TEMA 22. INFECCIONES DE TRANSMISIÓN SEXUAL (2017)

Apunte Español
Universidad Universidad Complutense de Madrid (UCM)
Grado Farmacia - 4º curso
Asignatura Microbiología clínica
Año del apunte 2017
Páginas 8
Fecha de subida 19/06/2017
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Apuntes de Microbiología clínica curso 2016/2017. Profesor: Rafael Rotger Anglada. Grupo A.

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TEMA 22. INFECCIONES DE TRANSMISIÓN SEXUAL Estas enfermedades se transmiten por vía sexual, pero afectan a otros órganos y tejidos.
SIDA Esta enfermedad está producida por dos virus, los virus de la inmunodeficiencia humana HIV1 y HIV2. Pertenecen a la familia denominada Retroviridae, que se llamó así porque en principio era la única que utilizaba retrotranscriptasa. El género es Lentivirus, porque la evolución de la enfermedad es muy lenta.
El virus del SIDA se transmite mediante contacto entre mucosas sexuales. Se transmite también por vía sérica (jeringuillas) y transmisión vertical (perinatal, lactancia, transplacentaria). No se transmite por saliva, sudor, orina, heces, fómites o vectores.
En España el SIDA está bastante estacionario. Es una enfermedad que afecta más a los hombres que a las mujeres. En cuanto a la vía de transmisión la más importante es la homosexual entre hombres.
De todas maneras, la transmisión heterosexual también es muy importante. La transmisión parenteral ha disminuido mucho y la vertical está prácticamente controlada (0% en España), así como la transmisión por hemoderivados.
El virus del SIDA tiene origen africano. El HIV1, que hoy en día está distribuido por todo el mundo, apareció en el golfo de Guinea y es un virus de infecta al chimpancé enano, evolucionando al que hoy en día afecta al hombre. El HIV2 apareció en África e infectaba inicialmente al Mangabeye de boina roja.
El virus del SIDA es un retrovirus, contiene varios enzimas que intervienen en el ciclo de replicación.
Contiene dos copias de RNA que a veces no son iguales, pueden tener distintas mutaciones. También presenta, como todos los virus envueltos, una membrana lipídica con espículas que son las que utiliza para adherirse y entrar. La espícula está formada por dos glicoproteínas: gp120 y gp41. La proteína interna, la de la cápsida, tiene interés para el diagnóstico.
El virus penetra a través de las mucosas y va a infectar células que tengan en su superficie la molécula CD4. Estas células son todas las que cooperan en la presentación de antígenos. Las de Langerhaans 1 suelen ser las primeras que entran en contacto con el virus, luego los macrófagos y las células dendríticas de presentación. Una vez que ha infectado estas células pasa a los linfocitos y son los CD4+ o helper los que sufren la infección por el virus del SIDA.
Ya estaría el virus en sangre, a través de los linfocitos CD4, pero si la transmisión es parenteral, el virus pasaría a sangre, donde infectaría a las CD4.
Para el proceso de entrada en las células utiliza dos receptores complementarios que pueden ser CCR5 o CXCR4. Son receptores para las quimiocinas. La interacción con estos receptores produce una modificación en la espícula del virus y se produce la endocitosis. Pueden tener afinidad por los dos correceptores y dependiendo del correceptor que utilizan infectan más a un tipo u otro de células.
Se habla de cepas R5 o X4 en función de la afinidad. Estas cepas aparecen durante la infección y dan lugar al cambio de tropismo. La infección inicial suele ser por virus R5 pero luego evolucionan en el paciente y aparecen cepas X4 y cepas duales.
El desarrollo del SIDA es muy largo desde el contagio. Al cabo de unas semanas puede presentarse la fase aguda (síndrome agudo retrovírico) que solo afecta a una pequeña parte de infectados, la mayoría ni se entera. Los síntomas son generalizados, fiebre, malestar o fatiga. Son parecidos a los de la mononucleosis. Suelen pasar desapercibidos, pero en un porcentaje pequeño, se puede desarrollar meningitis aséptica. Es una meningitis autolimitada. A partir de la fase aguda, entramos en una fase de latencia clínica en la que el virus se multiplica pero no hay síntomas.
Durante el periodo de latencia solo se mantiene la inflamación de ganglios linfáticos y el paciente empieza a desgastarse (caquexia). Además, empiezan infecciones oportunistas leves como la leucoplasia vellosa que afecta a la mucosa de la lengua y está causada por el virus de Epstein-Barr.
También puede aparecer infección de la boca por Candida.
El SIDA presenta una primera fase aguda que no siempre aparece y puede pasar desapercibida. Tras un mes, aparece un largo periodo de latencia en el cual no hay apenas síntomas, solo algunas infecciones oportunistas. Esto puede durar años y se va declarando el síndrome de la inmunodeficiencia. La inmunodeficiencia viene marcada por la desaparición de células CD4+. Cuando disminuyen <500 células/ml3 el sistema inmunitario deja de funcionar, es una cifra crítica y se declara el síndrome de inmunodeficiencia. Empiezan a aparecer infecciones graves que se consideran muy asociadas al SIDA.
2 El SIDA también puede transmitirse de la madre al neonato y este desarrolla el SIDA de una manera mucho más acelerada. Hablamos de 10 meses. Estas enfermedades han servido para alertar de la aparición de SIDA, se considera que definen el cuadro del SIDA porque algunas son muy especiales: - La más frecuente es un tipo de neumonía por un hongo denominado Pneumocystis jirovecii.
- Se dispara la Tuberculosis que, además, se reactiva con mucha facilidad en estos enfermos.
- Infecciones por Candida, que se vuelven más graves en estos enfermos. Aparecen infecciones por Candida en el esófago.
- Sarcoma de Kaposi: es un cáncer de piel que antes del SIDA era prácticamente desconocido. Está asociado al Herpesvirus 8.
- Síndrome caquéctico.
- Meningitis.
- Encefalitis.
- Infecciones bacterianas de todo tipo.
Desde el punto de vista del laboratorio, el SIDA se diagnostica serológicamente mediante una serie de marcadores a lo largo del desarrollo de la enfermedad. Se buscan anticuerpos contra el virus del SIDA y contra el antígeno de las espículas de superficie (anti-gp120 y anti-gp41). Hay que tener en cuenta que al principio no hay anticuerpos. Hasta las 4 semanas no se puede diagnosticar el SIDA por serología.
Sí podemos detectar el RNA del virus mediante PCR porque hace una multiplicación intensa durante el síndrome retrovírico agudo. Esta técnica se emplea en caso de riesgo profesional. También es útil en las fases primeras detectar el antígeno p24. Esta proteína es un antígeno de cápsida interno y se puede detectar en sangre.
Actualmente lo normal es buscar anticuerpos y p24, haciendo que se adelante el diagnóstico. Si fuera necesario, se puede cultivar con facilidad en linfocitos.
Podemos detectar los anticuerpos anti-VIH mediante técnicas de ELISA. Se incluyen péptidos sintéticos gp120/41 de VIH-1 y VIH-2 y anticuerpos anti-p24 para detectar la proteína p24. También hay una serie de pruebas rápidas que permiten análisis y el diagnóstico del SIDA de forma confidencial. El problema es que cuando se realiza el análisis así, a veces los resultados no son muy fiables. Hay que detectar los posibles falsos positivos. Lo normal es que, si un ELISA sale positivo, se repita y se haga un Western-blotting o LIA, para detectar específicamente anticuerpos frente a los antígenos del SIDA. Hay unos criterios por los cuales la determinación es positiva si dan positivo varios antígenos del virus.
El tratamiento antiretrovírico ha evolucionado de manera muy rápida y ha permitido controlar la enfermedad, aunque no se ha conseguido curar a nadie. El problema del tratamiento contra el SIDA es que el virus se esconde en linfocitos y no se consigue eliminar del todo. Actualmente, una de las 3 líneas de investigación es encontrar los linfocitos en reposo escondidos que albergan el virus de forma latente. El objetivo, de momento, es conseguir no detectar virus circulando por PCR, consiguiendo que el paciente recupere su inmunocompetencia y cortar la transmisión.
El tratamiento es problemático porque produce muchos efectos secundarios y, además, aparecen muchas resistencias. El virus del SIDA es un virus con RNA cuya replicación depende de la retrotranscriptasa inversa, que comete muchos errores, por lo que el virus sufre muchas mutaciones.
Una persona infectada por el virus del SIDA no tiene solo un virus del SIDA, sino millones de especies del virus del SIDA (cuasiespecies). Por este motivo, siempre se emplea un tratamiento combinado que incluye al menos 3 antiretrovíricos para reducir la aparición de resistencias y reducir los efectos secundarios. Si aparece resistencia, se cambia el tratamiento.
Se ha ido adelantando cada vez más el inicio del tratamiento. En principio todos los pacientes infectados por HIV deben ser tratados. Para el inicio, se valora individualmente el recuento de células CD4+ que nos da una idea del estado inmunitario del paciente, y la carga vírica, es decir, la cuantificación de partículas de RNA en la sangre. Además, se tienen en cuenta criterios personales.
Siempre se debe tratar a embarazadas. Los antiretrovíricos afectan a varios puntos de la replicación del virus dentro de una célula.
El virus del SIDA interacciona con las moléculas CD4 y sobre todo con CCR5, se fusiona la envuelta, penetra la cápsida del virus, por la retrotranscriptasa el RNA pasa a DNA, la copia de DNA pasa al núcleo y se integra por una enzima vírica que es la integrasa y se incorpora a uno de los cromosomas de la célula infectada. El virus está como un provirus que va expresando su RNA, forma las proteínas de envuelta y de cápsida, forma copias de RNA víricos y se forman las partículas víricas que salen por gemación. Estas son inmaduras y no son infecciosas. Para convertirse en maduras hace falta que actúe la proteasa vírica que recompone las proteínas para formar la partícula definitiva infecciosa.
4 - Fármacos antagonistas del CCR5 y bloquean la unión.
- Inhibidores la fase de fusión.
- Inhibidores de la retrotranscriptasa (análogos de nucleótidos o nucleósidos y no análogos que son inhibidores alostéricos.
• Análogos de nucleósidos: Zidovudina (era anticanceroso sin éxito, ahora se emplea en el SIDA), lamivudina, emtricitabina y abacavir.
• Análogos de nucleótidos: Tenofovir.
- Inhibidores no-nucleosídicos de la retrotranscriptasa: Efavirenz.
- Inhibidores de la proteasa: Atazanavir y ritonavir como potenciador.
- Inhibidores de la integrasa: Dolutegravir.
- Inhibidores de la entrada: Enfuvirtida (inhibidor de la fusión) y Maraviroc (antagonista del correceptor CCR5).
El tratamiento del SIDA requiere un seguimiento, que se basa en contar células CD4 en la sangre del paciente. Se emplea una técnica denominada citometría de flujo, pudiendo seguir la evolución de los CD4. Los CD8 no varían apenas y se utilizan como referencia. Por PCR se determina la carga vírica, el RNA del virus. Si a lo largo del seguimiento caen las CD4 o aparece RNA, es que ha aparecido resistencia a los fármacos o que el paciente ha dejado de tomarlo porque no lo toleraba.
Se conocen múltiples mutaciones que confieren resistencia a distintos antiretrovíricos. La determinación de resistencia en el caso del virus del SIDA se basa en la secuenciación.
La terapia antiretrovírica (TAR) se lleva a cabo siguiendo unas pautas recomendadas. También existen unas pautas alternativas que se siguen cuando existen otros problemas debidos al paciente, a tolerancia o a resistencia; y, por último, existen unas pautas no recomendadas.
Las pautas iniciales se basan en 3 o 4 fármacos, concretamente dos inhibidores de la retrotranscriptasa nucleosídicos o nucleotídicos. La combinación más utilizada suele ser Tenofovir + Emtricitabina. El tercer fármaco es un inhibidor RT no nucleosídico como la Rilpivirina. Otra opción sería combinar los 2 inhibidores de la RT nucleosídicos o nucleotídicos con un inhibidor de la proteasa como Darunavir/Ritonavir. Se añade Ritonavir porque inhibe el metabolismo hepático del otro inhibidor de la proteasa, por lo que actúa como potenciador.
El virus del SIDA se puede transmitir al neonato en el momento del parto. Se ha conseguido reducir esta transmisión con el tratamiento. Se trata durante el embarazo para conseguir que no haya virus en sangre. En embarazadas se usa la Zidovudina. Durante el parto se trata también al neonato por si acaso ha contraído el SIDA. Si no se consigue controlar la carga vírica, puede estar recomendada la cesárea, que reduce el riesgo de transmisión, aunque también se da un tratamiento con Zidovudina durante el parto. El virus del SIDA también se transmite a través de la lactancia por lo que se aconseja evitarla.
5 En cuanto a la vacuna, se han realizado multitud de estudios y ensayos. La inmunología del SIDA es muy complicada y el virus cambia con tal rapidez que es muy difícil encontrar una vacuna. Hay dos tipos de vacunas en estudio: - Vacunas preventivas que tratan de prevenir la infección en la población general que no tiene SIDA. Se emplean combinadas porque individualmente han fracasado.
• ALVAC-HIV (Sanofi Pasteur): Virus de la viruela del canario que no afecta al hombre y se emplea como vector. Contiene una proteína híbrida de las dos proteínas de la envuelta, también presenta la proteína gag y la proteasa. Se dan 4 dosis de esta vacuna.
• AIDSVAX (VaxGen): Vacuna de antígeno purificado. Es una proteína recombinante purificada, concretamente la Gp120 producida en células de ovario de hámster chino. Se dan dos dosis coincidentes con las 2 últimas de ALVAC-HIV.
- Vacunas terapéuticas: potencian el sistema inmunitario de personas que ya están enfermas. Se emplea MVA.HIVconsv que emplea un virus de la vacuna de la viruela expresada con regiones conservadas de múltiples proteínas de HIV.
Otra línea de batalla es CCR5, que es el correceptor que normalmente utiliza el virus para iniciar las infecciones. Se descubrió que hay una mutación δ32 en la proteína que confiere un cierto nivel de resistencia al SIDA. La mutación tiene una distribución principalmente europea. Para evitar el contagio se puede llevar a cabo una quimioprofilaxis con tenofovir y emtricitabina. Es un tratamiento diario. Hay una reducción del porcentaje de contagio del 85%. El tratamiento por vía oral en mujeres es muy poco eficaz porque no alcanza concentraciones eficaces en vagina. Se ha desarrollado un gel pero tampoco ha dado buenos resultados.
SÍFILIS Forma parte del grupo de enfermedades denominadas Treponematosis, producidas por bacterias del género Treponema. Son espiroquetas que tienen una pared fuertemente lipídica y no se tiñen por el método de Gram. Nos interesa T. pallidum que tiene varias especies que causan otras enfermedades de la piel o de las mucosas en ambientes tropicales.
La sífilis está causada por T. pallidum subespecie pallidum. Es una bacteria con un crecimiento muy lento por lo que no se puede cultivar en el laboratorio. Tiene gran persistencia porque es una bacteria muy poco inmunogénica. Es capaz de esconderse y tiene tal cantidad de lípidos en su superficie, muy parecidos a los humanos, que hace que sean indetectables para las células inmunitarias.
El desarrollo de la sífilis tiene ciertos paralelismos con el del SIDA. Se transmite por contacto sexual y de la madre al feto. Es una bacteria muy sensible al medio ambiente por lo que no puede vivir fuera del hombre (único hospedador). El periodo de incubación es de unas semanas y aparece una fase primaria, poco aparente con síntomas como inflamación de ganglios, fiebre y una úlcera o chancro en la mucosa por la que ha penetrado la espiroqueta.
Si se toma una muestra con una torunda de esta úlcera y se hace una tinción en campo oscuro, se pueden apreciar los Treponema. Puede haber algunos casos en la fase primaria de meningitis que se conoce como neurosífilis (raro). Lo normal es que se entre en un periodo de latencia. Hay personas que se curan espontáneamente, pero en la mayoría de los casos se entra en la fase de sífilis 6 secundaria. Los síntomas no van a ser muy específicos, pero aparecen síntomas de infección y es característico el exantema. Aparece en las mucosas, la piel y es típico en las palmas de las manos. De estas lesiones de la piel se puede observar la bacteria en campo oscuro.
Hay personas que no experimentan la fase secundaria y directamente pasan a la fase latente. Puede durar muchos años de forma latente, pero en las personas en las que se reactiva aparece la sífilis terciaria. La sífilis terciaria se caracteriza por la aparición de granulomas debido a una respuesta de hipersensibilidad. Estos granulomas se denominan gomas sifilíticas. Puede aparecer en cualquier órgano del cuerpo y si aparecen en el hígado se vuelve muy grave, igual que si la bacteria ha ido al cerebro produciendo neurosífilis (demencia). También puede afectar al tejido cardiaco.
El diagnóstico de la sífilis es complicado, salvo en aquellos casos en los que podamos ver espiroquetas en las lesiones. El diagnóstico se basa en la serología. Hoy en día, las pruebas basadas en la técnica de Wassermann, se conocen como técnicas no treponémicas porque se comprobó que los antígenos que obtuvo Wassermann no procedían del propio Treponema. Hoy en día se detectan reaginas frente a cardiolipina. El motivo por el cual da positivo en un enfermo de sífilis es una reacción cruzada. Para distinguir los anticuerpos normales, anti-Treponema con estos que no son anti-Treponema, se les suele llamar reagina. Las reaginas son anticuerpos que dan reacción cruzada con la cardiolipina. Hay varias técnicas: - VDRL.
- RPR (Reagina plasmática Rápida). Es la técnica de Wassermann que hoy en día se sigue utilizando. No es una técnica de coagulación porque no hay partículas. Se habla de floculación porque la cardiolipina forma grumos.
Estas técnicas dan positivas generalmente después de aparición de la lesión, tras 1-2 semanas de la fase primaria. La ventaja de estas técnicas es que cuando el tratamiento tiene éxito, dejan de dar positivo. Las técnicas no-treponémicas son eficaces para evaluar la eficacia del tratamiento. El problema es que hay muchos falsos positivos (enfermedades autoinmunes). Estas pruebas funcionan mejor en LCR. Cuando hay meningitis o encefalitis por treponema, el diagnóstico se lleva a cabo en LCR con RPR.
Encontramos una segunda generación de pruebas serológicas de la sífilis que son las pruebas treponémicas. Estas pruebas sí detectan anticuerpos contra antígenos de T. pallidum. Estas pruebas son más específicas, pero no sirven para controlar el tratamiento (salvo captura de IgM). Estas pruebas son: - IFI, aglutinación.
- EIA: IgG/IgM; captura de IgM.
- Rápidas: inmunocromatografía con antígenos purificados de Treponema.
Se debe hacer una confirmación de los casos positivos con Western Blotting o LIA.
7 El tratamiento de la sífilis es muy simple. Treponema pallidum sigue siendo sensible a penicilinas porque no tiene relaciones genéticas con otras. Una sola dosis de penicilina puede ser suficiente para tratar la sífilis si se utiliza en la fase inicial. Se utiliza una penicilina retardada que es la penicilina G benzatina. En la neurosífilis se utiliza Penicilina G sódica durante unos días.
La sífilis en España ha ido en aumento en los últimos años. La distribución está relacionada con la actividad sexual por lo que empieza a los 15 años y tiene su máximo a los 20-30. Es más frecuente en hombres que en mujeres.
La sífilis, aparte de transmitirse horizontalmente, por contacto sexual, se puede transmitir de la madre al feto a través de la placenta. La sífilis congénita se produce en casos de madres infectadas y no tratadas. Hay mayor riesgo en el primer año de la infección. La sífilis congénita supone un riesgo de muerte para el feto y si sale adelante, es común que se produzcan manifestaciones tardías como sordera o retraso mental.
El diagnóstico se basa en detectar IgM para comprobar que es una infección reciente. La IgM también nos sirve para el diagnóstico en el recién nacido porque esta no atraviesa la placenta. También es eficaz en el niño, utilizar técnicas no treponémicas RPR porque las reaginas tampoco atraviesan la placenta. Como esto no es totalmente exacto, el niño debe tener un título significativamente mayor que el de la madre para que lo consideremos positivo. El tratamiento es el mismo en el neonato que en la madre, penicilina G sódica.
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