Problemes 4-5: Intesti i TAB (2017)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Barcelona (UB)
Grado Biología - 3º curso
Asignatura regulació del metabolisme
Año del apunte 2017
Páginas 14
Fecha de subida 28/06/2017
Descargas 1
Subido por

Vista previa del texto

Problema 4: Metabolisme energètic a l’intestí prim Aquesta taula mostra el recanvi proteic (expressat de forma percentual) de diferents òrgans i els compara amb el global de l’organisme sencer. Es demana: 1) En quina de les diferents capes de l’intestí espereu que sigui més activa la síntesi de proteïnes i per què.
2) Per què és més elevat en l'intestí prim que en altres òrgans com els ronyons, el cor o el fetge.
3) Per què és més elevat en l'intestí prim que en el gros.
4) Quines conseqüències tindrà l’elevat recanvi proteic sobre el metabolisme de les cèl·lules intestinals.
...................................
En quants segments està dividit, anatòmicament l'intestí prim? En tres segments Però, quin és quin? Proximal: duodè Mig: jejú Distal: ili En efecte, el primer és el duodè (25 cm), després ve el jejú (uns 2 m) i finalment tenim l'ili (2.53.5 m) L'intestí gros també té tres segments, ordena'ls: Segment proximal: cec (i apèndix) Segment mig: còlon Segment distal: recte L'intestí prim està format per 5 capes de teixits, identifica-les: A Mucosa B Submucosa C Musculatura llisa circular D Musculatura llisa longitudinal E Serosa La mucosa és, en efecte, la capa més interna. És un teixit monoestratificat i fortament replegat.
Cada replegament rep el nom de VELLOSITAT ('villi') Com s'anomenen les cèl.lules més abundants i importants d'aquest teixit: Enteròcit Les vellositats intestinals augmenten considerablement la superfície d'absorció. Si l'intestí fos llis, tindríem una superfície d'absorció de 0.5 m2 aproximadament.
Quantes vegades augmenta pel fet de tenir aquests replegaments? 500 vegades. Fins els 250 m2 aproximadament. La superfície d'un camp de tenis!! Però els enteròcits són cèl.lules polaritzades. La membrana apical es replega formant els MICROVILLI. Quina superfície d'absorció (en m2) tenim si considerem tant l'increment de les vellositats com els que correspon a les microvellositats? 7500. Una superfície semblant a la del Camp Nou !! L'intestí gros també té vellositats, on són més grans? A l'intestí prim Un recanvi proteic del 3% diari en l’organisme complet significa: Que es sintetitzen 3 de cada 100 g de proteïnes de l’animal Que es degraden 3 de cada 100 g de proteïnes de l’animal El fetge té un recanvi proteic (10%) més elevat que el múscul (2%) ja que: El fetge ha de sintetitzar proteïnes plasmátiques a més de les hepàtiques Quines cèl·lules tenen un recanvi proteic més elevat, les quiescents o les que es divideixen? La cèl·lula en divisió. En efecte. la taxa de recanvi proteic és més elevada en cèl.lules que proliferen.
Però, quina creus que és més activa metabòlicament? La cèl·lula en divisió. Les cèl.lules en divisió tenen una elevada necessitat d'energia per a la síntesi de tots els component cel.lulars. Aquesta és la base d'una de les tècniques diagnòstiques més potents per localitar tumors, el PET (tomografia d'emissió de positrons) que sovint s'associa amb el TAC (tomografia axial computeritzada).
A l'intestí, en quina capa les cèl.lules es divideixen més activament? Mucosa. Molt bé! Els enteròcits tenen una de les taxes de renovació més elevades del nostre organisme. És conseqüència de la curta vida que tenen ja que estan molt exposats a les accions dels enzims digestius.
Però, en quin intestí és més dinàmica la renovació, en el prim o en el gros? Intestí prim.
En quina de les diferents capes de l’intestí espereu que sigui més activa la síntesi de proteïnes i per què: Mucosa. En ella el recanvi de les cèl.lules és molt elevat i per tant, la necessitat de sintetitzar proteïnes.
Per què és més elevat en l'intestí prim que en altres òrgans com els ronyons, el cor o el fetge.
Perrquè la vida dels enteròcits és més curta que la de les cèl.lules renals, cardíaques o hepàtiques i per això han de sintetitzar proteïnes molt activament Per què és més elevat en l'intestí prim que en el gros.
Perquè la vida de les cèl·lules de la mucosa és més curta en el prim que en el gros.
Quines conseqüències tindrà l’elevat recanvi proteic sobre el metabolisme de les cèl.lules intestinals.
Que basarà el seu metabolisme oxidatiu en la glucosa Que les necessitats d'energia seran elevades Que requerirà un aport elevat d'aminoàcids, especialment glutamina.
Té una elevada necessitat energètica i, com en totes les cèl·lules amb el cicle cel·lular molt actiu, les principals fonts d’energia dels enteròcits són la glucosa i la glutamina. Acabarem calculant la importància relativa d’una i altra font. Ho farem basant-nos en els estudis de Sharon E. Fleming (S.E.Fleming, K.L. Zambell i M.D. Fitch (1997) Am. J. Physiol. 273, G968G978).
Sharon E. Fleming i els seus col·laboradors del Departament de Ciències Nutricionals de la Universitat de Califòrnia a Berkeley incubaven enteròcits aïllats de l’intestí prim de rata amb glucosa i glutamina marcades amb C14 per poder seguir la seva destinació metabòlica.
Quantificaven els fluxos metabòlics i a partir de les seves dades volem treure conclusions sobre la importància d’una i altra font d’energia.
Aquesta taula recull algunes dades dels estudis de seguiment de la destinació de la glucosa-C14. Recordes quant ATP s’obté d’oxidar glucosa fins a CO2? Posa el nombre de molècules d’ATP per molècula de glucosa oxidada: 32. Són 32 ATP: 7 de convertir la glucosa en 2 piruvats, 5 d’oxidar-los fins a 2 acetil-CoA i 20 de l’oxidació d’aquests fins a CO2 en el cicle de Krebs.
I quant ATP s’obté d’oxidar glucosa fins a lactat? 2 molècules d’ATP per glucosa oxidada. Només 2 ATP ja que el NADH generat el la glucòlisi, s’utilitza després per reduir el piruvat a lactat.
Només et queda recordar quant ATP s’obté d’oxidar glucosa fins a alanina.Se n’obté la mateixa quantitat (2ATP) que d’oxidar la glucosa fins a lactat? No. El rendiment energètic és diferent. La transaminació piruvat-Alanina és neutre energèticament. Per això el NADH generat a la glucòlisi es pot utilitzar per obtenir més ATP.
Ara estàs en disposició de completar la taula que indica quant ATP s’obté de les diferents destinacions de la glucosa en els enteròcits. Quants μmol ATP / min x g s’obtenen en cada destinació: CO2: 20.8. Lactat: 15.2. Alanina: 14.0. Tot i tenir quantitativament un flux menor, la destinació fins a CO2 (oxidació completa) és la que més ATP proporciona. Conserva aquestes dades, les compararem amb les obtingudes d’oxidar glutamina.
Sharon E. Fleming i els seus col·laboradors del Departament de Ciències Nutricionals de la Universitat de Califòrnia a Berkeley incubaven enteròcits aïllats de l’intestí prim de rata amb glucosa i glutamina marcades amb C14 per poder seguir la seva destinació metabòlica.
Quantificaven els fluxes i a partir de les seves dades volem treure conclusions sobre la importància d’una i altra font d’energia.
Aquesta altra taula recull algunes dades dels estudis de seguiment de la destinació de la glutamina-C14. Quantes molècules de piruvat s’obtenen per cada glutamina oxidada? Una molècula de piruvat per cada glutamina. Un piruvat (3 carbonis) per cada glutamina (5 carbonis). En procés d’oxidació fins a piruvat es perden 2 C en forma de CO2. Són les reaccions de l’α-cetoglutarat deshidrogenasa i la fosfoenolpiruvat carboxiquinasa.
Quan a la taula diu que la destinació a CO2 és negliglible indica que la destinació del piruvat a CO2 (oxidació a acetil-CoA i oxidació final en el cicle de Krebs) és negligible. Tot el CO2 generat és el de les 2 reaccions esmentades. Calcula els rendiments en ATP de l’oxidació de la glutamina. Primer, quant ATP s’obté d’oxidar un molècula de glutamina fins a una molècula de lactat? 5. Són 5 ATP per cada glutamina oxidada fins a lactat, ja que es forma un FADH, un NADH i un GTP.
I d’oxidar glutamina fins a alania. S’obté el mateix rendiment? No. El rendiment energètic és diferent. En efecte, no té el mateix rendiment. La transaminació piruvat-alanina és neutre energèticament. Per això, tot l’NADH generat al cicle de Krebs es pot utilitzar per obtenir ATP. El resultat és que s’obtenen 7.5 Ara estàs en disposició de completar la taula que indica quant ATP s’obté de les diferents destinacions de la glutamina en els enteròcits. Quants μmol ATP / min x g s’obtenen en cada destinació: Lactat: 16.0 Alanina: 14.3 S’obtenen quantitats d’ATP força semblants de les 2 destinacions principals. Els estudis analitzats aquí indiquen que els enteròcits obtenen aproximadament 80 μmol ATP /min x g de l’oxidació de glucosa i glutamina. Poc més del 60% prové de l’oxidació de glucosa i gairebé el 40% de la glutamina. Aquest esquema resumeix la contribució de les destinacions de la glucosa i la glutamina a les necessitats d’ATP.
Problema 5: G6PD a la funció metabòlica del teixit adipós PART 1: Com afecta la deficiència de G6PD a la funció metabòlica del teixit adipós? La deficiència de glucosa-6-fosfat-deshidrogenasa és un transtorn hereditari lligat al cromosoma X, recessiva, caracteritzada per nivells anormalment baixos de glucosa-6-fosfat deshidrogenasa (abreujada Glc-6-P DH o G6PD), un enzim especialment important en el metabolisme dels glòbuls vermells. La deficiència de G6PD és el defecte enzimàtic humà més comú. Aquest trastorn pot ser assimptomàtic, però hi ha afectats que poden presentar anèmia hemolítica no immunitària en resposta a una sèrie de causes, la infecció més comuna o l'exposició a certs medicaments o productes químics. En nadons, a més dels episodis anèmics, es dóna cert grau d’icterícia. La deficiència de G6PD està estretament relacionada amb el favisme, un trastorn que es caracteritza per una reacció hemolítica al consum de faves.
Analitza les conseqüències sobre el metabolisme tot responent aquestes preguntes: 1.- Quina via metabòlica es veu afectada i per què té efectes sobre els eritròcits? 2.- Per què la ingestió de faves pot provocar reacció hemolítica en individus deficients en G6PD? 3.- Compara la distribució de la incidència d’aquesta deficiència i l’àrea d’extensió de la malària. Pots explicar la relació? 4.- La glucosa-6-fosfat deshidrogenasa és especialment abundant al teixit adipós, quina via metabòlica creus que secundàriament hauria de quedar afectada al teixit adipós? 5 .- El cert és que el funcionament del teixit adipós no es veu gaire afectat. Pots explicar-ho? ..................................................
La glucosa-6-fosfat deshidrogenasa és un enzim citosòlic. La proteïna madura conté 515 aminoàcids i té un massa molecular calculada de 59.3 kDa. La forma activa pot ser homodímer o homotetràmer. Ambdues formes estan en equilibri. L’imatge següent mostra un dímer en orientació capiculada. La glucosa-6-fosfat deshidrogenasa és un enzim clau d’una via del metabolisme de la glucosa. De quina? La via de les pentoses fosfat.
Els eritròcits tenen activitat G6PD considerable. Unes 2.5 vegades superior a la del múscul i gairebé un 20% superior a la del fetge. De tota manera, molt inferior a la de cèl·lules proliferatives com els fibroblasts o cèl·lules del sistema immunitari com els granulòcits (neutròfils polimorfonuclears). Els eritròcits tenen un metabolisme força simplificat. Quina de les 2 conseqüències de la manca de G6PD és més greus en aquestes cèl·lules? Disminució de la relació NADPH/NADP+. Correcte. Els problemes provenen de la manca d’NADPH i no de pentoses. Recorda que la fase d’interconversió és reversible. Així, la ribosa-5-P i la resta d’intermediaris es poden generar a partir de fructosa-1,6-bisP. A més, recorda que en mamífers els eritròcits són cèl·lules anucleades. Per tant no sintetitzen proteïnes i les necessitats de pentoses per a la formació d’àcids nucleics són mínimes.
La manca de NADPH pot afectar secundàriament diversos processos metabòlics. Però, als eritròcits, quin d’aquest és especialment sensible a la falta d’NADPH? Manteniment de l’estat redox del glutatió. NADPH provinent de la via de les pentoses-fosfat és fonamental per regenerar el glutatió reduït (GSH) a partir de glutatió oxidat (GSSG). El sistema GSH/GSSG és un dels principals sistemes antioxidants als eritròcits. L’elevada presència d’O2 facilita la formació d’espècies reactives de l’oxigen (ROS, perreactive oxygen species) als eritròcits. El sistema del glutatió és molt important com antioxidant. Però també per a la protecció dels grups sulfhidril de les proteïnes.
S’han descrit unes 140 mutacions en el gen G6PD, la major part són substitucions de base amb canvi d’un aminoàcid, que porten a la disminució de l’activitat al 1-50% de l’activitat normal als eritròcits. Creus que aquest defecte provocarà una anèmia persistent des del moment del naixement? No. La manca d’activitat G6PD no és suficient per provocar una anèmia persistent. La G6PD és fortament inhibida per les concentracions intracel·lulars d’NADPH de manera que l’activitat real no arriba a l’1% de l’activitat màxima. Això implica que tot i ser defectuosa, la G6PD mutant té prou capacitat per generar el NADPH necessari per detoxificar la quantitat de ROS habitual.
Fixa’t que l’enunciat indica que només hi ha manifestació d’anèmia hemolítica transitòria davant l’exposició aguda a infeccions o determinats fàrmacs i agents químics.
Els individus deficients en G6PD també poden tenir una reacció anèmica hemolítica després d’ingerir faves. Per això aquesta deficiència s’ha anomenat també favisme. A què es deu aquesta resposta hemolítica? Presència d’alcaloides oxidants als llegums. En efecte, les llavors de Vicia fava són riques en alcaloides pirimidícs glicosilats com la vicina (1.3% del pes del llegum) i la convicina (0.4% del pes del llegum). D’elles deriven les aglicones divicina i isouramilrespectivament que actuen com a oxidants.
En tant que trastorn genètic lligat al cromosoma X, la deficiència de G6PD és més freqüent en homes que en dones però la seva incidència no és uniforme. És més prevalent a l’Africa i molt menys a Europa. Si s’analitza amb més deteniment el mapa de la prevalència, s’observa un estret paral·lelisme amb el de distribució de la malària. La malària és una malaltia infecciosa.
Què la provoca? Per quina via es transmet? Un protist, del gènere Plasmodium. Per picades de mosquits Els Plasmodium tenen un cicle vital complex que necessita de 2 hostes: mosquits i vertebrats. Als mosquits té lloc la reproducció sexual i es formen els esporozous que s’acumulen a les glàndules salivals del mosquit. En els vertebrats es dóna la fase asexual del cicle vital.
La similitud en la distribució de la prevalència de la malària i la deficiència de G6PD es deguda a què aquesta deficiència confereix certa resistència a la malària. Quines de les següents afirmacions expliquen la causa d’aquesta resistència? Els eritròcits d’individus deficients en G6PD són més fràgils i són fagocitats pel macròfags en estadis primerencs de l’esquizogènesi Els segon procés d’esquizogènesi a l’interior dels eritròcits dels individus deficients en G6PD és menys eficient per l’elevat estrès oxidatiu en aquestes cèl·lules.
Hem dedicat la primera part d’aquest problema a analitzar les conseqüències de la deficiència de glucosa-6-fosfat deshidrogenasa als eritròcits. Però un dels teixits que més activitat expressa és l’adipós. Com a conseqüència de la manca de G6PD, a més de l’òbvia afectació de la via de les pentoses fosfat, quina via hauria d’estar greument afectada al teixit adipós? Lipogènesi Sabem que la lipogènesi al teixit adipós està absolutament lligada a la metabolització de glucosa i que una part d’aquesta ha de derivar-se cap a la via de les pentoses per aportat l’NADPH que la llançadora de grups acetil no proporciona. Però a diferència dels eritròcits que tenen un metabolisme molt simplificat, els adipòcits mantenen moltes capacitats metabòliques que li permeten obtenir NADPH per altres vies. En el genoma humà existeixen més de 100 enzims que utilitzen NADP+/NADPH. Dels d’aquesta llista quin creus que pot substituir la mancança de glucosa-6-P deshidrogenasa com a font d’NADPH per la lipogènesi al teixit adipós? Isocitrat DH (NADP). El teixit adipós s’aprofita de les baixes activitats aconitasa (ACO2) i isocitrat deshidrogenases (IDH2 i IDH3) de l’interior dels mitocondris per treure el citrat cap al citosol. En allà pot incorporar-se al procés de síntesi dels àcids grassos o ser subtrat de les formes citosòliques de l’aconitasa (ACO1) i després de l’isocitrat DH (IDH1) que és depenent d’NADPH.
L’α-cetoglutarat pot entrar al mitocondri i seguir el cicle de Krebs. Si no funciona la via de les pentoses fosfat, la manca d’NADPH arrossega citrat cap a la formació d’isocitrat i αcetoglutarat.
Quant acetil-CoA caldrà oxidar en el cicle de Krebs per obtenir el NADPH que no pot aportar el cicle citrat/piruvat? Posa el nombre de molècules d’acetil-CoA.
6. Com la lipogènesi necessita 14 NADPH i la llançadora de grups acetil en genera 8, calen 6 acetil-CoA ja que cadascun genera 1 NADPH.
Si ja coneixem quina alternativa seguiran els adipòcits deficients en NADPH, ara podem calcular el balanç energètic de tot el procés.
Calcula primer quanta glucosa ha de menester l’adipòcit per sintetitzar una molècula d’àcid palmític. Tingués en compte que calen 8 acetil-CoA addicionals per nodrir la lipogènesi. Posa el nombre de molècules de glucosa.
7. Calen 7 molècules de glucosa que, per via glucolítica, generen 14 molècules de piruvat. Els 14 acetil-CoA donen lloc a 14 citrat dels quals 8 s’usen per la lipogènesi i els altres 6 s’oxiden al cicle de Krebs.
En el procés analitzat anteriorment una part de la glucosa era derivada per la via de les pentoses fosfat i no calia oxidar acetil-CoA en el cicle de Krebs. Quan no funciona la via de les pentoses fosfat, una part del citrat és oxidat. En aquestes condicions, la formació d’àcid palmític a partir de glucosa és un procés globalment més o menys oxidatiu que quan funciona la via de les pentoses fosfat? Més oxidatiu. Si la via de les pentoses és operativa, dels 27 C que contenen les 4.5 molècules de glucosa, en queden 16 en l’àcid palmític. Si no funciona la via, calen 7 glucoses (42 C) per retenir els mateixos 16 C.
Cal calcular el nou balanç energètic. Començant pel poder reductor, entre el cicle de Krebs i el citrat/piruvat es generen els 14 NADPH que calen. Indicar si es generen alguns coenzims reduïts més: De NADH i FADH2. A més dels 8 NADH que generen la glucòlisi i que utilitzen el cicle citrat/piruvat per formar NADPH, hi ha excedents d’NADH i de FADH2 de les reaccions de la gliceraldehid-3-P DH, piruvat DH, αcetoglutarat DH, succinat DH i malat DH.
Quant NADH excedent es forma? Posa el nombre de molècules d’NADH. I quant FADH2 es forma? Posa el nombre de molècules de FADH2. Si acceptem que a la cadena respiratòria/fosforilació oxidativa es formen 2.5 ATP per cada NADH i 1.5 ATP per cada FADH2, quant ATP generen tots aquests coenzims reduïts? 32 NADH i 6 FADH2. 89 ATP.
Estàs en disposició de calcular el balanç energètic final en termes d’ATP. Tingues en compte que la glucòlisi genera directament ATP, que el cicle de Krebs genera GTP i que la lipogènesi necessita ATP. Quin és el balanç energètic final, en quantitat d’ATP que es genera, de convertir 7 molècules de glucosa en una d’àcid palmític en cèl·lules del teixit adipós de persones deficients en glucosa-6-P DH? Posa el nombre de molècules d’ATP.
86. Als 89 ATP que hem calculat hem de sumar els de la glucòlisi (14 ATP), els del cicle de Krebs (6 GTP) i descomptar els que necessita la lipogènesi (23 ATP, fixa't que en aquests esquemes arribem a àcid palmític, no fins a palmitoïl-CoA que requeriria 2 ATP més).
És ja el final. Aquest esquema compara el rendiment energètic de convertir glucosa en àcid palmític en adipòcits amb activitat G6PD normal o deficients. A la llum d’aquests càlculs, què pots dir de la importància de la via de les pentoses fosfat com a font de NADPH per la lipogènesi? La via de les pentoses és la manera més òptima per obtenir NADPH, ja que redueix l'excedent de producció d'ATP i per tant, la cèl·lula no entra en una situació d'abundància energètica tant elevada. Aquesta condició d'abundància energètica implica un desequilibri en els nivells normals d'ATP/ADP i pot provocar desequilibris en altres vies depenents d'aquestes molècules.
PART 2: Balanç energètic de la oxidació de la glucosa Per arribar a la solució hem de repassar les vies d’oxidació de la glucosa fent èmfasi especial en el rendiment energètic. Comencem amb la glucòlisi. Aquest esquema mostra els intermediaris de forma desordenada.
1 glucosa-6-P 3 fructosa-1,6-bisP 2 fructosa-6-P 4 gliceraldehid-3-P 5 dihidroxiacetona-P 8 2-P-glicerat 9 2-P-enol-piruvat 6 1,3-bisP-glicerat No és intermediari: glicerol-3-P 7 3-P-glicera Algunes d’aquestes reaccions necessiten ATP, d’altres en produeixen i unes altres no l’utilitzen. Indica què fa cada enzim: Hexoquinasa: necessita ATP P-glicerat quinasa: produeix ATP Glucosa-6-P isomerasa: no utilitza ATP P-glicerat mutasa: no utilitza ATP Fosfofructoquinasa: necessita ATP Enolasa: no utilitza ATP Aldolasa: no utilitza ATP Piruvat quinasa: produeix ATP Gliceraldehid-3-P DH: no utilitza ATP I NADH? Hi ha algun enzim que utilitzi la parella NAD+/NADH? Indica quin(s). I NADPH? Gliceraldehid-3-P DH. En animals cap utilitza NADPH.
Amb tots aquests elements, quina equació descriu el balanç energètic de la glucòlisi (no s’inclouen H+ i H2O): Glucosa + 2 ADP + 2 Pi + 2 NAD+  2 Piruvat + 2 ATP + 2 NADH La via de les pentoses fosfat té una primera fase oxidativa i altra d’interconversió. Identifica quins són els diferents intermediaris en aquest esquema.
A 6-P-gluconat E Sedoheptulosa-7-P B Ribulosa-5-P F Gliceraldehid-3-P C Xilulosa-5-P G Eritrosa-4-P D Ribosa-5-P H Fructosa-6-P Quin(s) d’aquest(s) necessita ATP? Cap. En efecte, cap enzim necessita ATP. Cal tenir en compte que l’inici de la via de les pentoses fosfat és la glucosa-6-P, no la glucosa.
La fase oxidativa encadena 2 reaccions redox. Quina parella utilitzen com acceptora d’electrons (NAD+/NADH i NADP+/NADPH)? Tots dos utilitzen NADP+/NADPH. Cada molècula de glucosa-6-P derivada per la via de les pentoses fosfat genera 2 molècules de NADPH.
Analitzem quin rendiment tenim de l’oxidació de la Fru-6-P que se’n forma. Si continua la via glucolítica, quant piruvat es genera a partir de les 5 Fru-6-P? 10. Dues per cada Fru-6-P Quant ATP se n’obté d’oxidar les 5 Fru-6-P fins els 10 piruvats? 15. Calen 5 ATP per passar Fru-6-P a Fru-1,6-bisP, i se n’obtenen 20 en la conversió del gliceraldehid-3-P en piruvat. El balanç net és de 15. Fixa’t, a més, que es generen 10 molècules de NADH. Tingues en compte que partim de Fructosa 6-P i no de Glucosa, i per tant no tenim en compte el primer pas que consumeix 1 ATP per cada Glucosa.
Ara ja podem començar des del principi i calcular el balanç energètic de convertir 6 molècules de glucosa en 10 de piruvat si la glucosa, un cop fosforilada, la derivem cap a la via de les pentoses i les fructoses-6-P que n’obtenim continuen la glucòlisi.
9. A les 15 que se n’obtenen en la formació del piruvat a partir de les Fru-6-P, cal restar les 6 que calen per la fosforilació de la glucosa El piruvat té 3 carbonis. En quines reaccions s’allibera el CO2? En quina(es) es genera GTP? Piruvat DH, Isocitrat DH i α-cetoglutarat DH. Succinil-CoA sintasa En tot el procés hi ha 5 reaccions redox catalitzades per deshidrogenases. A qui transfereix electrons cadascuna d’elles? Piruvat DH: NAD Isocitrat DH: NAD α-cetoglutarat DH: NAD Succinat DH: FAD Malat DH: NAD Els electrons incorporats al FAD en la reacció de la succinat DH, que forma part dels complexos de la cadena respiratòria, són utilitzat per la síntesi d’ATP en la fosforilació oxidativa. El NADH pot ser utilitzat per altres reaccions redox o reoxidarse en la cadena respiratòria.
EL PROBLEMA ENTRA EN BUCLE ......................
PART 3: Síntesi d’àcids grassos a partir de glucosa - balanç energètic Els excedents energètics de la dieta són convertits en àcids grassos. En els humans aquest procés es dóna principalment en el fetge, però també en el teixit adipós. En aquest teixit, la font principal és la glucosa. Convertir glucosa en àcids grassos és favorable energèticament. Però, quanta glucosa es necessita i quanta energia se n'obté? Analitzar-ho tot responent aquestes preguntes: 1 .- Calcular primer quanta glucosa necessita una cèl·lula per sintetitzar àcid palmític. Tenir en compte que part de la glucosa haurà de desviar-se per la via de les pentoses fosfat, quanta? 2 .- Fixar-se en què no s'aprofiten tots els carbonis de la glucosa. Quant CO2 s’ha desprès en el procés? 3 .- Calcular el balanç energètic de convertir glucosa en àcid palmític tenint en compte els càlculs anteriors i el rendiment energètic de la glucòlisi, de la via de les pentoses fosfat i de la derivació de piruvat a acetil-CoA. Tenir en compte també el cost de la transferència d'acetilCoA al citosol i de la lipogènesi.
...................................
Comencem per repassar la lipogènesi i quanta energia necessita. Quantes molècules de malonil-CoA calen per sintetitzar una d’àcid palmític? 7 molècules. L’àcid gras sintasa incorpora un grup acetil com a iniciador i repeteix 7 cicles de reaccions. A cada cicle s’incorpora un malonil-CoA alliberant CO2.
Tant l’àcid gras sintasa com l’acetil-CoA carboxilasa requereixen d’una aportació addicional d’energia. Qui necessita què? Acetil-CoA carboxilasa: ATP Àcid gras sintasa: NADP Cap reacció ho necessita: NAD Si saps que només l’acetil-CoA carboxilasa necessita ATP, quant ATP cal per la síntesi d’una molècula d’acid palmític? I NADPH? 7. En efecte, un ATP per cada malonil-CoA. 14. 2 NADPH per cada volta del cicle de l’àcid gras sintasa.
La lipogènesi és una via citosòlica, però tots els processos que generen acetil-CoA tenen lloc als mitocondris. Per poder incorporar-se a la lipogènesi l’acetil-CoA ha de sortir del mitocondri. Però, ni el coenzim A ni cap derivat pot entrar o sortir dels mitocondris. El grup acetil ha de seguir un altre camí i això tindrà un cost energètic. Calculem-ho.En primer lloc, analitzem quin camí han de seguir els carbonis. Quina d’aquestes molècules porta el grup acetil cap a fora del mitocondri: Citrat. Surt unit a l’oxalacetat havent format citrat. En el teixit adipós la sortida de citrat a través del transportador de tricarboxilats està afavorida per la baixa activitat aconitasa de l’interior dels mitocondris.
Un cop fora, el citrat s’escindeix en oxalacetat i el grup acetil és incorporat a coenzim A del citosol. En aquesta reacció participa altra molècula, quina? ATP. Tot i ser una reacció de lisi intramolecular, requereix un aport d’energia Perquè el sistema funcioni com una llançadora de grups acetil, cal retornar l’oxalacetat a l’interior. De quines d’aquestes maneres pot retornar? Reduït a malat i a través dels transportadors de malat.
Reduint-se a malat i descarboxilant-se a piruvat. Aquest entra pels transportadors de piruvat.
Descarboxilant-se a PEP (a través de la PEP carboxiquinasa), passant després a piruvat i aquest entra a través dels transportadors de piruvat.
En forma de fumarat ja que fora del mitocondri hi ha tant malat DH com fumarasa.
Llevat del transportador SLC25A10, que no té prou afinitat com per poder transportar oxalacetat a les baixes concentracions intracel·lulars, totes les altres alternatives són possibles.
Però si la lipogènesi és activa, hi ha consens en considerar la reducció a malat primer i decarboxilació a piruvat després com la via principal. Per quina raó es creu que aquesta és la via principal? Perquè l’acoblament OAA  malat  piruvat permet transferir poder reductor del NAD+/NADH al NADP+/NADPH.
Per tant, la sortida de cada grup acetil del mitocondri porta aparellat l’ús d’un NADH i la formació d’un NADPH. Però té un cost energètic. Quants ATP es gasten per cada grup acetil que surt del mitocondri? 2 ATP. Cal en la reacció de l’ATP-citrat liasa, cal sumar-l'hi el de la piruvat carboxilasa.
Acabem de veure que una part del NADPH que li cal a la lipogènesi prové del procés de transferència d’acetil-CoA cap el citosol. Però no és suficient. Posa el nombre de molècules d’NADPH que falten per poder sintetitzar una d’àcid palmític (la reposta és numèrica).
6. 8 NADPH provenen de la transferència NADH  NADPH del procés de recuperació de l’oxalacetat (cicle citrat/piruvat). La resta, 6 NADPH, han de venir de la via de les pentoses fosfat.
Quantes molècules de glucosa han de seguir la via de les pentoses fosfat per proporcionar els 6 NADPH que falten? Posa el nombre de molècules de glucosa.
3. Per obtenir 6 NADPH cal que 3 Glc-6-P es derivin per la via de les pentoses fosfat. Això porta a la formació de 3 Rul-5-P que, a la fase d’interconversió, donaran lloc a 2.5 Fru-6-P. Aquestes, incorporades a la glucòlisi, acabaran donant lloc als 5 acetil-CoA.
Això no aporta tot l’acetil-CoA que ens cal. Quantes molècules de glucosa han d’oxidar-se per la via glucolítica per obtenir l’acetil-CoA que falta? 1.5. En efecte, falten 3 acetil-CoA. Per tant, cal que 1.5 molècules de glucosa entrin directament a la glucòlisi.
Així doncs, per poder sintetitzar àcid palmític calen 4.5 molècules de glucosa, 3 d’elles han d’anar a la via de les pentoses fosfat i confluir després amb la glucòlisi, i les altres 1.5 han d’anar directament a la glucòlisi. Això ens proporciona els 8 acetil-CoA i els 6 NADPH que calen. Si la utilització de fraccions de molècula genera dificultat de comprensió, penseu que per sintetitzar 10 molècules d’àcid palmític calen 45 de glucosa. D’elles, 30 ha d’anar a la via de les pentoses fosfat i les altres 15 a la glucòlisi. Quant CO2 s’ha desprès en el procés? 11. Dels 27 C de les 4.5 molècules de glucosa, queden 16. La resta, 11 C, es desprenen en forma de CO2. 3 en la fase oxidativa de la via de les pentoses fosfat (reacció de la 6-P-gluconat DH) i els altres 8 en la reacció de la piruvat DH.
Per poder fer el càlcul queda completar la part esquerra de l’esquema: el balanç energètic de convertir les 4.5 molècules de glucosa en les 8 d’acetil-CoA. A més dels 6 NADPH de la fase oxidativa de la via de les pentoses fosfat, en el procés de formació dels 8 acetil-CoA a partir de les 4.5 glucoses es forma NADH, quant? 16. Es forma NADH en les reaccions de la gliceraldehid-3-P DH i de la piruvat DH. Com de les 4 Fru-6-P es formen 8 de gliceraldehid-3-P que acabaran donant lloc als 8 acetil-CoA, en total s’obtenen 16 NADH.
Vuit NADH (els citosòics) serviran per la formació d’NADPH en el cicle citrat/piruvat. Queden altres 8 NADH (els mitocondrials) que, a la cadena respiratòria/fosforilació oxidativa, generaran ATP. Si considerem 2.5 ATP/NADH, dels 8 NADH s’obtindran 20 ATP. Però hi ha reaccions en el procés de formació dels 8 acetil-CoA a partir de les 4.5 glucoses que també generen ATP. Calcula el balanç net d’ATP (afegint-hi aquests 20) que es forma en el procés de convertir les 4.5 molècules de glucosa en les 8 d’acetil-CoA.
...

Comprar Previsualizar