Tema 31 (2017)

Apunte Español
Universidad Universidad Complutense de Madrid (UCM)
Grado Farmacia - 3º curso
Asignatura Farmacologia general
Año del apunte 2017
Páginas 7
Fecha de subida 20/06/2017
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Nota 9

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    Tema  31:  Introducción  al  eje  hipotálamo-­‐hipofisario     Hormonas  hipotalámicas   Las  hormonas  hipotalámicas  e  hipofisarias  juegan  un  papel  importantísimo  en  la  regulación  de  numerosos   procesos  fisiológicos:  crecimiento,  reproducción,  metabolismo,  respuestas  al  estrés,  etc.   Las  hormonas  están  a  nivel  hipotalámico,  determinados  centros  liberan  determinadas  hormonas  que  son   estimulantes  o  liberadoras  de  otras  hormonas  que  están  en  la  hipófisis.       Fisiología  de  la  hipófisis:   -­‐  Hipófisis  anterior  o  adenohipófisis:  deriva  del  endodermo.   -­‐  Lóbulo  intermedio:  deriva  del  endodermo.   -­‐  Hipófisis  posterior  o  neurohipófisis:  deriva  del  ectodermo   neural.   Dependiendo  de  dónde  actúe,  se  liberan  unas  hormonas  u   otras.     La  adenohipófisis  y  neurohipófisis  están  íntimamente   relacionadas  con  el  hipotálamo.     Eje  hipotálamo-­‐hipofisario   Suele  haber  una  retroalimentación  entre  las  hormonas  de  la  hipófisis  y  la  de  otros  órganos  que  inhiben  o   estimulan  la  secreción  de  hormonas  en  el  hipotálamo.       Hormonas  neurohipofisarias   Son  polipeptídicas.  Son  3:   -­‐  Oxitocina:  con  estructura  circular  y  9  aminoácidos.     1       -­‐  Arginina-­‐vasopresina   -­‐  Lisina-­‐vasopresina   Todas  son  muy  similares,  difieren  en  los  aminoácidos  3  y  8.   Se  sintetizan  directamente  en  el  hipotálamo.  El  soma  está  en  el   hipotálamo  y  los  axones  proyectan  a  la  neurohipófisis.  Aquí   vierten  estas  hormonas.  Se  sintetizan  en  el  soma  en  forma  de   prehormonas,  unidos  a  la  neurofisina  (proteína).  Migran  al  axón  y   se  almacenan  en  las  terminaciones  de  las  neuronas.  Están   disponibles  para  liberarse  al  torrente  circulatorio  cuando  llegue  el   estímulo.   Hay  neuronas  oxitocínicas  y  otras  vasopresínicas.  Además  de  las   neuronas  que  proyectan  a  la  neurohipófisis,  también  proyectan  a   otras  zonas  del  SNC,  como  encéfalo,  hipocampo,  médula,  etc.     Hormonas  antidiurética  (vasopresina  o  ADH)   Es  un  nonapéptido  sintetizado  en  los  núcleos  magnocelulares,  supraóptico  y  paraventricular  del  hipotálamo.     Hay  2  hormonas  diferentes.  En  el  hombre  predomina  la  que  tiene  en  posición  8  la  arginina  (arginina-­‐ vasopresina).  En  otras  especies  predomina  la  lisina  (lisina-­‐vasopresina  o  lipresina).  Condiciona  la  especificidad   y  las  acciones.     Si  es  antidiurética,  los  principales  estímulos  para  su  liberación  son  una  hiperosmolaridad  del  plasma  (el   organismo  necesita  que  se  retenga  más  agua  para  disminuir  la  hiperosmolaridad)  o  hipovolemia.  Hay   receptores  que  controlan  la  osmolaridad  del  plasma.  Cuando  hay  hiperosmolaridad  o  hipovolemia,  se   estimula  la  secreción  de  esta  hormona.  Su  semivida  es  muy  corta,  de  pocos  minutos.  Se  metaboliza   rápidamente  por  las  peptidasas  tisulares  y  es  eliminada  por  el  riñón.     Actúa  sobre  distintos  receptores:   -­‐  Receptores  de  vasopresina  tipo  1a:  en  vasos,  útero  y  riñón.  Median  los  efectos  de  vasoconstricción,   aumento  de  las  contracciones  uterinas  (la  oxitocina  es  un  análogo)  y  la  agregación  plaquetaria.  El  sistema  de   transducción  es  una  proteína  G  que  estimula  la  fosoflipasa  C,  lo  que  aumenta  los  niveles  de  Ca.   -­‐  V1b:  se  localiza  en   cerebro,  controla  la   liberación  de  ACTH.   -­‐  V2:  en  el  tubo   colector  del  riñón.   Media  el  aumento  de   la  reabsorción  de   agua  (antidiurético).   Está  mediado  por   una  proteína  G  que   aumenta  los  niveles   de  AMPc.     Acciones  farmacológicas   A  nivel  renal,  los  receptores  V2  regulan  el  contenido  de   agua  del  organismo  (antidiurético).  La  hormona   antidiurética  en  las  células  renales  para  recaptar  agua:   tenemos  el  receptor  V2  acoplado  a  Gs  y  adenilato  ciclasa.   Cuando  se  unen,  se  activa  la  adenilato  ciclasa,  se  forma   AMPc  que  activa  la  PKA.  Fosforila  acuoporinas  que  migran   hacia  el  epitelio  de  la  zona  tubular  y  facilitan  el  paso  de   agua  al  interior  celular.  Están  recaptando  agua  de  la  orina.     A  nivel  cardiovascular,  los  receptores  V1  producen   vasoconstricción  generalizada.     También  a  través  de  los  receptores  V2  se  favorece  la   síntesis  y  liberación  de  renina.  Cuando  se  une  la  hormona   antidiurética  al  V1a,  favorece  en  la  mácula  densa  la     2       liberación  de  NO,  prostaglandina  E2  y  se  libera  la  renina.  Esta  genera  el  sistema  renina-­‐angiotensina-­‐ aldosterona.  La  aldosterona  también  inhibe  la  excreción  de  agua.     -­‐  Estimula  la  proliferación  del  músuclo  liso  vascular  y  contracción  del  músculo  liso  gastrointestinal  (receptores   V1).   -­‐  Incrementa  la  agregación  plaquetaria  (V1)  y  las  concentraciones  circulantes  del  factor  de  coagulación  VIII  y   factor  de  van  Willebrand.   -­‐  Aumenta  la  liberación  de  ACTH  a  nivel  hipofisario  y  de  aldosterona  renal  (V1).   -­‐  SNC:  neuromodulador.  Amplia  distribución.   Podría  intervenir  en  procesos  de   aprendizaje  y  memoria.   La  desmopresina  es  análogo  de  arginina-­‐ vasopresina.  Es  un  fármaco  con  mucha  más   actividad  antidiurética.  Se  ha  reducido  la   actividad  vasopresora  y  la  actividad  oxitócica.   Se  va  a  utilizar  por  su  actividad  antidiurética.     Regulación  de  la  ADH   La  estimulación  simpática  estimula  el  hipotálamo,  lo  que  hace  que  en  la   hipófisis  se  libere  la  vasopresina.  Si  actúa  sobre  V1  o  V2  tiene  una  u  otra   acción.     Agonistas  de  receptores  de  vasopresina   Desmopresina     La  desmopresina  es  un  análogo  de  la  hormona  antidiurética,  pero  10-­‐12   veces  superior  al  ADH.  Se  ha  introducido  una  modificación  que  mejora   el  perfil  haciéndolo  más  específico  como  antidiurético.  Se  potencia  el   efecto  antidiurético,  disminuye  el  efecto  vasopresor,  se  alarga  la   duración  del  efecto  y  la  biodisponibilidad  se  permite  por  vía  oral   (comprimidos)  o  nasal.  Por  vía  inhalatoria  tiene  más  riesgos  porque  hay   mayor  biodisponibilidad  y  hay  gran  variabilidad  interindividual,  pero  tiene  una  biodisponibilidad  25  veces   superior  a  la  vía  oral.  Esta  variabilidad  ha  hecho  que  la  AEMPS  hiciese  recomendaciones  sobre  su   administración.   La  desmopresina  está  indicada  para  la  diabetes  insípida  central  en  la  que  hay  una  excreción  elevada  de  agua.   se  da  cuando  la  administración  por  vía  nasal  es  difícil  o  imposible.  También  para  la  diuresis  nocturna,  sobre   todo  en  niños  (mayores  de  5  años).     En  algunos  casos  se  ha  usado  en  el  tratamiento  corrector  y  preventivo  de  accidentes  hemorrágicos  por   defectos  en  la  coagulación  (hemofilia  A  y  enfermedad  de  Van  Willebrand).  También  en  el  mantenimeinto  de  la   hemostasis  antes  de  una  intervención  quirúrgica  en  estos  pacientes.   La  desmopresina  por  vía  nasal  aumenta  la  eficacia,  pero  tiene  mucha  variabilidad.  Si  no  se  controla  bien  la   ingesta  hídrica,  estos  pacientes  tienen  una  intoxicación  acuosa.  Se  redujo  mucho  la  dosis  diaria.  Se   introdujeron  contraindicaciones,  como  en  insuficiencias  renales.  Se  usa  la  vía  nasal  solo  cuando  la  oral  no  se   puede  usar.  Hay  que  restringir  los  líquidos  porque  produciríamos  hiponatremias.  La  hiponatremia  se   acompaña  de  dolor  de  cabeza,  náuseas,  etc.  Hay  que  tener  cuidado  cuando  se  prescribe  la  desmopresina   nasal.       Terlipresina     La  terlipresina  deriva  de  la  lisina-­‐vasopresina,  se  metaboliza  a  lipresina.  Se  libera  en  4-­‐6  horas.  Tiene  menos   efecto  sobre  la  presión  sanguínea  y  frecuencia  cardiaca.  Tiene  menos  efecto  antidiurético,  solo  mantiene  un   3%  del  efecto  antidiurético  de  la  vasopresina.  Se  usa  mucho  por  el  efecto  hemostático.   La  terlipresina  se  administra  de  forma  intravenosa  en  bolus.  Se  usa  por  el  efecto  antihemorrágico.  Como  en   roturas  de  varices  esofagogástricas.  También  en  el  tratamiento  de  urgencia  del  síndrome  hepatorrenal  de  tipo   1,  definido  según  el  criterio  del  CIA  (Club  Internacional  de  Ascitis).       3       Antagonistas  de  receptores  de  vasopresina   Hay  2:  tolbactán  y  conibactan.  Son  moléculas  que  actúan  directamente  sobre  el  receptor.  No  son  peptídicos,   por  lo  que  son  susceptibles  de  tomarse  por  vía  oral.     Tolvaptán     Es  una  molécula  no  peptídica  antagonista  selectiva  de  receptores  V2.     Si  bloqueamos  la  acción  de  la  vasopresina,  aumentamos  la  excreción  de  agua  sin  modificar  la  natriuresis   (excreción  de  Na)  o  kaliuresis.  Aumenta  la  diuresis  y  reduce  la  osmolaridad  urinaria,  e  incrementa  la   concentración  de  Na  plasmático.   Está  indicada  para  el  síndrome  de  hiponatremia  secundaria  al  síndrome  de  secreción  inadecuada  de  hormona   antidiurética  (SIHAD).  Estos  pacientes  secretan  mucha  hormona  antidiurética,  retienen  mucha  agua.     El  tolvaptán  se  ha  aprobado  recientemente  para  la  prevención  del  avance  de  IR  y  la  enfermedad  renal   poliquística  autosómica  dominante  (huérfano).  De  forma  genética  generan  quistes  en  el  riñón,  lo  que  impide   su  funcionalidad.  Para  que  no  avance,  es  eficaz  el  tolvaptán.     Se  administra  por  vía  oral  y  se  metaboliza  por  el  citocromo  CYP3A4  (hay  que  tener  precaución  con  algunos   fármacos).  La  Cmáx  se  alcanza  en  2-­‐4h.  hay  una  unióna  proteínas  plasmáticas  elevada.   Como  efecto  adverso  tienen  sequedad  de  boca,  se  recomienda  beber  mucha  agua.  también  produce  sed,   astenia,  náuseas,  estreñimiento,  hiperglucemia  polaquiuria  y  poliuria.     Conivaptán     El  conivaptán  es  un  antagonista  V2  menos  selectivo.  Se  adminsitra  por  vía  intravenosa  y  tiene  un  efecto   inmediato.  En  España  no  está  comercializado.       Caso  clínico   Mujer  de  81  años  en  tratamiento,  desde  2  días  antes,  con  20  mg/día  de  citalopram  (un  inhibidor  de   captación  de  serotonina  que  se  usa  para  la  depresión).  Consulta  por  somnolencia  y  mareo.  Exploración   física  fue  normal.   Los  parámetros  bioquímicos:   -­‐  Cortisol  basal  y  la  tirotropina  (TSH)  normales   -­‐  Na+  plasmático:  117  mmol/l  (vn:135-­‐145)  (vemos  que  tiene  hiponatremia)   -­‐  OsmP:  249  mosm/kg  (vn  280-­‐295)  (la  osmolaridad  plasmática  está  baja)   -­‐  Na+  urinario:  160  mmol/l  (está  alto)   -­‐  OsmU:  394  mosm/kg  (vn:  300-­‐900  mosm/kg)     Tiene  síndrome  de  secreción  inadecuada  de  ADH  (SIADH),  se  libera  más  cantidad  de  hormona  antidiurética,   hay  una  liberación  mantenida  de  ADH  en  ausencia  de  sus  estímulos  habituales.  Ocurre  hiponatremia,   tenemos  por  tanto  disminución  de  la  osmolaridad  plasmática.  El  Na  en  orina  va  a  estar  aumentado,  y   normalmente  también  está  un  poco  aumentada  la  osmolaridad  urinaria.   Con  esos  datos  tampoco  sabe  de  lo  que  se  trata,  luego  habría  que  hacer  un  diagnóstico  diferencial.   También  se  puede  producir  hiponatremia  por  hipotiroidismo,  insuficiencia  suprarrenal,  insuficiencia  renal,   diuréticos  tiazídicos,  polidipsia  primaria,  enfermedades  cerebrales  (hemorragias  subaracnoideas)…     4         Etiología   Hay  muchas   causas.  Hay   mogollón  de   fármacos  capaces   de  provocar  un   SIADH.  Entre  ellos   tenemos   antiinflamatorios,   inhibidores  de   recaptación  de   serotonina…               Síntomas:       En  la  tabla  vemos  los  síntomas  según  la  cantidad  de  Na.  Entre  125  y  130  ya  empiezan  a  aparecer   problemas.  Entre  115  y  125  empiezan  a  aparecer  manifestaciones  en  el  SNC.  En  nuestro  paciente  tenemos   entre  115  y  125,  entonces  tenemos  que  ver  qué  tratamiento  le  damos.     Tratamiento   Tenemos  hiponatremia  plasmática.  Disminuir  la  ingesta  hídrica,  a  lo  mejor  si  los  niveles  son  bajos  es   suficiente.  Administrarle  un  suero  con  más  NaCl,  para  aumentar  los  niveles  de  Na.  Luego  ya  farmacológico,   que  es  ya  cuando  está  en  niveles  muy  bajos:  no  le  daríamos  un  análogo  de  ADH,  tendríamos  que  darle   antagonistas  del  receptor  de  la  aldosterona,  los  vaptanes,  que  favorecen  la  eliminación  del  agua  y  no   afectan  al  sistema  de  iones.  Son  fármacos  acuaréticos,  producen  una  diuresis  acuosa  preservando  los   electrolitos.     Resolución   Le  retiran  el  citalopram,  le  restringen  el  aporte  hídrico,  le  administran  suero  salino  y  queda  asintomático.     Oxitocina   Es  una  hormona  neurohipofisaria.  Tiene  una  estructura  similar  a  la  de  las  vasopresinas.       Al  igual  que  ocurría  con  las  vasopresinas,  son  hormonas  que  se  sintetizan  en  el  hipotálamo.  Esos  núcleos   supraóptico  y  paraventricular  es  donde  tienen  el  cuerpo  neuronal,  se  sintetizan,  se  unen  a  la  neurofisina  que   es  la  proteína  que  las  protege,  se  transportan  en  vesículas  por  el  axón,  y  llegan  a  la  terminación  nerviosa.  Hay   neuronas  que  sintetizan  exclusivamente  oxitocina,  y  otras  que  sintetizan  vasopresina.  La  secreción  de   oxitocina  es  pulsátil.  La  oxitocina  se  libera  en  respuesta  a  estímulos  por  concentración  de  Na  o  por   hipovolumen.         5       Son  proteínas  con  una  vida  media  muy  corta.  Se  van  metabolizar  rápidamente,  siendo  su  vida  media  de  5-­‐10   minutos.       Actúa  a  través  de  un  receptor  específico  de   oxitocina  que  está  acoplado  a  una  proteína   G.  A  través  de  esa  proteína  Gq  estimula  la   PLC  →  IP3  y  DAG  →  Aumento  de  Ca  →   estimulación  de  PKC,  y  ese  Ca  con  la   calmodulina  favorece  los  procesos  de   contracción.  El  estímulo  de  oxitocina  sobre   los  receptores  de  oxitocina  en  células   musculares,  produce  una  contracción.       Acciones  fisiológicas   Vamos  a  tener  receptores   predominantemente  en:   -­‐  Glándula  mamaria:  Estos  receptores  en   las  células  mioepiteliales  aumentan   mucho  durante  la  lactancia.  Ocurre  el   parto,  aumentan  los  receptores,  y   cuando  deja  de  lactar  el  bebá,  van  disminuyendo.  Esa  estimulación  de  la  oxitocina  durante  la  lactancia   produce  la  eyección  de  la  leche  por  contracción  de  las  células  mioepiteliales  de  los  alveolos  mamarios  y   conductos  galactóforos.   -­‐  Útero:  Van  a  favorecer  la  contracción  del  miometrio.  También  el  número  de  receptores  aumentan  al  final   del  embarazo.  Aumentan  la  frecuencia  e  intensidad  de  las  contracciones.  De  ahí  que  para  inducir  el  parto   muchas  veces  se  use  oxitocina.   -­‐  Otras  acciones:  Sobre  todo  a  nivel  del  SNC.  Parece  que  participa  en  los  procesos  de  ansiedad.  Esa   disminución  del  estrés  que  suelen  tener  las  mujeres  durante  el  parto,  parece  que  están  atenuadas  por  ese   aumento  de  oxitocina.  Parece  que  intervienen  también  en  la  conducta  maternal,  en  determinadas   respuestas  sexuales,  también  como  anorexigénico…     Regulación  de  la  secreción   Tenemos  dos  tipos  de  regulación.     -­‐  Glándula  mamaria:  Por  un  lado,  a  través  de  mecanorreceptores  que  van  a  estar  localizados  en  la  glándula   mamaria.  Son  sensibles  al  contacto,  y  eso  hace  que  por  retroalimentación  se  sintetice  más  oxitocina.     -­‐  Útero  y  pared  vaginal:  En  el  útero  o  pared  vaginal,  ese  contacto  hace  que  aumente  la  frecuencia  de   contracciones  uterinas,  que  en  un  útero  grávido  favorece  el  transporte  de  los  espermatozoides.   -­‐  Vesículas  seminales,  próstata  y  genitales  masculinos:  En  las  vesículas  seminales  favorece  la  contracción  de   los  conductos  seminíferos.     En  todas  estas  localizaciones  hay  mecanorreceptores,  que  cuando  se  estimulan  llevan  información   ascendente  al  hipotálamo  provocando  que  se  aumente  la  síntesis  y  secreción  de  oxitocina,  que  se  libera  en   forma  de  pulsos  aunque  la  estimulación  sea  constante.     Regulación  por  NT  u  hormonas   Por  otro  lado,  tenemos  una  regulación  neurotransmisores  u  hormonas.  Hay  estimulantes  de  la  secreción,   como  NA,  dopamina,  glutamato,  estrógenos  y  oxitocina;  y  hay  inhibidores  como  progesterona  y  opioides.     Agonistas  de  receptores  oxitocínicos   Oxitocina:  Tenemos  una  oxitocina  sintética,  que  es  la  que  generalmente  se  usa  para  inducir  el  parto.  Se   perfunde  por  vía  goteo  y  aumenta  la  contractilidad  y  favorece  la  expulsión  del  feto.  A  parte  de  favorecer  el   parto,  también  controla  las  posibles  hemorragias  postparto.       Carbetocina:  Hay  un  análogo  con  un  grupo  diferente  y  eso  hace  que  la  duración  de  acción  sea  más  prolongada   que  la  oxitocina  porque  dificulta  la  metabolización.  Este  fármaco  es  la  carbetocina.  Es  inyectable.  Su  vida   media  es  más  prolongada,  y  se  usa  en  casos  en  los  cuales  existe  una  atonía  del  útero  después  del  parto.     6       Pierden  ese  tono  muscular,  entonces  por  esta  acción  uterotónica  de  la  oxitocina  y  sus  derivados,  se   administra  este  fármaco.  Pero  no  administrarla  de  forma  previa  a  la  expulsión,  podemos  afectar  al  feto.     Además  de  esta  oxitocina  y  sus  derivados,  hay  otros  fármacos  con  actividad  uterotónica,  donde  tenemos  a  los   alcaloides  del  cornezuelo  de  centeno  y  algunas  prostaglandinas  como  la  dinoprostona  y  el  misoprostol.     Antagonistas  de  receptores  oxitocínicos   Los  antagonistas  nos  interesan  para,  cuando  hay  posibilidad  de  parto  prematuro,  podemos  usar  fármacos   antagonistas  de  esos  receptores.   Tenemos  el  atosibán,  que  es  un  péptido  antagonista  de  receptores  oxitocínicos  pero  además  también   antagonista  de  los  V1A,  hormona  antidiurética.  La  ADH  en  V1a  actuaba  sobre  el  útero  también  y  producía   contracción.  Por  tanto  vamos  a  tener  doble  acción,  inhibiendo  la  oxitocina  y  por  otro  lado  la  hormona   antidiurética  que  también  actúa  sobre  estos  V1a.     Se  está  estudiando  en  un  ensayo  clínico  para  reducir  el  rechazo  que  se  puede  producir  por  aumento  de   contracciones  uterinas  y  aumentar  la  tasa  de  embarazos  a  término  en  reproducción  asistida.   Tiene  una  estructura  proteica  así  que  se  da  por  perfusión.       Hay  otros  fármacos  que  se  están  investigando,  como  relcovaptán  y  barusibán.  Tienen  que  ser  fármacos  que   carezcan  de  acción  embriotóxica,  porque  los  usamos  durante  el  embarazo.           7   ...

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