Leucemias (2016)

Apunte Español
Universidad Universidad de Lleida (UdL)
Grado Ciencias Biomédicas - 3º curso
Asignatura Cáncer
Año del apunte 2016
Páginas 6
Fecha de subida 03/05/2016
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3º C. Biomédicas (UdL) Irene LV CÁNCER Leucemias Neoplasias hematológicas Al hablar de neoplasias hematológicas podemos encontrar dos tipos: - Leucemias, que son las neoplasias “líquidas”, presentes en la sangre.
- Linfomas: neoplasias sólidas que se generan en los órganos linfoides primarios o secundarios.
Leucemias Existen dos tipos de leucemias: Leucemias agudas – tienen un inicio brusco, es decir, pasa poco tiempo entre los primeros síntomas y el diagnóstico.
- Leucemia aguda linfoblástica – se produce a partir de precursores linfoides (al igual que los linfomas), que pueden ser de tipo B o de tipo T. Linfoma linfoblástico de precursores preB-preT (LLA) - Leucemia aguda no linfoblástica – leucemia mieloide aguda (LMA) Leucemia linfática crónica – son muy raras y afectan más frecuentemente a personas mayores.
El curso de la enfermedad es crónico, por lo que permite al paciente vivir incluso años con la enfermedad.
- Linfoma no-Hodgkin de células pequeñas Leucemias agudas linfoblásticas (LLA) La producción de células de la línea linfoide comienza a partir de un precursor linfoide que, antes de madurar, pasa por fases pre (preB o preT). En el caso de los tumores que aparecen en estas fases, las células no son capaces de diferenciarse por lo que continúan siendo blastos (linfoblastos). Las leucemias linfoblásticas también pueden encontrarse infiltrando los tejidos, por lo que también se las puede conocer como linfomas.
Estas leucemias se originan allí donde se localizan los precursores, es decir, en la médula ósea. Cuando el exceso de proliferación provoca que los precursores ya no quepan en la médula ósea, estos salen a la sangre (aunque aún no sean células completamente maduras) y se presentan como neoplasias líquidas que pueden reflejarse en un recuento leucocitario de sangre.
1 CÁNCER Curso 2015/2016 En caso se ser una leucemia de linfocitos T apareceré cono una masa tímica, ya que el timo es el lugar de maduración de los linfocitos T, o una masa en el mediastino anterior (en caso de que desciendan).
La mayoría de leucemias agudas linfoblásticas que se diagnostican son de tipo preB.
 El 85% de las leucemias se diagnostican en niños y el pico de aparición a es los 4 años.
Patogenia: La principal alteración que se produce en estas leucemias es un bloqueo en la diferenciación durante la fase de blasto. Las células que no se han terminado de diferenciar no podrán hacer su función, por lo que el organismo interpreta esta situación como un déficit de linfocitos y, para intentar paliar esto, hay una proliferación excesiva de células. Se acumulan los blastos leucémicos inmaduros en la médula ósea, ocupando todo el espacio y suprimiendo el resto de líneas de la sangre.
La clínica de los pacientes de leucemia es de fallo medular debida a la supresión de otros precursores hematopoyéticos: - Anemia crónica por desplazamiento de la serie roja. Causa astenia y anorexia.
- Fiebre sin foco infeccioso conocido y también fiebre por infecciones en exceso debidas a la falta de leucocitos maduros (fallo de la serie blanca).
- Hemorragias y sangrado por ausencia de plaquetas: petequias, esquimosis, epistaxis, … La clínica de fallo medular también puede aparecer en otros tipos de leucemias.
Por otro lado también aparecen: - Dolor óseo (no tan frecuente) por dilatación del periostio de la médula ósea (expansión de la médula por el exceso de células).
- Linfadenopatías, esplenomegalia (más frecuente) y hepatomegalia. Se producen porque las células, que ya no caben en la médula ósea, se expanden a otros órganos.
Es fundamental diferenciar de la leucemia mieloide aguda ya que el tratamiento el diferente.
Para ello se identifican los blastos en sangre periférica, mediante un análisis de sangre, un frotis de sangre periférica y una punción de médula ósea.
En la imagen se aprecia la diferencia entre los blastos de tipo linfoide (LLA) y de los de tipo mieloide (LMA).
Mediante inmunohistoquímica también se puede diferenciar ya que la reacción frente a anticuerpos contra desoxitrasnferasa terminal indicar que nos encontramos ante una leucemia linfoblástica. Una vez conocemos que se trata de una LLA, podemos tipificar y diferenciar si estamos ante precursores B o T.
2 3º C. Biomédicas (UdL) Irene LV Alteraciones moleculares Estas se centran a nivel de cariotipo  un 90% de los pacientes presentan anomalías en el cariotipo, siendo la más frecuente en los tumores preB (que son los más frecuentes a su vez) la hiperdiploidía en la que las células tienen un contenido cromosómico superior (> 50 cromosomas por célula). También es frecuente una translocación que afecta a los genes TEL1 y AML1, que es un signo de buen pronóstico.
Las neoplasias preT tienen otras alteraciones cromosómicas pero sin valor pronóstico.
Además de las alteraciones a nivel del cariotipo podemos encontrar mutaciones. Sobre todo en las neoplasias de tipo preT es frecuente encontrar una mutación que activa al receptor de membrana Notch1. Este receptor es esencial para el desarrollo de los linfocitos T ya que estimula la proliferación y la supervivencia de estos linfocitos (preT) incluso fuera del timo.
Por tanto, las neoplasias preT con esta mutación, que son un 55-60% del total de las preT, tienen tendencia a estimula de forma perpetua la proliferación y supervivencia de los linfocitos preT.
En este caso, los enfermos muestran solamente alteración a nivel de la médula ósea y alteraciones en el timo como otros pacientes de neoplasias preT.
Pronóstico Estas neoplasias representan uno de los grandes éxitos de la oncología ya que, actualmente, se logra curar a los pacientes. La franja de edad de 2-10 años es la que tiene un mejor pronóstico debido a que la mayoría presentan la translocación TEL1-AML1. Si hay otras alteraciones del cariotipo, como el reordenamiento MLL o el cromosoma Filadelfia, el pronóstico es peor.
Leucemias mieloides Son las derivadas de la serie blanca; se produce una proliferación monoclonal que sustituye a las células normales de la médula ósea. Distinguimos tres grandes grupos: - Leucemia mieloide aguda (AML) – bloqueo en el desarrollo de las células mieloides (en una fase inmadura).
- Síndromes mieloidisplásicos: se produce un clon neoplásico con capacidad de diferenciación terminal, las células están mal formadas. Crecimiento alterado/aumentado.
- Trastornos mieloproliferativos crónicos: diferenciación terminal pero ineficaz (no realiza su función).
Células displásicas.
Leucemia mieloide aguda Se relaciona con individuos mayores, ya que suele presentarse en adultos mayores de 50 años. Es un trastorno heterogéneo del que podemos encontrar más de 6 tipos.
Clínica Es igual que la de la leucemia aguda linfoblástica. Se produce un fallo medular por desplazamiento del resto de células de la médula ósea, por lo que los pacientes presentan sangrado, infecciones, fiebre, astenia y anorexia.
Para el diagnóstico es fundamental estudiar la morfología de las células para ver cuáles son las que están alteradas. Se hace un cariotipo porque puede indicar (no en todos los casos) el pronóstico de la enfermedad. Además del estudio molecular (cariotipo) también se llevan a cabo una extracción de sangre y una punción de médula ósea (para estudiar la morfología y el inmunofenotipo de las células).
Estas enfermedades presentan muchas mutaciones adquiridas en factores de transcripción que llevan a la inhibición de la diferenciación mieloide normal.
3 CÁNCER Curso 2015/2016 La translocación cromosómica más característica (en un 5-10% de los casos) es la 15:17 que genera la leucemia pro-mielocítica aguda en la que se fusiona un receptor del ácido retinoico α (RARA) del cromosoma 15 con el gen PML del cromosoma 17. De esta manera, se producen proteínas anómalas que bloquean la diferenciación mieloide en la fase pro-mielocítica.
Esta alteración se puede tratar con ácido retinoico, un análogo de la vitamina A al que los pacientes responden muy bien ya que suele producirse la maduración y normalización de las células (de promielocito neoplásico a neutrófilo).
Podemos ver en la siguiente imagen de la médula ósea, los mieloblastos que tienen bastones de Auer en el citoplasma, característicos de esta leucemia. Si se encuentra más de un 20% de estos blastos en la médula ósea ya que se pueda dar un diagnóstico de AML.
En la tabla podemos ver la clasificación de las LMA en función a la morfología de las células.
Un M0 es muy poco frecuente y se produce cuando apenas hay maduración.
Cuanto mayor es el número mayor es el grado de maduración (que se para en una fase posterior).
Síndromes mieloproliferativos crónicos Consisten en la transformación neoplásica de una célula madre pluripotencial. Las células pueden madurar y adquirir diferenciación terminal pero presentan función aumentada ya que hay hipercelularidad en la médula ósea. Esto se traduce en que aumentan los elementos formes de la sangre (puede darse un aumento de un solo elemento o de más de uno).
En estas neoplasias son frecuentes las mutaciones en tirosin-kinasas que suelen producir una activación constitutiva con señales constantes de proliferación y supervivencia de las células mieloides.
En el momento en que las células dejan de caber en la médula ósea, salen a la sangre desde donde colonizarán otros órganos presentando tendencia por el hígado y el bazo, lo que provoca hepatoesplenomegalia.
En la fase final se describe un agotamiento de la celularidad con fibrosis de la médula ósea y citopenia.
Cuando las células salen a la sangre a veces pueden desarrollarse leucemias agudas, es decir, se produce una leucemización.
Los síndromes mieloproliferativos crónicos pueden afectar a las tres series nobles de la sangre, dando lugar a diferentes patologías: - Leucemia mieloide crónica cuando afectan a la serie blanca - Policitemia vera cuando afecta a la serie roja - Trombocitosis esencial cuando se produce la alteración de las plaquetas.
- Mielofibrosis idiopática 4 3º C. Biomédicas (UdL) Irene LV Leucemia mieloide crónica Afecta a adultos de entre 40 y 59 años y constituye un 15-20% de las leucemias.
La alteración más característica es la translocación 9;22, presente en el 95% de los casos, que da lugar a la aparición del cromosoma Filadelfia (chr. Ph). En esta translocación se fusionan los genes Bcr y ABL y está presentan en todas las células precursoras de un progenitor pluripotencial.
La médula ósea es hipercelular. Las células afectadas son los precursores granulocíticos neoplásicos.
La enfermedad pasa por fases lentas entre las que pueden producirse crisis blásticas en las que la enfermedad se acelera. La supervivencia es baja, de unos 3 años.
Vemos que no todos los neutrófilos son maduros pero están en la fase final de maduración.
En este caso también puede haber clínica de desplazamiento del resto de series hematopoyéticas.
Tratamiento Si el paciente es joven, se plantea un trasplante de médula ósea tras el cual hay una supervivencia del 70%. El problema es que este tipo de neoplasia es más frecuente en individuos entre 40 y 59, por lo que la mayoría de pacientes ya no se consideran jóvenes y no optan al trasplante. En estos casos se administra el fármaco Gleevec (Imatinib Mesilat), un inhibidor de la tirosin kinasa. Con este tratamiento se consigue una remisión completa en un alto número de casos.
Síndromes mielodisplásicos Afectan más frecuentemente a individuos entre 50 y 70 años.
Se desarrolla en el 70% de los casos un clon citogenéticamente anómalo en la médula ósea.
Dentro de las alteraciones más frecuentes, hay pérdidas en los cromosomas 5 y 7.
Hay hipercelularidad en la médula ósea pero las células son displásicas y tienen formas anómalas.
La clínica es muy similar a la que ya hemos visto en otras leucemias, ya que también se produce el desplazamiento de series. Por tanto, estos síndromes cursan con anemia, infecciones y hemorragias (y los síntomas que de ellas derivan).
Entre un 10 y un 70% de los pacientes desarrollan leucemia mieloide aguda (LMA) ya que se pueden presentar crisis leucémicas que pueden degenerar en LMA.
*Linfoma de células de la zona marginal (MALT) Son linfomas de células B poco frecuentes (4%) que suelen aparecer en gente mayor.
Puede aparecer siempre que haya un tejido linfoide asociado a mucosas pero la mayor parte de casos se producen en el estómago (70%) o en el epitelio bronquial (14%). También pueden aparecer en intestino, tiroides, anexos oculares, … 5 CÁNCER Curso 2015/2016 La infección por Helicobacter pylori está muy relacionada con los casos en los que se presenta en el estómago, lo que implica que puede tratarse con antibióticos (si se demuestra a la bacteria como agente etiológico en el caso del paciente concreto).
En la imagen aparece un estómago con úlceras en el que hay una gastritis asociada a la infección por H.
pylori.
Si en la patogenia de este linfoma aparece esta infección es muy importante tratar la gastritis crónica ya que muchos pacientes pasan por una fase de inflamación crónica.
A veces, en los pacientes con linfoma MALT aparece una lesión genética: activación de la vía NFκB, inducida (20-25%) por la translocación t(11;18) en la que hay fusión AIP2-MLT (que induce la vía muy fuertemente).
Como es lógico, estos pacientes no responden bien a los tratamientos con antibióticos. Además, el linfoma suele diseminar a los ganglios linfáticos (que drenan la zona afectada).
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