ENDO Tema 4.- Obesidad, la nueva epidemia (2016)

Apunte Español
Universidad Universidad Autónoma de Barcelona (UAB)
Grado Biología - 4º curso
Asignatura Endocrinologia
Año del apunte 2016
Páginas 8
Fecha de subida 20/03/2016
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Endocrinología Arokargomez 4º Biologia/Bioquímica Tema 4.- Obesidad, la nueva epidemia Control del peso corporal: mucho más que una cuestión estética. Principales factores implicados. Dietas (y sus fracasos). Obesidad & inflamación. Obesidad & microbioma.
Si miramos una comparativa de lo que ha pasado en 10 años del índice de masa corporal en mujeres y hombres, se ve claramente que se ha desplazado hacia la derecha. Hace unos años el índice de masa corporal (BMI) no era tan alto en la mayoría de la población.
Se han hecho muchos estudios acerca de la obesidad. En estos otros gráficos a la izquierda están los adultos de más de 20 años, y a la derecha niños. Los dos colores marcan mujeres (rojo) y hombres (azul); y los cuadrados y triangulos según si el país es desarrollado o no. Cuando llegamos a los 50 años el 60% de la población tiene sobrepeso.
En un estudio hecho en el 2014, se comparaba la prevalencia de padecer sobrepeso en diferentes años, del 1935 al 2005.
Se vio que en el año 35 solo el 25% de la población tenia sobrepeso. Ahora hay mas gente con sobrepeso y además empieza mucho antes.
Si miramos un mapa mundial de la prevalencia de obesidad por países, vemos que los paises más afectados (tanto en hombres como en mujeres) són estados unidos, Canadá, Australia, y algunos países europeos como España, Inglaterra y Alemania. La necesidad de conseguir grasa es un aspecto normal de nuestra fisiología, igual que respirar, pero la obesidad se puede asociar a enfermedades estilo diabetes.
¿Qué bases biológicas tiene la obesidad? Cuando se hacen estudios con comparativas de hermanos gemelos vs mellizos vs adoptados queda afirmado que hay un componente genético importante, habiendo una heredabilidad de un 60&% aprox. Se encontró que las variancias genéticas causan obesidad genética muy severa que modifica la ingesta de comida (no modifica solo el comer para satisfacer el mantenimiento del organismo, sino que también afecta el placer que supone comer).
Endocrinología Arokargomez 4º Biologia/Bioquímica Hay diferentes desordenes que causan obesidad y pueden ser de naturaleza monogénica. En el listado se incluye la leptina, su receptor, la POMC, el receptor de melanocortinas de tipo IV, SIM1, etc. También hay desordenes que no solo afectan al peso sino también a otros aspectos relativos al cerebro producto de fallos en el desarrollo de una parte del SNC que controle la ingesta, y tendrá sus alteraciones alimentarias respectivas.
La POMC tiene importancia brutal en el control del peso.
Una niña con trastornos en el gen que controla la POMC tiene una curva de crecimiento muy superior a los niños normales, doblando los niveles de la población normal.
Un ratón knockout para POMC es obeso respecto al otro, y también tiene un color de pelo distinto, y los niños del ejemplo son pelirrojos. Por tanto sabemos que esa proteína también controla la pigmentación.
La POMC es troceable en distintos fragmentos, de los que unos son hormonas como la ACTH, MSH, LPH. Hay diferentes tipos de receptores de melanocortinas, siendo importante el receptor tipo IV, que si falla dará obesidad.
Repaso histórico A mediados del siglo pasado se relacionó el peso con las proporciones de grasa. Se hicieron lesiones en diferentes zonas del hipotálamo y quedó claro que al lesionar el núcleo arqueado el animal empezaba a comer con hambre voraz y generaba obesidad brutal. Si se lesionaban las neuronas del hipotálamo lateral el animal mostraba afagia y muerte por inanición y pérdida de peso.
También se hicieron experimentos de parabiosis: se cosen a dos animales para que compartan el sistema circulatorio, sirve para identificar si algo que se estudia depende de una señal humoral o no. Al coser un animal con lesión en el arcuato a un animal normal a los pocos días el otro animal acaba muriendo porque a pesar de que haya comida disponible se niega a comer. El animal obeso libera una hormona en sangre que actúa en el hipotálamo para dejar de comer, pero este factor solo afecta al ratón de cerebro sano. El factor en cuestión es la leptina. La leptina es un factor producido por la grasa que dicta al cerebro lo que tiene de reservas para que incite a comer o no, por tanto cuando se tiene obesidad a veces con inyección de leptina se baja el peso.
La leptina actúa en el núcleo arqueado, donde hay muchos tipos de neuronas, entre ellas el juego de hormonas críticas que constituye el núcleo básico de control del peso. El núcleo duro se forma por dos neuronas que se oponen funcionalmente que están en el núcleo arqueado. Los dos núcleos arcuatos hacen lo mismo porque somos organismos bilaterales.
AgRP (antagonista endógeno del receptor de alfaMSH) y POMC (propiomelanocortina) liberan NPY (neuropéptido Y) y GABA. POMC libera el péptido CART (cocaine and Amphetamine regulated transcript). La neurona AgRP tiene efecto orexigeno y la de POMC tiene efectos anorexigenicos.
Endocrinología Arokargomez 4º Biologia/Bioquímica La leptina pretende un peso ajustado y si no se tiene se vuelve obeso. Cuando se da privación de alimento antes de que la grasa baje de forma significativa se baja la liberación de leptina más acusada que la disminución de grasa.
El receptor de la leptina Ob-Rp es el receptor funcional de la leptina. El receptor no tiene actividad enzimática intrínseca, sino que recluta y activa las enzimas kinasas JAK. Ob-Ra travesa la barrera hematoencefálica asi que se usa como mecanismo de transporte. Ob-Re es un competidor.
Control of Brain Leptin Entry by Tanycytes En el cuerpo existen barreras regulables, como cuando se quiere entrar al líquido cefalorraquídeo porque es un buen medio transportador a buena parte del SNC, principalmente todo lo que esté cerca de los ventrículos (como es el caso del núcleo arcuato).
Después de la eminencia media hay una barrera de tanicitos, y ahí es donde se controla cuánta leptina entrará al núcleo cefalorraquídeo para que tenga efecto en sitios lejanos. Lo que ocurre a un obeso es que se inhibe el funcionamiento de los tanicitos, de forma que de alguna forma te haces “resistente” a la leptina, se cesa el transporte de esta por los tanicitos y no llega al SNC la señal de parar de comer.
CNS regulation of energy homeostasis: long vs short-term Cuando se piensa en que hacemos para regular la homeostasis energética se debe diferenciar lo que ocurre a largo y a corto plazo. La regulación a corto plazo se regula con la saciedad. Para regular cuánto se come a lo largo del día se puede regular la frecuencia de comidas, el tamaño de comidas o ambas cosas. Lo más relevante para terminar una comida es la sensación de saciedad, que se da con hormonas gastrointestinales o con la distensión del duodeno. El control a largo plazo tiene más que ver con la leptina y la insulina. El centro crítico del procesamiento de la saciedad es el núcleo del tracto solitario.
Para empezar a comer se usa diferente información endógena y externa (aspecto y olor de la comida, los recuerdos que evoca, amenazas en el entorno, etc.) Para esto interviene el sistema de recompensa, es una estrategia evolutiva de los animales que evita que muramos de inanición, el problema es que la recompensa es distinta según la palatabilidad de la comida.
Endocrinología Arokargomez 4º Biologia/Bioquímica Los dos sistemas funcionan de forma integrada, y el núcleo del tracto solitario responde a las señales de saciedad y del núcleo duro del control del peso. No es cierto que el núcleo que responde a corto plazo no esté relacionado con el largo plazo. Algunas hormonas coinciden y los mismos nutrientes son capaces de influenciar a los dos circuitos.
Las hormonas tienen influencias en diferentes circuitos, y se está consiguiendo mapear la conexión que hay entre todos los núcleos y circuitos.
Palatability can drive feeding independent of AgRP Neurons Se ven las dos neuronas que constituyen en núcleo duro, que las necesitamos para querer comer. Si se destruyen estas neuronas con diferentes estrategias el animal pierde bastante interés por comer. Esto difiere según cuándo se lesionen las neuronas, pero lo importante es que la motivación ocurre siempre dependiendo de la palatabilidad. Si le damos a un animal comida muy muy apetecible hace que por cuestiones hedónicas quiera recuperar el hábito de comer. Así, las neuronas son importantes de forma diferente: con comida muy buena el sistema de recompensa tiene más papel que el sistema que busca cubrir necesidades fisiológicas.
Is obesity a sort of food-addiction like drugs? Los centros de recompensa son los que están activos en la adicción a drogas, sobre todo el núcleo accumbens, la amígdala, etc. En el esquema se dibujan áreas muy críticas para ingesta (azul claro) y áreas muy críticas en la recompensa por drogas y la motivación a su búsqueda constante (azul oscuro). Hay varias flechas que conectan entre si los núcleos que hacen pensar en la obesidad como un mecanismo de adicción.
Se estudiaron 250.000 personas y se recontó un total de 28 loci que relacionan mutaciones genéticas con trastornos. En otro nature no hablan del 70-80% sino que lo dejan entre el 40 y el 70%. En otra revisión se subdividen los genes que van saliendo positivos en que es lo que se supone que controlan.
Hay que diferenciar los tipos de indicadores: el BMI por un lado y la circunferencia de cadera por otro, por ejemplo. El tener un BMI particular es interesante porque hay una relación evidente entre el BMI que se tiene con la mortalidad que se puede experimentar. Un BMI muy bueno estaría entre 22 y 25, a la derecha empiezan a aparecer enfermedades relacionables con la obesidad. Hasta 30 se considera sobrepeso, a partir de 30 se considera obesidad (divisible entre estadio I, II y III). Aun así, no hay que ser tan estrictos porque los datos se van modificando. A edad de 70 años es mejor un BMI cercano a 25 que cuando se tienen 20 años.
Otra variable que se suele usar es el ratio cintura/cadera. Es asociable a diferentes tipos de enfermedades que pueden o no asociarse a un mayor BMI. El ratio inferior a 0.8 en hombres y 0.7 en mujeres es el bueno. En función de la edad el ratio permisible va subiendo. Esto se asocia con la forma de pera o manzana, siendo la primera una buena constitución de acumulación de grasa y la forma de manzana no. La forma de manzana indica acumular mucha grasa visceral frente a la pera que acumula grasa subcutánea. Se puede tener un BMI alto pero estar sano porque la grasa que acumula es subcutánea.
Endocrinología Arokargomez 4º Biologia/Bioquímica Hay un estudio de muchísimos individuos en que se encuentran 49 loci que regulan el ratio cintura-cadera.
Casi la mitad muestra dimorfismo sexual, y al mirar los loci que están muy enriquecidos en lugar de estar pillando muchos genes relevantes en el SNC se pilan ahora en el control del tejido adiposo. Implica muchas cosas relativas al tejido adiposo o al desarrollo de los vasos, influyendo también en la respuesta a la insulina y la distribución de grasa en diferentes partes del cuerpo. Sale muy poco de genes relativos al SN.
Grasa blanca y marrón Durante mucho tiempo se pensaba que los humanos no tenemos grasa marrón (la usada con fines de adaptación térmica). Primero nos dimos cuenta que de bebés nacemos con esta grasa útil para la transición de vida intra a extrauterina. Ahora se sabe que en adultos también hay. En los últimos años se ha clasificado un nuevo tipo, la beige, que sería un punto medio entra las dos.
Dado que la grasa es fundamental para la supervivencia pero también es perjudicial en el mundo en el que vivimos. Las tres grandes estrategias son: 1.
Estimular la generación de nuevos adipocitos, evitando que los que ya se tienen se hagan demasiado grandes y generen respuestas inflamatorias, problemas de oxígeno, etc. Así, si se crean nuevos adipocitos pero más pequeños se ahorrarían estos problemas.
2.
Bloquear la aparición de grasa visceral y dirigirla hacia el adiposo.
3.
Convertir un adipocito blanco en uno marrón o beige, pensados para quemar sin generar ATPs sino calor; y viceversa. Hay canceres que queman proteínas masivamente, de forma que si se pudiera hacer lo contrario sería relevante para ellos.
Lo que ocurre de normal, sin patologías, es que la gente es delgada y va engordando progresivamente. La culpa la tiene en principio el tipo de alimentación y de actividad que tengamos. Si se analizan los resultados de cambio de peso durante cuatro años, se ve que los alimentos que más influyen son las patatas y las carnes (procesadas y no procesadas). Las bebidas que más influyen son las azucaradas. También influye la conducta que se tome: por ejemplo empezar a hacer más ejercicio o a comer más sano.
Está demostrado que a la gente le cuesta mucho mantener una dieta, no importa de cual se hable, porque se va dejando y abandonando. Si consigues mantener la dieta que haces se dan pérdidas significativas, al cabo de un año podrías llegar a perder hasta 20 kg, no importando cuál de las cuatro dietas más conocidas se sigan.
La dieta vegetariana protege contra diabetes II, pero al sumar todas las mortalidades en comparación a la dieta de pescado o la dieta mediterránea no protege absolutamente nada (en balance general).
El Jetlag social (ir en contra del ritmo circadiano) se acompaña de obesidad, se genera resistencia a la leptina.
Cuando se “fastidia” el núcleo supraquiasmático la regulación y feedback de la leptina no ocurren correctamente.
Endocrinología Arokargomez 4º Biologia/Bioquímica Si se empieza una dieta que depende solo de ti, empiezas muy fuerte, pierdes peso al principio, pero al cabo de dos años no has ganado nada y abandonas. Si haces este proceso acompañado de un dietista que te controla la cosa mejora al tener alguien que te controla y no solo depender de tu motivación personal. Se consigue lo mismo si en vez de ir cada mes a la consulta del dietista te llaman por teléfono.
A través de smartphones han monitorizado la actividad de la gente y si está expuesto o no a luz y tienen que ir apuntando cuando comen algo. Lo que se ve es que el patrón de ingesta es muy errático. A la derecha se enseñan medias y errores de un grupo de sujetos que han analizado durante 21 días de las 4 de la mañana de un día hasta las 4 de la mañana del siguiente. No todos siguen el mismo patrón de actividad. Ven que la gente despliega un patrón errático de ingesta que se solapa bastante con cuando se tiene actividad.
A una persona del estudio le caracteriza la actividad normal durante tres semanas. Se le pide que en las siguientes 16 semanas limite el numero de horas que se hacen de comidas, de forma que gente que come durante 14 horas de forma dispersa le reducen el tiempo en el que pueden comer.
Solo por eso a las 16 semanas el peso disminuye significativamente, y además una vez educados a eso el peso se sostiene hasta un año después de iniciar la nueva rutina.
Como conclusión: Cuando se hacen estudios de este tipo es muy difícil saber qué come la gente realmente. Aunque la gente se presenta voluntaria los hay que van abandonando y los hay que mienten. La principal razón de que la ciencia de control de peso es tan pobre es la misma razón por la que se quiere estudiar. Las dietas se abandonan porque a la gente no le gusta que le digan que coman menos. Esto es porque el comer es un aspecto fundamental para nuestra supervivencia, estamos diseñados para comer por si mañana no hay.
El núcleo accumbens y el Shell tienen los patrones fijos de conducta (drives), común en diferentes especies mamíferos. Nosotros estamos pensados para un entorno de imprevisibilidad de alimentos, por ello evolutivamente gusta comer. Antes había que gastar muchas calorías para conseguir algo de comida, en el mundo moderno no hay que hacer esfuerzo, me sigue encantando comer pero no tengo inhibición en la disponibilidad de la comida.
Lo que hacemos normalmente es defender nuestro peso a muerte, independientemente de si somos delgados o gordos. El problema de la obesidad o la malnutrición es que a medida que nos desplazamos en el BMI el sistema nervioso y endocrino que lo controla le gusta el cambio y le es muy difícil volver atrás. Si tienes BMI de 25 y pasas a 30 te costara muchísimo volver a 25.
(…) Endocrinología Arokargomez 4º Biologia/Bioquímica The Promise of poop Transferencia fecal: traspasar las bacterias de una persona sana a una persona enferma ha resultado ser eficaz en muchos casos. El microbioma del intestino es correlacionable con el metabolismo, de forma que la gente con riqueza bacteriana baja (se sabe con análisis de genomas que analizan) muestran una mayor adiposidad y peso que los que tienen riqueza grande. Los que tienen flora pobre engordan más también a medida que aumenta su edad. La pobreza en flora se acompaña con resistencia a la insulina.
El background genético de las personas también influye en el tipo de microbioma que tengan. Si se compara microbiotas en más de mil muestras en población de gemelos efectivamente los individuos que se parecen más genéticamente también tienen una flora más parecida. La genética del huésped influencia la flora de este.
Esto que pasa en humanos es transferible a ratones que parten de una situación libre de gérmenes. Se comparan gemelos con obesidad discordante entre los dos (un gemelo gordo y uno delgado), se extraen las bacterias y se traspasan a ratones que en un principio son iguales. El humano gordo al transferir su microbiota al ratón hace que el ratón se convierta en gordo, y en cambio el ratón al que se le ha transferido la microbiota del gemelo flaco no engorda.
Cuando se hacen estas transferencias luego se pueden alojar a los ratones conjuntamente. Si a los ratones se les da una dieta baja en grasa y rica en fibra la microbiota que viene del señor obeso no es capaz de competir con la microbiota que proviene la del ratón delgado.
En cambio viceversa sí que ocurre.
Experimento que liga el tipo de gérmenes que se tienen con el sexo y la respuesta a determinadas enfermedades. En una cepa sensible por su genética a la diabetes tipo I y se compara con una situación bastante idónea de laboratorio (libre de patógenos) hay un dimorfismo sexual muy grande: las hembras son mucho más sensibles que los machos a la diabetes tipo I. Si se compara con la enfermedad que se desarrolla cuando los animales están libres de todos los gérmenes el dimorfismo sexual desaparece. Los niveles de testosterona cambian según la flora que se tenga: el tipo de flora interactúa a todos niveles: endocrino, genético, patológico….
En ese mismo estudio analizan que pasa cuando los machos adultos protegen a sus crías. Se analiza el desarrollo de la enfermedad en función de los adultos que han convivido con las crías. Si has convivido con machos en la caja estos te protegen y el nivel de incidencia de enfermedades es muy bajo.
Efectos a largo plazo de modificar la flora con una dosis de penicilina: un ratón normal transfiere su microbiota a un ratón virgen y este se comportara como el primero. Paralelamente molestamos a la microbiota con penicilina, esto genera obesidad; y cuando la microbiota es transferida a un ratón virgen este se vuelve obeso.
Así, lo que afecta no es el tratamiento per se sino como queda la microbiota por el tratamiento.
Endocrinología Arokargomez 4º Biologia/Bioquímica Los ritmos circadianos también se ven afectados. Se sabe que tenemos ritmos de noche diferentes de los ritmos de día, y presumiblemente toda la microbiota del intestino recibe factores que procesa en los diferentes momentos y esto tendrá efectos. La flora que se tiene oscila cada 24 horas. Si se interrumpe el ritmo circadiano se interrumpen los ritmos de la flora, lo que genera disbiosis (desarreglo de la flora, no hay las oscilaciones que tiene que haber). Luego al trasplantar la flora disbiótica se dan efectos en los ratones que la reciben. El Jetlag también altera la flora, como se ve en algunos experimentos de muestras de heces; siendo el Jetlag (social o normal) un factor de riesgo para la obesidad.
Dos artículos: en el mundo occidental está desapareciendo la gran diversidad de flora que habíamos conseguido por el exceso de esterilidad de nuestros días. Hay diferencias sustanciales en el tipo de bacterias de la flora de una persona de tribu y una persona de país desarrollado, siendo la de las tribales bastante mejor.
Estas evidencias podrían ayudar a explicar algunos casos muy severos de malnutrición. Una ingesta muy inadecuada combinada con factores del entorno seria kwashiorko. Se da piel ulcerada, piernas hinchadas, edemas, etc. estos niños tienen una ingesta inadecuada, altera el sistema inmune con lo que pillan más infecciones, se altera la microbiota y volvemos al punto de partida.
Estudio en que seleccionan pares de gemelos y los estudian durante los primeros años de vida. Más o menos la mitad de los gemelos están bien cuidados y la otra mitad no. Así se estudia qué efecto tiene la suplementación de una dieta terapéutica lista para usar con lo que se supone que se debería revertir muchos problemas del kwashiorto. Los pares de gemelos discordantes responden a la dieta más o menos normal, y por el contrario los gemelos que tienen la enfermedad responden las dos primeras semanas de la dieta pero luego empieza a disminuir hasta estar casi igual. Esto indica que con kwashiorto la población de bacterias no está bien y no sólo se arregla con buena nutrición.
Entonces se decide transferir la microbiota a ratones vírgenes con la misma dieta terapéutica. La combinación de las dos cosas tiene un efecto brutal porque en 21 días pierden entre el 30 y 40% del peso. Cuando se le da la dieta terapéutica (RUTF) remontan pero no al mismo nivel que los otros.
Cuando se hacen operaciones de reducción de estómago también se altera la microbiota.
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