Tema 2 Interacciones negativas parásito-hospedador (2016)

Apunte Español
Universidad Universidad de Lleida (UdL)
Grado Ciencias Biomédicas - 3º curso
Asignatura Microbiologia II
Año del apunte 2016
Páginas 17
Fecha de subida 08/04/2016
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3º C. Biomédicas (UdL) Irene LV MICROBIOLOGÍA II Tema 2 Interacciones negativas parásito – hospedador Interacciones negativas MO - hombre Papel del SI en la defensa frente a las infecciones microbianas Interacciones negativas entre microorganismo y hospedador Lo primero que tiene que ocurrir para que se produzca una interacción negativa entre hospedador y parásito es que se dé un contacto físico, es decir, es necesaria una buena adherencia a las células del hospedador (normalmente a piel o mucosa). Tras la adhesión llega la invasión: las células bacterianas atraviesan el epitelio e invaden otros tejidos en el que crecen. Por tanto, las bacterias logran colonizar y crecer en un tejido en el que no deberían estar y en el que pueden producir y liberar factores de virulencia. En principio el proceso de colonización no tiene por qué tener relación con una enfermedad y, de hecho, en la mayoría de casos es asintomático o leve. Al cabo de cierto número de divisiones bacterianas, el sistema inmune del hospedador se encarga de destruirlas. Si la destrucción de las bacterias no se produce pueden ocurrir dos cosas: - Proceso mediado por toxicidad, en el que intervienen toxinas. Suele ser suficiente con unas pocas células ya que es la toxina la que tiene los efectos patogénicos. Las toxinas pueden afectar al entorno en el que se producen o bien propagarse por el sistema circulatorio y afectar de forma sistémica. De esta manera, unas propias células liberan suficientes toxinas para causar letalidad.
- Proceso mediado por invasividad: se trata de un proceso mecánico que funciona de forma similar a un tumor. Para crecer y dividirse las bacterias destruyen el tejido que se encuentra a su alrededor pudiendo también propagarse por el sistema circulatorio y llegar a invadir otros lugares si el ambiente les resulta adecuado. En esto caso el daño se produce más lentamente y los síntomas son más progresivos. Se necesita un mayor número de células para causar daño tisular y enfermedad.
Una vez hemos visto de forma general los mecanismos por los que actúan las bacterias vamos a profundizar en cada una de las fases de la infección por individual.
Anclaje y colonización a cargo del patógeno (adhesión) Las estructuras que favorecen la adhesión con las células hospedadoras no son factores de virulencia por sí mismo pero sí que se consideran como tal. El glucocálix, por ejemplo, favorece la adhesión a las superficies. En muchas superficies bacterianas hay proteínas de adherencia que confieren especialidad, por ejemplo la proteína Opa de la Neisseria Gonorrhoeae que se localiza en la membrana externa y tiene una gran afinidad por las adhesinas del epitelio de la zona urogenital. Si esta bacteria se encuentra en otra zona del cuerpo no se adherirá ya que la proteína Opa es específica del epitelio urogenital.
El Streptococcus pyogenes, bacteria responsable de la neumonía que aparece en el epitelio de la nariz, la boca, … y que tienen en su superficie la proteína M con alta afinidad por la mucosa respiratoria. Además la proteína M se utiliza en ensayos de inmunoprecipitación.
1 Microbiología II Estos factores de adhesión no solo son proteínas. Los ácidos lipoteicoicos de la pared celular de las Gram positivas contribuyen a la virulencia de las bacterias. Por ejemplo en es estreptococo facilitan, junto con la proteína M, la unión a receptores de la mucosa respiratoria. Los ácidos lipoteicoicos aparecen solo en las Gram positivas que son las que, generalmente, ocasionan enfermedades respiratorias graves.
En la siguiente tabla vemos ejemplos de estos factores que facilitan la adhesión: Las fimbrias, que no tienen función locomotora, contribuyen a la adherencia de las bacterias a diversos epitelios con mayor o menor especificidad. Podemos encontrar muchos tipos de fimbrias diferentes, cada una de las cuales tendrá afinidad por un epitelio concreto. En el caso del hongo Candida albicans encontramos unas fimbrias muy cortas que facilitan la adherencia a ciertos epitelios.
Colonización y crecimiento La colonización consiste en el establecimiento y el crecimiento de un microorganismo en un medio y no implica daño tisular (aunque puede desencadenarlo). El hecho de que una bacteria colonice y crezca en una superficie del organismo presenta bastante especificidad. Los factores físico-químicos o ambientales (determinados por el medio) que influyen en el crecimiento bacteriano tienen una gran repercusión en la virulencia de la bacteria. Ocurre por ejemplo en el caso de la limitación de nutrientes, que influye en la virulencia y la secreción bacteriana. Hay muchos mecanismos descritos de secreción de factores de virulencia que se ponen en marcha en situación de limitación de nutrientes, como por ejemplo el hierro. El hierro es cofactor de muchas reacciones y es un elemento primordial para todas las células (del hospedador y bacterianas). Cuando comienza una infección bacteriana se produce un aumento en el organismo de transferrina y ferritina para que el hierro se 2 3º C. Biomédicas (UdL) Irene LV encuentre secuestrado y solo esté disponible para la hemoglobina, de manera que no pueda ser captado por las bacterias. Esto es una manera que tiene el organismo de limitar el crecimiento bacteriano y, de hecho, muchas bacterias no tienen respuesta a la disminución del hierro y ralentizan su crecimiento, permitiendo que el sistema inmunitario del hospedador las destruya. Sin embargo hay bacterias que han desarrollado sistemas de detección de la disponibilidad de hierro: sistemas de dos componentes.
El primer componente es el encargado de sensar la concentración de hierro ambiental y de activar al segundo componente en caso de que haya un déficit. El segundo componente, una vez activo, induce la expresión de factores de virulencia.
Por otro lado, las bacterias suelen secretar al medio sideróforos, que son proteínas quelantes de hierro con una afinidad por este metal superior a la de las células humanas.
Mediante el sistema de dos componentes y los sideróforos, las bacterias pueden obtener hierro del medio a pesar de la disminución de su concentración y se vuelven más virulentas, ya que matan a las células.
La bacteria Brucella abortus también presenta un mecanismo que les facilita la captación de nutrientes.
Son bacterias que producían patología (brucelosis) frecuentemente cuando no se esterilizaba la leche antes de consumirla y provocaban abortos en las mujeres que se infectaban estando embarazadas.
Los síntomas de la infección son como los de una gripe. En el ganado sigue habiendo muchos casos de brucelosis aunque en humanos ya no, ya que se contraía a partir del ganado (de la leche).
Como fuente de carbono, esta bacteria solo consume eritritol, que aparece únicamente en la placenta de los mamíferos. Es por estos por lo que solo resulta virulenta en las mujeres embarazadas, ya que solo puede crecer en la placenta.
Llegados a este punto es necesario hacer un inciso sobre los tipos de parásitos patógenos que podemos encontrar. Casi todos los microorganismos celulares son patógenos extracelulares. Es decir, viven entre las células y pueden destruirlas pero no se desarrollan en el interior. Hay algunos microorganismos que son parásitos intracelulares obligados, como las Rickettsias que son el único parásito intracelular obligado que se conoce hasta el momento y cuya infección siempre resulta patológica.
La Brucella abortis es un parásito intracelular facultativo, lo que implica que puede vivir en el ambiente extracelular o intracelular. Esta bacteria se desarrolla sobre todo en el interior de las células placentarias, por lo que resulta letal para estas células (provocando abortos).
La situación de bacteriemia se produce cuando hay bacterias en sangre mientras que la septicemia se da cuando, además de las bacterias, en la circulación podemos encontrar toxinas.
Factores de virulencia Son proteínas (generalmente) extracelulares producidas por patógenos que contribuyen al establecimiento y mantenimiento de la enfermedad. No siempre son proteínas por lo que es más correcto hablar de moléculas o agentes químicos extracelulares.
Regulación de la expresión de los factores de virulencia Factores ambientales: Disponibilidad de hierro: Corynebacterium diphtheriae Temperatura: Bordetella pertussis pH: Vibrio cholerae En la siguiente tabla podemos ver un listado de factores de virulencia (que no hay que memorizar).
Existen muchos y variados factores de virulencia y causan enfermedades bastante graves. Como podemos 3 Microbiología II ver en la tabla, no suelen ser propios de un género sino que pueden ser producidos por más de uno. Las hemolisinas son un ejemplo de factor de virulencia y también las leucocidinas que son similares pero degradan membranas leucocitarias en lugar de membranas de hematíes. Así pues, estos dos factores de virulencia, que son comunes a muchos géneros, crean agujeros en la membrana y causan la lisis de las células.
Islas de patogenicidad Son regiones del DNA que contienen genes que codifican para diferentes factores de virulencia que han sido adquiridas en la evolución mediante el mecanismo de transferencia horizontal. Las secuencias 3’ y 5’ son similares a las secuencias de inserción.
El sistema de sistema de secreción de tipo III (bacterias Gram negativas) está codificado por genes de una isla de patogenicidad. El sistema TTSS, caracterizado en Yersinia, sirve para insertar proteínas desde la bacteria directamente a la célula huésped. Las bacterias no patógenas suelen perder este sistema.
Toxigenicidad - Toxina: sustancia química que causa daño al hospedador.
- Toxemia: condición causada por las toxinas en la sangre del hospedador.
- Intoxicación: enfermedad causada por una toxina específica producida por una bacteria determinada.
4 3º C. Biomédicas (UdL) Irene LV Podemos encontrar diversas clasificaciones para las toxinas, siendo la más típica la que diferencia endotoxinas y exotoxinas.
Dentro de las endotoxinas encontramos el lipopolisacárido (LPS) típico de las bacterias Gram negativas.
El síntoma más típico producido por el LPS es la fiebre. Como depende del número de bacterias que haya en el organismo (que estén sintetizando la toxina) la enfermedad es lenta, lo que la convierte en tratable con antibióticos. El LPS es una estructura poco inmunogénica ya que los lípidos en general son las estructuras menos inmunogénicas que hay.
Las exotoxinas pueden ser sintetizadas por bacterias Gram positivas y negativas. Estas toxinas no provocan fiebre y si lo hacen se trata de un efecto secundario. En general las exotoxinas son muy específicas en su efecto y tienen efectos citotóxicos.
Los efectos de las exotoxinas son muy graves y de efectos muy rápidos. Por lo general, una concentración muy baja de proteínas ya es suficiente para causar un daño muy grave. Los antibióticos no son efectivos en estos casos aunque se administran para neutralizar el agente causante. Se administra un tratamiento con antitoxinas que son altamente antigénicas y estimulan la respuesta inmune del hospedador.
En la siguiente tabla podemos ver las características generales de las endotoxinas y las exotoxinas.
A continuación vamos a ver más en profundidad las características y subtipos de ambos tipos de toxinas (exo- y endo-) así como varios ejemplos de toxinas muy conocidas específicas de ciertas bacterias concretas.
EXOTOXINAS Generalmente son proteínas de dos componentes, siendo las de tipo A-B las más virulentas caracterizadas. Estas están formadas por dos subunidades proteicas, A y B, siendo normalmente B la encargada de reconocer el receptor de membrana de la célula a la que atacan (se inserta en la membrana) y A la subunidad ejecutora de la acción. Hay ciertas exotoxinas que son de localización específica, es decir, que afectan a un órgano o sistema concreto. Por ejemplo, las neurotoxinas (botulismo, tétanos) que son toxinas de tipo A-B que afectan al sistema nervioso y las enterotoxinas, también de tipo A-B, propias del tracto digestivo (cólera).
Por otro lado tenemos las citotoxinas, que generalmente se insertan en las membranas y las agujerean y que no son específicas de un tipo celular o sistema concreto.
También tenemos las toxinas desorganizadoras de membrana, entre las que se encuentran las toxinas formadoras de poros (como leucocidinas y hemolisinas) y las fosfolipasas.
El último tipo de exotoxinas que merece la pena destacar son los superantígenos toxina, como la enterotoxina estafilocócica.
Como podemos comprobar, las distintas clasificaciones se pueden relacionar entre ella y solaparse.
5 Microbiología II Endocitosis mediada por receptor Difteria: Corynebacterium diphteriae La difteria es una enfermedad muy grave causada por una toxina del tipo A-B. La subunidad B es la que reconoce a la célula a la que se va a invadir, se inserta a la membrana y suele unirse a un receptor. Una vez B reconoce al receptor, se induce un mecanismo de endocitosis mediada por clatrina y se forma una vesícula endocítica que engloba la toxina. Comienza un proceso de tráfico, fusión vesicular y maduración de vesículas.
A medida que se va acidificando el pH y adquiere un valor de 5 o menor, se separan las subunidades, la A se suelta mientras que la B sigue anclada al receptor. La subunidad A suelta atraviesa la membrana de la vesícula endocítica y sale al citoplasma. La vesícula endocítica vuelve, a través de un mecanismo de tráfico inverso, a fusionarse con la membrana plasmática, el receptor vuelve a su posición y la subunidad B se suelta.
La subunidad A se une en el ribosoma al factor de elongación EF-2, lo bloquea y se bloquea de manera generalizada la traducción proteica.
 La toxina de la difteria puede infectar cualquier célula.
La toxina A-B no está en el cromosoma bacteriano sino que ha sido transportada a la bacteria a través de un fago lisogénico, es decir, un virus infecta la bacteria y se integra en el cromosoma. Éste se expresan cuando la bacteria invade el cuerpo humano, circula en sangre y la lactoferrina y la transferrina secuestran el hierro. Es entonces cuando se escinde el cromosoma y ejerce su función virulenta.
Unión de la subunidad B a un receptor Botulismo: Clostridium botulinum Clostridium es un bacilo Gram + anaerobio facultativo que prefiere vivir sin oxígeno. Se encuentra en los mismos nichos ecológicos en los que vive el hombre. Se asocia con zonas contaminadas, es decir, lagos o lagunas eutrofizadas (muy ricas en materia orgánica en descomposición, que se va oxidando a medida que se descompone de manera que va consumiendo oxigeno formándose microambientes anaerobios, donde Clostridium puede proliferar).
Clostridium necesita ambientes muy ricos en agua, por lo que en alimentos preparados en condiciones 6 3º C. Biomédicas (UdL) Irene LV anaerobias como las conservas son idóneos para la proliferación del bacilo. La evidencia de la presencia de Clostridium es el hinchamiento de una bolsa envasada al vacío o un bote que al abrirlo explota. Si no es Clostridium puede ser algún otro anaerobio.
La toxina de Clostridium botulinum afecta a las neuronas motoras del sistema nervioso y,dependiendo de la dosis, puede ser mortal. La subunidad B de la toxina se une al axón de la membrana motora (que inerva la musculatura lisa), y la subunidad A ejerce el mecanismo.
La neurona motora a través de vesículas secretoras que se fusionan con la membrana externa, estas vesículas secreten acetilcolina que induce la contracción de la musculatura lisa. La subunidad A se une a la membrana externa e impide la salida de la acetilcolina y el resultado es la imposibilidad de contracción de la musculatura lisa (diafragma, musculatura del cuello (imposibilidad de mantener el cuello erguido), musculatura al rededor del ojo (visión doble o tiple), vasos sanguíneos, sistema digestivo).
Exotoxinas de localización específica Tétanos: Clostridium tetani Para evitar mantenerse constantemente excitadas, las motoneuronas cuentan con unas neuronas inhibidoras que hacen pulsos de secreción de glicina. Cuando la glicina contacta con los receptores postsinápticos de la motoneurona, se inhibe la secreción de acetilcolina por parte de estas y con ello se inhibe la contracción muscular.
La subunidad B de la toxina tetánica reconoce el epitelio de la neurona inhibidora y la subunidad A (efectora) impide la salida de la glicina, de manera que se produce una secreción de acetilcolina constante.
De esta manera, la musculatura está permanentemente contraída (contracción de los músculos de la cara, dificultad respiratoria y contractura de la espalda).
Clostridium tetani se encuentra en todas partes, cualquier cosa que se companga de láminas puede albergar a Clostridium tetani.
7 Microbiología II Enterotoxina. Cólera: Vibrio cholera Vibrio cholera (Gram +) es el causante del cólera. La enterotoxina que secreta afecta al sistema digestivo ya que reconoce un receptor gangliósido del intestino grueso. Vibrio cholera prolifera en las heces y restos orgánicos, por lo que se encuentra en zonas con muy poca higiene. Puede reconocer intestino delgado y grueso.
Tráfico de iones: entra el Na+, mientras que el Cl- está dentro de la célula epitelial y no sale. Cuando llega Vibrio cholera la subunidad B reconoce el receptor GM1 del epitelio intestinal y la subunidad A entra en la célula epitelial donde activa la enzima adenilato ciclasa (el encargado de sintetizar AMPc). Cierto nivel de AMPc es fundamental para el correcto funcionamiento de las rutas de señalización, ya que es un segundo mensajero. Cuando se hiperactiva dentro de cualquier célula, las rutas de señalización se desregulan, entre ellas los canales de transporte que permitirán las salida Cl- y otros iones.
Cuando la subunidad B se une al gangliósido bloquea la entrada de Na+ ya que este gangliósido forma parte del canal de transporte del Na+. Este se bloquea indirectamente y Cl- y agua salen masivamente generándose un desequilibrio electrolítico que mata las células epiteliales infectadas, lo que produce diarreas, vómitos, deshidratación y muerte.
¿Cómo se puede prevenir una epidemia así? Inyectando subunidad B de manera que se bloquea el receptor con la subunidad B, de manera que no dejará que llegue nueva subunidad B que inyecte su subunidad A.
Con esto también se bloquea la entrada de Na+ pero parece ser que este bloqueo no causa tanto problema como la llegada de Vibrio cholera cuando hay una epidemia.
Exotoxina A-B Antrax: Bacillus anthracis (plásmido) La bacteria Bacillus anthracis se asocia a cierto tipo de ganado, por lo que su infección la presentan frecuentemente granjeros. La infección por esta bacteria no es mortal a no ser que se inhale y se instale en el pulmón. La presencia de lesiones externas y heridas que no cicatrizan es bastante característica. La entrada de la bacteria en el pulmón no suele ocurrir ya que no se encuentran en el ambiente sino que viven en otros mamíferos.
8 3º C. Biomédicas (UdL) Irene LV Estas bacterias fueron utilizadas como arma biológica: los cultivos bacterianos se secaron y fueron inhalados por individuos, en cuyos pulmones se instaló la bacteria provocando su muerte en poco tiempo Estas bacterias tienen sus toxinas transportadas en un plásmido, por lo que aquellas bacterias que no tienen el plásmido no son tóxicas. El plásmido codifica para tres proteínas: EF (adenilato ciclasa dependiente de calmodulina), LF (proteasa dependiente de zinc que altera la vía NFκB) y PA (antígeno protector enganchado al peptidgoglicano, proteína transportadora). La cápsula de poliglutamina es otro factor de virulencia ya que permite a la bacteria evadir la acción del sistema inmune: los macrófagos la reconocen como propia y no la atacan (algunos macrófagos la logran reconocer pero son pocos y el rendimiento es bastante bajo).
Estas proteínas son secretadas al exterior e interaccionan con un receptor (CMP2) de las células epiteliales humanas, concretamente muy abundante en el epitelio respiratorio. El receptor reconoce a la proteína PA o antígeno protector con una gran afinidad, formándose un poro. Como las células epiteliales tienen muchos receptores, se forma un poro que se ensambla con las otras dos proteínas secretadas por el Bacillus anthracis. Las otras dos proteínas (EF y LF) se unen entre sí formando un complejo que se encaja en el poro integrado por PA.
Al ensamblarse el complejo EF/LF en el poro, se dispara un mecanismos de señalización mediada por calmodulina. Uno de los efectos de esta cascada de señalización es la promoción de la proliferación del citoesqueleto de actina, que forma una invaginación en la membrana que engloba al receptor enganchado al poro formado por PA y al complejo EF/LF. Durante la ruta de tráfico vescular, este endosoma pasa por varios pasos durante los cuales se acidifica el pH de la vesícula. Cuando este llega alrededor de 5, el complejo se desemsambla y EF y LF quedan libres en el endosoma. A pH 5 estas proteínas son funcionales y tienen capacidad de atravesar la membrana del endosoma, de manera que quedan libres en el citoplasma. Por un lado, EF activa a la enzima adenilato ciclasa (desencadena la activación de canales de cloro). Por otro lado, LF hiperactiva al factor de transcripción NFκB, que induce la expresión de proteínas pro-inflamatorias promoviéndose una situación de gran inflamación. Entre los dos procesos se produce una gran destrucción tisular y una gran inflamación.
En el caso del Bacillus anthracis, como la bacteria se establece a nivel pulmonar, la destrucción del tejido producía un sangrado a nivel del pulmón.
Exotoxinas desorganizadoras de membrana Formadoras de poros Son exotoxinas que se insertan en la membrana formando un gran poro. Por ejemplo, leucocidinas, cuya diana son los linfocitos fagocíticos), las hemolisinas (hematíes) y las estreptolisinas.
9 Microbiología II Fosfolipasas Son toxinas que desestructuran el fosfolípido deshaciendo la membrana de la célula.
ENDOTOXINAS Son toxinas débilmente inmunógenas, como el lipopolisacárido de las bacterias (es poco inmunógeno porque es un lípido).
Efectos directos: sistémicos generales, fiebre, inflamación, diarrea, fibrinólisis, … Efectos indirectos: - Liberación de pirógenos endógenos por parte de macrófagos (como citoquina IL-1 o el factor de necrosis tumoral).
- Interaccionan con CD-14 y con receptores Toll like de macrófagos, monocitos y neutrófilos, desencadenando un proceso de señalización que induce la síntesis de citoquinas, factor de necrosis tumoral y factores de activación plaquetario.
Factores de virulencia en Salmonella Esta bacteria es potencialmente una de las armas biológicas más letales. La cepa que se muestra en el esquema no existe ya que recoge todos los factores de virulencia conocidos para esta bacteria (no se ha encontrado ninguna cepa de Salmonella que los agrupe todos).
Se trata de una enterobacteria Gram negativa que aparece en el tubo digestivo de las aves. Es por esto por lo que se asocia al huevo, aunque cualquier tipo de carne que no esté bien refrigerada es susceptible a tenerla (en verano hay más casos ya que el calor favorece su proliferación). La bacteria es responsable de la patología conocida como salmonelosis, que puede ser más o menos grave, pudiendo ser mortal.
Factores de virulencia: - Sideróforos: no causan daño en sí mismos pero impiden que funcione el mecanismo de defensa de disminución de la concentración de hierro.
- Enterotoxina: es una toxina de tipo A-B similar a la toxina del cólera. La subunidad A (efectora) es responsable de interaccionar con la adenilato ciclasa provocando la apertura de los canales de forma masiva (diarrea).
- Endotoxina de LPS (se trata de una bacteria Gram negativa.
- Inhibición de la fagocitosis inducida por el gen oxyR.
- Proteína transmembrana o antígeno O: inhibe la fagocitosis y la muerte.
- Flagelo (motilidad). En el caso de la Salmonella se han observado algunos recubiertos de la proteína H, que también tiene carga antigénica, que es responsable de la adherencia y de la inhibición de la apoptosis y la muerte.
- Cápsula Vi, que inhibe la unión del complemento ya que no es reconocida como diferente a la superficie humana. Algunas cepas la tienen y otras no.
- Citotoxina: inhibe la síntesis proteica de las células del hospedador. No es de tipo A-B pero funciona de forma similar a la toxina diftérica que se une al factor de elongación de la traducción. Además, bloquea los canales de transporte de calcio y la adherencia.
- Fimbrias de tipo 1: factor de adherencia.
- Gen inv que codifica para otro apéndice de adherencia.
10 3º C. Biomédicas (UdL) Irene LV La bacteria tiene gran cantidad de mecanismos de evasión del sistema inmune, sobre todo responsables de la evasión de la fagocitosis. El antígeno O y el gen oxyR inhiben la formación de pseudópodos por parte del macrófago, por lo que las bacterias no pueden ser capturadas.
Interacción virus-humanos Entrada en el hospedador: Abandono de las células: Defensas inespecíficas del hospedador  Resistencia natural: Hay individuos más resistentes a la infección que otros.
 Factores que intervienen en la susceptibilidad a la enfermedad infecciosa: - Edad - conforme envejecemos los factores de defensa se ven dañados: deshidratación, falta de movilidad de los cilios, disminución de la producción de moco, … 11 Microbiología II - Estrés. Tener cierto nivel de estrés aumenta la concentración de adranalina, que estimula la función del sistema inmune, por lo que evita el asentamiento de los patógenos. El problema es cuando los niveles de estrés son elevados.
- Dieta - Hospedador comprometido: pacientes de quimioterapia, enfermos de SIDA, … es decir, individuos cuyo sistema inmune no es eficaz.
 Especificidad de tejido En la imagen vemos un esquema de las barreras físicas, químicas y anatómicas que presenta el ser humano ante la infección (defensas primarias).
El objetivo es impedir la adherencia de las bacterias a las células del hospedador para evitar que se asienten y colonicen. En esto son importantes, por ejemplo, los flujos que pasan por las cavidades en las que suelen colonizar las bacterias.
Estas barreras, además de ser inespecíficas, son insuficientes para detener las infecciones por lo que se hace necesaria la acción del sistema inmune. Como defensas secundarias contamos con las células fagocitarias, la oxidación, las proteínas de la sangre y los líquidos intersticiales.
Papel del sistema inmunológico en la defensa frente a las infecciones microbianas 12 3º C. Biomédicas (UdL) Irene LV El sistema inmune es muy complejo y tiene una gran cantidad de componentes. Ante una infección, hay muchas proteínas implicadas.
En primer lugar, la entrada y reconocimiento del patógeno activa la respuesta inmune innata o inespecífica, que es siempre la primera en actuar (ya que es la que está preparada).
Si el individuo sufre una infección vírica, estamos ante parásitos intracelulares (los virus siempre entran en la célula hospedadora). En este caso, como se trata de un antígeno que se localiza en el interior de la célula, es el complejo MCH de tipo I el encargado de presentar las proteínas con carga antigénica al linfocito T CD8+ o citotóxico. Este se activa y secreta perforinas y granzimas que forman poros en la membrana, por lo que destruyen la célula diana. Se liberan moléculas de las células lisadas así como moléculas de señalización (citocinas y quimiocinas) por parte de los linfocitos que atraen al resto de células y moléculas implicadas en la respuesta inmune.
Ante una infección por células microbianas celulares (no virus), son los macrófagos o cualquier otra célula fagocitaria los primeros en reconocer el antígeno y fagocitarlo. Este es presentado mediante la molécula de MHC de clase II a los linfocitos T CD4+ o helper. Estos se activan y pueden generan una respuesta de tipo Th1, que implica la liberación de citoquinas que promuevan una respuesta citotóxica o Th2 que implica la activación de los linfocitos B y la generación de inmunoglobulinas.
* Diapositivas que no se han explicado: 13 Microbiología II Presentación antigénica Cuando aparece una infección vírica, los virus entran en el interior de la célula y son procesados por ella.
En concreto, es procesado el determinante antigénico, que se procesa a través de MHC de tipo I. El complejo MCH I interacciona con el TCR del linfocito T CD8, al que se presenta el antígeno. El linfocito se activa y secreta citoquinas y otras moléculas señalizadoras que reclutan otras células del sistema inmune para que vayan al foco de la infección a destruir el antígeno. Como se trata de un linfocito T CD8, una vez activo, secreta perforinas y granzimas que destruyen las células que hay a su alrededor (forman poros en las células y las lisan).
14 3º C. Biomédicas (UdL) Irene LV En caso de una infección de naturaleza celular (bacterias, protozoos, hongos, …) lo primero que ocurre es el reconocimiento y la fagocitosis de la célula por parte de alguna célula con capacidad fagocítica. La célula fagocítica detecta gracias a sus receptores de membrana que ha entrado algo extraño al organismo, se activa y fagocita aquello que ha entrado. El fagosoma madura y se fusiona con el lisosoma, dando lugar al fagolisosoma, en el que desciende el pH y se generan ROS y enzimas con el propósito de destruir al patógeno. El antígeno (que se encuentra en el interior del fagolisosoma) es procesado y se fusiona con el complejo MCH de clase II. A través del MCH de clase II es presentado a los linfocitos T CD4, que se activan. Los linfocitos producen una gran cantidad de moléculas señalizadoras que estimulan el tráfico de células del sistema inmune hacia el foco de la infección y se desencadena una gran inflamación y acaba con la activación de los linfocitos B (y a la consiguiente producción de Ig). La destrucción de las células provoca una reacción exotérmica que hace que la zona se encuentre hinchada y más caliente.
15 Microbiología II g Actuación del complemento contra bacterias Frente a bacterias Gram positivas, el complemento puede actuar hasta la activación de C3.
La subunidad C3 es central y, en el caso de las bacterias Gram negativas, señaliza el reclutamiento de células fagocitarias y linfocitos T y en el reclutamiento del resto de fracciones del complemento. En el caso de las bacterias Gram positivas, la fracción C3 solo señaliza dando lugar a la opsonización (promueve la fagocitosis del patógeno). Esto es así porque las Gram positivas no tienen membrana en la que se pueda formar el poro, por lo que no tiene sentido que se recluten el resto de fracciones del complemento (cuya finalidad es formar el complejo de ataque de membrana – MAC).
Superantígenos Los superantígenos son proteínas que operan sobre el complejo formado por la célula fagocitaria y el linfocito T CD4. Actúan como un broche que se une al complejo al que hiperactiva unas 100 veces, provocando que la respuesta se multiplique unas 100 veces. Esto se ha descrito en infecciones con la del Staphilococcus aureus, en la que se produce un choque (shock) séptico que desencadena una hemorragia severa y la destrucción del tejido pulmonar.
16 3º C. Biomédicas (UdL) Irene LV En el caso de la difteria, los genes de virulencia están transportados en un fago que transporta los genes que codifican para la toxina. La expresión de los factores de virulencia es regulada por diversos mecanismos. La toxina de la difteria, que es de tipo AB, y sus genes se expresan en situación de concentración extracelular baja de hierro. El bacteriófago propio de Corinebacterium difteriae tiene ciclo lisogénico, es decir, entra en la bacteria y se queda allí, y tiene muy pocos genes. Generalmente, el fago está reprimido, pero cuando la bacteria detecta que hay niveles disminuidos de hierro en sangre (lo que ocurre siempre que se produce una infección ya que es un mecanismo de defensa del hospedador) se disparan los niveles de expresión de la toxina.
La expresión de los genes de la toxina está, por tanto, constitutivamente inactiva. Si la bacteria capta la señal de ausencia de hierro ocurren dos cosas: Por un lado, la bacteria secreta sideróforo y se desreprime el operón de los genes de la toxina. Se produce una señal de fosforilación y se fosforila el represor del operón, que cambiará (tras la fosforilación) de conformación alejándose del promotor. No se expresan todos los genes del fago, ya que continúa en estado lisogénico, sino que solamente se expresan los genes del operón.
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