pogut   identificar   i   definir   com   les   neurones   cablegen   aquest   sistema  i  com  regulen  el  funcionament  d’aquesta  activitat.   Les connexions del SN són tant complexes que no poden estar especificades en el genoma (no hi caben); sinó que el que hi ha identificat en el genoma són les pautes de comportament de les neurones (unes instruccions bàsiques), que després la neurona posa en marxa a mesura que es troba en un entorn determinat durant el desenvolupament (diferenciació). Per tant, hi tenen gran implicació els factors epigenètics: les influències externes (sobretot en el desenvolupament post-natal). Així doncs,   en   absència   d’inputs   externs el sistema no es desenvolupa correctament. Per exemple,   si   un   nadó   no   rep   inputs   a   la   seva   retina,   el   sistema   visual   no   s’implanta.   D’aquesta  manera,  l’activitat  del  sistema  és  important  per  connectar;  si  en  un  moment   determinat  no  es  formen  les  connexions  adequades,  malgrat  es  recuperi  l’input  visual, el sistema ja està mal format.
Començant en etapes molt primerenques del desenvolupament, se sap que el SN és un derivat ectodèrmic, de manera que totes les cèl·lules del SN (excepte la microglia) deriven   de   l’ectoderma.   En   aquest   ectoderma, en la regió futurament dorsal   d’aquest,   apareix   un   engruiximent   que   s’anomena   placa   neural,   la   qual   patirà   una   sèrie   de   moviments   i   formarà   un   solc   que   s’anirà   fent   profund fins que finalment originarà un tub rostre-caudal. Aquest tub creixerà de forma asimètrica: més en la part rostral (donarà lloc a les vesícules del cervell), que a nivell caudal (donarà lloc a la medul·la espinal).
Quan es produeix la invaginació i es forma el tub, no totes les cèl·lules de la placa neural passen a formar-ne part, sinó que algunes queden soltes perquè no expressen les  molècules  d’adhesió  adequades  en  el  moment  adequat.   Així  doncs,  les  cèl·∙lules  de  color  blau  en  l’esquema  són  les  que  queden  inicialment  al   costat   del   tub   neural   que   s’ha   format.   Són   cèl·lules amb potencialitat de diferenciació neuronal però no formen part del tub.
Posteriorment, aquestes cèl·lules migraran fora del tub i generaran teixit nerviós fora del SNC.
Per exemple, una part colonitzarà la paret de l’endoderma   (futur   tub   digestiu)   generant   neurones a la paret   d’aquest   tub   (plexes).   D’altres   expressaran   molècules   d’adhesió molt a prop del tub neural (però fora d’aquest):   ganglis raquidis. Altres migraran més lluny i formaran els ganglis limfàtics. També poden originar cèl·lules de la glia perifèrica (la principal és la cèl·lula de Schwann): inicialment es diversifiquen en cèl·lules que generaran cèl·lules de Schwann i cèl·lules que generaran neurones.
Aquestes cèl·lules reben el nom de cèl·lules de la cresta neural.
Le cèl·lules de la cresta neural migren i donen lloc, de manera molt repartida per l’organisme,   a   cèl·∙lules   que   no   són   neurones   però   que   són   cosines-germanes d’aquestes:  les  paraneurones.
Aquestes cèl·lules són, per exemple, les cèl·lules del moll de la suprarenal (cèl·lules cromafins, secretores de catecolamines; però que no tenen forma de neurona típica i secreten a la sang, tot i tenir molts marcadors neuronals). Hi ha també cèl·lules del sistema neuroendocrí repartides   per   l’epiteli   digestiu,   l’epiteli   respiratori,   etc., les quals alliberen  hormones   com   la   gastrina,   la   CCK,   etc.   Són   les  que   s’engloben  dins   el   sistema APUD.
Un  altre  exemple  serien  els  melanòcits,  que  s’incorporen  a  l’epidermis  provinents  de  la   cresta neural i es consideren una espècie de paraneurones.
Qui   va   contribuir   d’una manera molt directa a conèixer el desenvolupament de les cèl·lules de la cresta neural va ser Nicole le Dourain, utilitzant les quimeres guatllapollastre. Tots els nuclis de les cèl·lules de la guatlla, amb una tinció simple nuclear, tenen una disposició de cromatina molt característica; mentre que els nuclis de les cèl·lules de pollastre tenen una cromatina dispersa i diferenciable de la de la guatlla.
Amb embrions de pollastre molt primerencs extreia petits fragments de cresta neural (a les 24-48h   d’incubació del pollastre) i substituïa aquest teixit pel mateix de la guatlla.   D’aquesta   manera,   tots   els   teixits que   provenien   d’aquest   teixit   eren   de   guatlla.  Al  cap  d’un  temps  es  podia  veure  quins  teixits  tenien  nucli  de  pollastre  i  quins   nucli de guatlla en funció de la seva morfologia. És així com es van descobrir les cèl·lules i localitzacions que deriven de la cresta neural.
El tub neural va ser descobert a les primeres dècades del segle XX per un investigador alemany fent experiments amb embrions de granota. Es va poder veure la formació del tub neural: primer la blàstula, després el procés de gastrulació i finalment, a la regió de l’ectoderma, la formació del neuroectoderm, el qual originarà el solc neural i el teixit neural.
Aquest investigador es va adonar que el responsable de la inducció primària del neuroectoderm eren les cèl·lules del llavi dorsal del blasto-porus, que és el forat pel qual la bàstula  comunica  amb  l’exterior.  Se’n  va  adonar   perquè  en  els  experiments  inicials,  si  s’agafa  un   fragment de teixit dorsal del blasto-porus i es trasplanta a un embrió receptor, en aquell lloc es forma un altre tub neural.
Així doncs, es va descobrir el   fenomen   d’inducció   primària: llavi dorsal del blastoporus, el qual és capaç de provocar aquestes transformacions. Actualment es coneixen millor  les  bases  moleculars  d’aquesta  inducció.
El  tub  neural  té  un  epiteli  pseudoestratificat  (on  es  difícil  distingir  les  cèl·∙lules  però  n’hi   ha que van proliferant per mitosi). Molt aviat en el tub es formen les anomenades cèl·lules de la glia radial (són de les primeres cèl·lules que es diferencien): són cèl·lules que tenen un nucli pròxim a la llum i una prolongació que va fins al límit del tub, de manera que el límit del tub està format per prolongacions de les cèl·lules de la glia radial.
Entremig   d’aquestes   cèl·∙lules   hi   ha   cèl·∙lules   que   van   proliferant i es generen neuroblasts, és a dir, neurones primitives, les quals, en un moment determinat, arriben a l’última fase del seu cicle de divisió i esdevenen postmitòtiques (ja no es divideixen més), però encara no han adquirit la seva forma neuronal típica. Aquestes cèl·lules es generen, doncs, molt a prop del tub neural i aprofiten el camí de les cèl·lules radials per desplaçar-se, abandonant així la posició pròxima a la llum i migrant cap a fora.
Aquest creixement comença a ser asimètric: creix més la part ventral que la part dorsal. Per exemple, en la part del tub neural que generarà la medul·la espinal de seguida apareixen neurones motores (en el cas de la quimera guatlla-pollastre a les 48h  d’incubació).   Per tant, els fenòmens cel·lulars que es donen durant el desenvolupament són: - Proliferació:  es  generen  les  peces  (“totxos”)  que  permetran  construir  el  sistema.
- Migració: en aquesta etapa es transporten els totxos formats, moment en el que és molt important la glia radial. Aquesta glia però, a mesura que el SN es fa més adult, es perd. Nota: hi ha una excepció en la qual la glia radial no es perd: és el cas del nucli del cant vocal dels canaris. Les neurones que formen aquest nucli són neurones que cada any es reemplacen per altres de noves (neurogènesi post-natal). El lloc on es generen aquestes neurones i el nucli del cant estan relacionats per una glia radial permanent; és a dir, en aquest cas no desapareix. Però aquest fenomen només es dóna en situacions excepcionals, ja que en humans, mamífers i fins i tot canaris, això normalment no passa: la glia és transitòria, embrionària.
La migració és un procés altament regulat i és quan es   va   constituint   l’anatomia incipient del sistema nerviós (anatomia primigènia).
- Creixement i diferenciació: en aquest procés de migració les cèl·lules comencen ja a adquirir fenotip neuronal: comencen a créixer prolongacions, tenen proteïnes pròpies de la neurona, tenen fenotip de NT (colinèrgica, GABAèrgica, etc.), i comencen a adquirir arbre dendrític i axó.
- Sinaptogènesi primitiva: les cèl·lules a mesura que adquireixen prolongacions es troben  o  es  rebutgen  entre  elles,  és  a  dir,  s’estableixen contactes sinàptics primitius i s’originen  els  primers  circuits,  de  manera  que  es  genera la primera activitat neuronal (la sinaptogènesi que  s’estableix  és  primitiva,  encara no serà la definitiva).
Mort cel·lular programada Durant   el   procés   de   migració   i   proliferació   s’han   generat   més peces de les que es connecten: es dóna per tant un fenomen (massiu en alguns territoris) de mort neuronal/cel·lular programada (PCD): apoptòtica.
Un exemple de PCD és el següent: les primeres neurones que migren són les neurones motores. Es sap que hi ha una ventralització, una asimetria, dirigida per la notocorda (constitueix la columna vertebral primitiva); la qual envia senyals com: sonic hedgehog, que determina quina part és ventral i quina dorsal.
Dit  d’una  altra  manera,  si  experimentalment  s’agafa un fragment de notocorda i es col·loca a la part dorsal,   també   s’indueix   el   creixement   de   motoneurones en aquesta zona. Aquesta ventralització també succeeix perquè les cèl·lules que seran motoneurones reben influència del factor alliberat per la notocorda, és a dir, a la part dorsal no trobem neurones motores perquè no reben el factor  d’inducció  necessari  i  moren  per  apoptosi.   Un altre fenomen que cal esmentar és que, simultàniament en el temps, durant la sinaptogènesi hi ha una mort neuronal massiva de les neurones que no han trobat encaix en la sinapsis primitiva.
Quan això es va descobrir cap als anys 50 va sobtar molt perquè es pensava que era un procés additiu i que la mort neuronal era exclusivament un procés patològic. Aquesta mort cel·lular programada és quantitativament molt significativa: pot arribar a ser de fins al 50% del total de neurones formades inicialment (si no es produís, tindríem polidactília, per exemple).
La mort cel·lular programada és un exemple de control epigenètic: si el SN estigués especificat en el genoma no   es   perdria   ni   una   cèl·∙lula,   ja   que   cada   una   d’elles   es   fabricaria en el moment exacte pel seu funcionament; però això no és així. A més, és una regulació epigenètica perquè la mort o supervivència de les neurones depèn de la disponibilitat  de  teixit  per  innervar:  si  l’evolució  ens  marqués  l’aparició  d’una  tercera   extremitat en el tòrax, el SN té recursos perquè en aquella zona hi hagi un nucli motor.
Sinaptogènesi i establiment de circuits primitius Quan les sinapsis primitives estan establertes, el sistema entra en activitat; i és l’activitat  la  que  progressivament  remodela  i  refina  les  connexions  primitives  (que  són   encara borroses, no són les definitives). Per tal de formar les connexions definitives algunes es retrauran  i  d’altres  es  faran  més  potents.
Per exemple, en el sistema visual es forma tota la via òptica però el refinament de que cada  regió  de  la  retina  es  projecta  en  un  punt  concret  del  cos  geniculat  talàmic,  i  d’allà   a   l’escorça   visual,   encara   no   està   determinat.   L’encarregada   de   determinar-ho és l’activitat  del  sistema  visual,  de  manera  que  si  no  hi  ha  activitat  això  no  es  forma  i  el   circuit queda en la seva construcció primitiva.
En el sistema neuromuscular: una neurona innerva una placa motora però cada placa motora està innervada per vàries neurones. No és fins que el moviment es posa en marxa i es va perfeccionant la precisió dels moviments, que cada placa motora queda innervada només per una neurona.
Per tant, hi ha una remodelació post-natal en el cas dels humans de sinapsi depenent de  l’activitat.
En aquest anàlisi del desenvolupament també cal mencionar la involució del sistema.
Les neurones són post-mitòtiques i el SN involuciona de manera natural amb l’envelliment  o  d’una  manera  més  accelerada en condicions patològiques.
Procés de neurogènesi El procés de neurogènesi i migració es dóna també en els diferents nuclis i territoris del cervell, però de manera totalment estereotipada, progressiva i definida. Així doncs, en cada nucli del cervell, els cables estan formats per neurones que es generen en un moment concret del desenvolupament embrionari tremendament definint.
Això se sap gràcies a experiments com el que es va fer en una ratolina embarassada: se li va injectar timidina tritiada (marcador per la síntesi de DNA) de manera que totes les cèl·lules en fase  S  que  s’estaven replicant  l’incorporen  en  el   DNA. A mesura que es generin més cèl·lules aquest marcador es perdrà però les cèl·lules que l’han  incorporat  en  el  seu  últim  cicle,  com  que ja no es dividiran més, el marcador persisteix en el nucli.   S’injecta   en   diversos   moments   de   l’etapa   gestacional, que en aquests rosegadors dura uns 20-21 dies (els ratolins quan neixen són molt immadurs, sobretot a nivell del SN).
Si   s’injecta   el   dia 11   de   gestació   i   analitzem   l’escorça   veurem   que   les   neurones   marcades  estan  a  la  part  més  llunyana  d’aquesta;  si  s’injecta  el  dia  13  s’observa  que  es   troben   en   les   capes   intermèdies;   i   si   s’injecta   el   dia   15   es   localitzen   a   les   capes   superiors. Això significa  que  cada  capa  de  neurones  de  l’escorça  cerebral  s’ha  generat,   ha  migrat  i  s’ha  diferenciat  en  un  moment  determinat  de  forma  estereotipada;  i  que   les   capes   de   l’escorça   cerebral   s’han   anat   diferenciant des de les més profundes a les   més   altes   a   través   d’onades progressives (cada regió anatòmica del cervell té un patró de diferenciació molt concret).
En la imatge es mostra la formació de les neurones corticals des de la capa V-VI fins la I.
Aquest  esquema  mostra  el  desenvolupament  de  l’arborització  dendrítica en el còrtex visual  humà.  El  primer  dibuix  fa  referència  a  les  neurones  corticals  d’un  humà  recent   nascut, i es pot veure clarament la diferència respecte un humà de 2 anys, en que les neurones tenen més expansions i sobretot més espines dendrítiques.
Per   tant,   en  el   cas   dels  humans,   el  procés   d’establiment  definitiu   de   connexions   i   de   remodelació post-sinàptica és realment post-natal i importantíssim en els 6 primers mesos   de   vida   (i   probablement   més),   ja   que   el   cervell   d’un   nadó   és   encara   molt   immadur respecte la connectivitat i la maduració cel·lular.
Nota: el nombre de neurones és igual perquè en aquest moment no es produeix neurogènesi però la complexitat de cada una de les neurones i sobretot la formació de sinapsis a través de les espines és altament diferent.
...

Comprar Previsualizar