Seminari 5: Patologia molecular (2016)

Apunte Catalán
Universidad Universidad Rovira y Virgili (URV)
Grado Bioquímica y Biología Molecular - 1º curso
Asignatura Bioquímica
Año del apunte 2016
Páginas 7
Fecha de subida 28/03/2016
Descargas 42
Subido por

Vista previa del texto

MRDD PATOLOGIA MOLECULAR Patologia molecular: Malaltia causada per problemes en el metabolisme. És l’estudi de les malalties a nivell molecular.
Metabolisme dels lípids Hipercolesterolèmia familiar  Alts nivells de LDL-c sanguini  Mutacions en el LDLR (19p13. 1-13.3, 18 exons, 45Kb) - Classe I: El receptor LDLR no es sintetitza en absolut.
- Classe II: LDLR se sintetitza però no es transporta del RE al AG per a la seva expansió en la superfície de la cèl·lula.
- Classe III: LDLR no s’acobla pròpiament a la superfície de la cèl·lula.
- Classe IV: L’assemblatge del LDLR a les LDL no s’efectua correctament i no es pot dur a terme la endocitosi mitjançant receptors.
- Classe V: LDLR no es recicla i no es torna un cop utilitzat, a la superfície de la cèl·lula.
 Mutacions en ApoB (2o24 – p23, 21 Mb) - Mutació en la part R3500Q del gen, reemplaçament d’una arginina per una glutamina en la posició 3500 de la lipoproteïna.
- Mutació ubicada en a zona d’unió de la ApoB con el LDLR.
 Malaltia hereditària  Condició heterozigòtica - Autosòmic dominant (1:500 persones) - Malalties cardiovasculars 30-40 anys - Tractament amb estatines.
MRDD  Condició homozigòtica - Autosòmic dominant (1:1 000 000 persones) - Malalties des de la infància - No responen a les estatines - Afèresi o transplantament de fetge.
 Malaltia asimptomàtica  Aparició de xantelasma  Aparició de l’arc senil  Poden aparèixer símptomes com l’arteriosclerosi Malaltia de Niemann – Pick  Hereditària autosòmica recessiva  Dèficit de esfingomielinasa (Catabolisme dels esfingolípids)  Malaltia lisosòmica (mal funcionament en els lisosomes, el que provoca que el fallo en el seu metabolisme afecti al catabolisme dels esfingolípids).
 S’acumula la esfingomielina i el colesterol. La esfingomielina és el lípid principal que forma les beines de mielina recobrint els axons neuronals. Aquesta afectació de la beina pot arribar a comprometre el sistema nerviós central i la respiració. L’acumulació d’aquestes substàncies es troba majoritàriament però en la melsa, el fetge i el cervell.
Hepatòcit normal FETGE Hepatòcit malalt que acumula greixos perquè no es pot metabolitzar.
Histiòcits espumosos: macròfags residents d’un teixit que acumulen greixos perquè no funciona l’enzim i no es pot digerir.
L’aspecte normal de la melsa és observar aquesta macroestructura central (teixit limfoide ple de lípids) MELSA MRDD  Hi ha 4 tipus: A, B, C, D.
- Tipus A: Poc freqüent, aparició avançada molt severa, casi incompatible amb la vida.
- Tipus B: Pulmons, persones neurològicament normals, longevitat acceptable.
- Tipus C: Expressió neuronal i visceral; marcat deteriorament neurològic i rarament afectació hepato – esplènica i es pot presentar en dues formes:  Infantil o precoç: esperança de vida no supera la primera dècada de vida.
 Juvenil: mateixos símptomes però amb una esperança de vida de entre 2-3 dècades de vida.
 Quadre clínic - Pèrdua de la capacitat de parlar - Pèrdua gradual de la habilitat de parlar - Dificultat en la activitat intel·lectual - Dificultat per a empassar aliments - Insuficiència respiratòria - Desconnexió progressiva del medi que els rodeja Metabolisme del grup hemo Porfíria  Les porfíries són un grup heterogeni de malalties metabòliques.
 Causes genètiques o adquirides.
PORFIRINA  Deficiències en les enzimes biosintètiques del grup hemo.
 És molt present en el fetge i en la medul·la òssia.
 Acumulació de porfirines  Síntesi de les porfirines en: - Fetge: detoxificació - Medul·la òssia: hemoglobina  7 tipus de porfíries (tantes com enzims que intervenen en la síntesi del grup hemo).
 Depenent del enzim afectat en la biosíntesi fel grup hemo (hipoactivitat), depenent del teixit es divideixen en: - Porfíries hepàtiques  Autosòmica dominant  3 tipus:  Porfíria aguda intermitent  Porfíria cutània tarda (1 o 2 / 1000). Uroporfirinògen descarboxilasa.
 Coproporfíria hereditària i porfíria variegata - Porfíries eritropoyètiques.
 Porfiria eritropoyètica congènita (PEC) o porfíria de Günther  200 – 300 casos en el món  Autosòmic recessiu  Uroporfirinogen sintasa  Mort del teixits perifèrics a causa de la manca d’oxigen  Protoporfiria eritropoyètica (PPE)  Ferroquelatasa (últim pas)  Autosòmic dominant MRDD Metabolisme dels àcids nucleïcs Gota La gota és una malaltia produïda per una acumulació de cristalls d’urat monosòdic sobretot en les articulacions, teixits tous i ronyons. Es poden trobar com a acumulacions o al voltant d’aquestes estructures. És una malaltia molt dolorosa.
És causada fonamentalment per hiperuricèmia  Per augment de la seva síntesi  Pel descens de la seva eliminació Es veu afectat el catabolisme dels àcids nucleïcs en purines, el qual és qui forma aquest àcid úric.
El tractament que es fa és bloquejant certs enzims per a parar el funcionament de les vies metabòliques i així no s’acumuli l’àcid úric.
Si s’acumula més àcid úric, generalment és degut perquè es degraden més purines. Això és degut perquè ja augmentat notablement la concentració de purines ja sigui a causa de l’alimentació o per la síntesi endògena d’aquestes.
Aquest últim és a causa del mal funcionament de la fosforribosilpirofosfat sintetasa (PRS).
MRDD  Ingesta d’aliments rics en purines; normalment l’alimentació és qui desencadena la malaltia.
 Sobreproducció de purines  Mal funcionament de la fosforribosilpirofosfat sintetasa (PRS).
 Es catalitza la conversió de ribosa 5 - fosfat en fosforribosil pirofosfat (està sobre actuant).
 Les mutacions de PRD produeixen anomalies cinètiques: - Defectes catalítics - Reguladors - Catalítics i reguladors combinats - Presenta una afinitat major per al substrat  Aquestes mutacions generen formes hiperactives de l’enzim.
 Normalment aquesta malaltia presenta dolor articular.
 Sota aquestes condicions, la concentració intracel·lular de fosforribosilpirofosfat (PRPP) s’eleva i s’accelera la síntesi de purines de novo.
 Hi ha 3 gens diferents que codifiquen isoformes altament homòlogues de l’enzim - 2 d’elles en el cromosoma X (PRS1 en el braç llarg i PRS2 en el curt) - El tercer en el cromosoma 7 Immunodeficiències Síndrome de immunodeficiència combinada greu per dèficit de ADA  Absència de l’activitat de l’adenosina desaminasa, enzim citosòlic i ectoenzim.
 Catalitza la desaminació de adenina a inosina  El fallo d’aquest enzim provoca l’acumulació de substàncies tòxiques per als limfòcits.
 Caracteritzada per la deficiència de la immunitat cel·lular i hormonal. Causa una greu immunodeficiència.
 1 de cada 200 000 o 1 000 000 (10% del total)  Patró autosòmic recessiu (chr. 20)  Immunodeficiència combinada d’adenina que són tòxics per als limfòcits, dificulten la síntesi de ADN i impedeixen la multiplicació d’aquestes cèl·lules.
MRDD Deficiència de la nucleòsid – purina fosforilasa     Deficiència PNP Caràcter autosòmic recessiu (Chr. 14) Necessària per a la degradació de purines.
PNP metabolitza els passos: - Adenosina  Adenina - Inosina  Hipoxantina - Guanosina  Guanina En cada cas es crea una ribosa – fosfat.
 És un dels enzims de la ruta “nucleotide – salvage” (rescat de nucleòtids).
 Són rutes per a sintetitzar nucleòtids, a partir dels intermediaris de la degradació de nucleòtids.
 Són, per tant, útils en aquells teixits on la síntesi de novo de nucleòtids no es possible (cervell) o aquesta ruta està interrompuda (quimioteràpia).
 A més a més dels símptomes de les immunodeficiències com: - Pèrdua de limfòcits T - Pèrdua de l’activitat dels limfòcits - Proliferació d’infeccions oportunistes  Mostren símptomes com: - Desenvolupament de malalties autoimmunitàries - Lupus eritematós (atac al teixit sa) - Anèmia hemolítica autoimmunitària (destrucció dels eritròcits) - Púrpura trombocitopènica idiopàtica (pèrdua de plaquetes) - Retràs mental Fenilcetonúria  Malaltia hereditària autosòmica recessiva caracteritzada per l’absència de la fenilalanina hidroxilasa.
 Al no poder formar tirosina, la fenilalanina s’acumula i fa que el fetge busqui una altra ruta metabòlica per a hidrolitzant-la, que és per via amino transferases, produint fenil piruvat, és a dir, augmenta la transaminació de la fenilalanina com a ruta alternativa. Tant aquest com els seus metabòlits són molt tòxics per al sistema nerviós central i produeixen retràs mental.
 Com és una malaltia que no afecta directament al desenvolupament de les neurones, sinó que el que produeix és una acumulació de metabòlits tòxics en el cos, és una malaltia que va creixent en el temps.
Quan és un nadó no es nota cap canvi, dels 3-6 mesos es nota que no estan atents i perden interès per l’entorn i, al arribar a l’any ja s’aprecia un manca important en el seu desenvolupament respecte els altres nens i més endavant ja apareix el retràs psicomotor, autisme, convulsions, etc.
 El fenil piruvat és un metabòlit neurotòxic que afecta greument al cervell durant el creixement i el desenvolupament.
 La seva acumulació causa oligofrènia fenilpirúvica, caracteritzada per un coeficient intel·lectual inferior a 20.
MRDD  Els símptomes solen ser retràs psicomotor, quadres psicòtics del tipus autista, convulsions, convulsions generalitzades i èczema facial molt rebel.
 El desenvolupament físic és bo tot i que tendeixen a tenir el cabell més clar que els seus germans, la pell clara i presenten un olor característic a palla mullada.
Albinisme  Malaltia autosòmica recessiva (Chr. 11)  Absència de pigmentació (melanina) en el cabell, ulls i pell.
 Es caracteritza per la total absència en la producció de melanina en els melanòcits a causa del mal funcionalment o no funcionament de la tirosinasa. Com l’enzim afectat és el primer en la ruta metabòlica, tot i haver 3-4 tipus de melanina diferent, cap d’elles es pot sintetitzar correctament.
 És una malaltia que no només afecta als humans, sinó que també afecta als animals com ara els goril·les o als pingüins.
 El principal problema que causa aquesta malaltia és degut a que el sistema òptic depèn de la melanina. Aquesta manca en la síntesi de melanina comporta: - Fotofòbia (hipersensibilitat a la llum) - Hipoplàsia foveal (màcula) (taques en els ulls) - Nistagmo (moviment ràpid i involuntari) - Ambliopia (ruta nerviosa d’un ull no es desenvolupa i per tant es perd la visió) - Hipoplàsia del nervi òptic (disc òptic) Aparició d’una taca en el fons del nervi òptic que causa fallos en la transmissió de la informació.
...