Tema 2 - Psicofarmacologia Bàsica (2016)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Barcelona (UB)
Grado Psicología - 4º curso
Asignatura Psicofarmacología
Año del apunte 2016
Páginas 33
Fecha de subida 16/01/2017
Descargas 19
Subido por

Vista previa del texto

Psicofarmacologia (M1). Curs 2016 – 2017. Facultat Psicologia UB. Cristina Cruz Ibáñez (ccruz) TEMA 2: PSICOFARMACOLOGIA BÀSICA 2.1 CONCEPTES BÀSICS La psicofarmacologia és la ciència que estudia els fàrmacs que tenen efecte sobre el sistema nerviós central (SNC). Es centra en estudiar les característiques farmacocinètiques del fàrmac, les accions farmacològiques i les característiques farmacodinàmiques.
Existeixen quatre branques d’investigació farmacològica:  Bioquímica  Models animals (recerca pre-clínica)  Assaigs clínics (recerca clínica)  Biologia molecular Aquests models animals, els quals són obligats a realitzar-se abans d’assaig en humans, no es limiten només en recerca pre-clínica, sinó que poden seguir aportant coneixements un cop ja comercialitzat el fàrmac.
1 Psicofarmacologia (M1). Curs 2016 – 2017. Facultat Psicologia UB. Cristina Cruz Ibáñez (ccruz) En l’àmbit clínic, la psicologia, la psiquiatria i la farmacologia interaccionen per tal de compartir coneixements sobre psicofarmacologia.
2.2 ANTECEDENTS HISTÒRICS Primer període (Abans de la civilització grega)  Ús de substancies amb propietats psicoactives associat a creences màgic-religioses.
 Indicacions terapèutiques de diferents substàncies amb propietats psicoactives.
Evidències documentades: “Els Veda” i “El Codi de Hammurabi”.
Segon període (Civilització grega – S. XIX)  Concepte d’un principi actiu amb acció curativa en les substàncies naturals.
 Malalties mentals associades a malalties de l’ànima (Ex: possessió demoníaca en l’Edat Mitja).
 S. XVI = Introducció de la química en la medicina.
 S. XIX = Aparició de la química moderna. Detecció dels principis actius de les substàncies naturals.
2 Psicofarmacologia (M1). Curs 2016 – 2017. Facultat Psicologia UB. Cristina Cruz Ibáñez (ccruz) Tercer període (S. XIX – dècada de 1970)  Síntesi de diferents substàncies amb propietats psicoactives.
 Malalties mentals associades a patologies del SNC.
 Dos tipus de tractaments: Moral (ànima) i farmacològic (somàtic).
Dins d’aquest tercer període està el que es coneix com la dècada d’or (anys 50-60), que és quan apareix la psicofarmacologia moderna, és a dir, la que sintetitza els fàrmacs. En aquesta dècada apareixen els primers psicofàrmacs per serenditipia, és a dir, per casualitat (cap d’ells anaven a buscar per al que serveixen avui dia).
 Sals de liti (1949) = Regulador de l’estat d’ànim Les sals de liti realment no es van descobrir al 1949, abans d’això s’utilitzaven per altres especialitzats (com cardiologia) i tenien una toxicitat elevada (fins i tot, mortalitat) perquè es donaven dosis molt altes, però al 1949 es va determinar que a una dosi molt petita les sals de liti tenien acció anti-maníaca (i actualment extensible a regulador).
 Clorpromazina (1952) = Antipsicòtic típic És el primer antipsicòtic, tot i que el que buscaven els investigadors era un antihistamínic.
 Imipramina (1955) = Antidepressiu tricíclic És un anàleg de la clorpromazina amb tres anells (tricíclic), el primer antidepressiu.
 Iproniacida (1957) = IMAO Els investigadors realment volien crear un fàrmac contra la tuberculosis. És el primer antidepressiu inhibidor de la MAO.
 Clordiacepòxid (1960) = Benzodiazepina La clorpromazina era massa agressiu per persones amb l’estat d’ànim alterat (ansietat) però sense arribar a patir psicosis.
3 Psicofarmacologia (M1). Curs 2016 – 2017. Facultat Psicologia UB. Cristina Cruz Ibáñez (ccruz) CONSEQÜÈNCIES DE LA DÈCADA D’OR: Positives Negatives Desinstitucionalització i tractament Augment d’indigència i presoners per ambulatori dels trastorns mentals (TM) aquesta desinstitucionalització Hipòtesis biològiques dels TM (estudiar Ús indegut dels psicòtrops (abús) quines vies del SNC estan afectades) Nosologia psiquiàtrica (criteris diagnòstics) Il·legalitat dels psicòtrops Innovacions en la metodologia Poc ús de la psicoteràpia pel tractament d’investigació clínica dels TM (Lectura història) Quart període (dècada de 1970 – actualitat) Farmacologia experimental = Mitjançant el coneixement del perfil farmacològic i el coneixement dels efectes bioquímics sobre el SNC es sintetitzen anàlegs de fàrmacs coneguts modificant l’estructura d’aquests últims.
Per exemple, la risperidona és un antipsicòtic atípic que resulta de la combinació de ritanserina i haloperidol, agafant les coses bones de cadascun.
4 Psicofarmacologia (M1). Curs 2016 – 2017. Facultat Psicologia UB. Cristina Cruz Ibáñez (ccruz) 2.3 CLASSIFICACIÓ DELS PSICOFÀRMACS De totes les classificacions de les que disposem cal dir que no hi ha cap reconeguda com a classificació bona, cada autor fa la seva classificació.
Lewin (1928): Classificació segons l’acció sobre el SNC. Li donava al pacient i mirava a veure què passava, no utilitzava neuroimatge ni res. La seva classificació té molts errors.
Categories Fàrmacs Grup 1. Euphorica (al·lucinògens) Opi i derivats, coca i cocaïna Grup 2. Phantastica Peiot, cànem, amanita Grup 3. Inebranita (alcohols) Alcohol, cloroform, èter Grup 4. Hypnotica (per dormir) Cloral, veronal, bromur de potassi, sulfonal Grup 5. Excitantia (estimulants) Càmfora, cafè, té, cola, tabac, cacau Deniker (1977): Hi ha hagut més intents de classificació (Delay, Usdin...) fins arribar a aquest, que és l’últim.
Categories Fàrmacs  Hipnòtics (barbitúrics, no barbitúrics) Psicolèptics o sedants (↓ to)  Tranquil·litzants i sedants menors (bromurs, diazepines)  Neurolèptics (fenotiacines, tioxantens, buritofenones, reserpina)  Reguladors de l’humor (sals de liti) Psicoanalèptics o estimulants (↑ to)  Antidepressius (tricíclics, IMAO)  Estimulants de la vigilància (amfetamines)  Altres (corticoides, àcid fosfòric, vitamina C) Psicodislèptics o  Al·lucinògens (LSD, psilocibina, mescalina) pertorbadors (desvien  Estupefaents (derivats morfina, cocaïna, cannabinoides) el to)  Embriagants (alcohol, èter, dissolvents) 5 Psicofarmacologia (M1). Curs 2016 – 2017. Facultat Psicologia UB. Cristina Cruz Ibáñez (ccruz) Actualitat: La classificació actual agrupa els psicofàrmacs en 6 grans grups.
6 Psicofarmacologia (M1). Curs 2016 – 2017. Facultat Psicologia UB. Cristina Cruz Ibáñez (ccruz) 2.4 FARMACOLOGIA DE LES SINAPSIS Les neurones reben un impuls el qual fa que sintetitzin neurotransmissors, aquests es queden emmagatzemats a les vesícules de la neurona fins que s’alliberen a l’espai sinàptic. Aquest alliberament provoca una resposta pre i postsinàptica, que generarà o no un potencial d’acció en la segona neurona. Aquesta resposta pot provocar dues coses: que els neurotransmissors es recaptin (tornar-los a guardar per un altre alliberament) mitjançant les bombes de recaptació o bé que es degradin, la qual cosa pot tenir lloc a l’espai sinàptic o a la neurona postsinàptica.
Síntesi → Emmagatzematge → Alliberament (resposta) → Recaptació → Degradació Receptors 7 Psicofarmacologia (M1). Curs 2016 – 2017. Facultat Psicologia UB. Cristina Cruz Ibáñez (ccruz) Els receptors ionotròpics (classe I) estan associats a canals iònics i per això la resposta és més ràpida. El neurotransmissor s’uneix al receptor, s’obre el canal iònic i el neurotransmissor entra a la cèl·lula. En l’exemple següent el neurotransmissor és el Cl–: Els receptors metabotròpics (classe II) no són un canal iònic i per aconseguir que aquest canal s’obri es necessiten de passos intermedis, per això es diu que estan associats a processos metabòlics i per això la resposta és més lenta. Necessiten l’ajuda de proteïnes G per tal de llegir el missatge del neurotransmissor, doncs aquestes seran les que enviaran l’ordre d’obrir els canals. El neurotransmissor s’uneix a un receptor i aquest desprèn una subunitat (proteïna G), la qual estimula el canal iònic per a que s’obri; però a vegades es necessiten encara més processos metabòlics (segons i tercers missatgers) perquè s’acabi obrin el canal iònic.
El procés metabòlic que té lloc pot donar lloc a accions a mig termini (més síntesi i alliberament de neurotransmissors) i a llarg termini (afectació de l’expressió gènica).
8 Psicofarmacologia (M1). Curs 2016 – 2017. Facultat Psicologia UB. Cristina Cruz Ibáñez (ccruz) Els receptors (tant de classe I com de classe II) presinàptics s’encarreguen de regular l’alliberament i la síntesi del neurotransmissor, la qual cosa pot donar com a resultat una resposta excitatòria (PEP) o bé inhibitòria (PIP), tant en la neurona presinàptica com en la postsinàptica. Els receptors (tant de classe I com de classe II) postsinàptics s’encarreguen de produir una resposta postsinàptica excitatòria o inhibidora segons el neurotransmissor.
La resposta inhibitòria es pot produir disminuint el neurotransmissor excitatori o bé augmentant el neurotransmissor inhibidor. La resposta excitatòria es pot produir inhibidor disminuint o bé el neurotransmissor augmentant el neurotransmissor excitatori.
En resum, una substància (normalment un neurotransmissor) s’uneix a un receptor i pot actuar com (mecanismes d’acció) a agonista (potencia la neurotransmissió), antagonista (inhibeix o bloqueja la neurotransmissió) o agonista invers (de moment prescindim d’aquests perquè no hi ha psicofàrmacs que sigui agonistes inversos).
Aquests poden ser químics o funcionals, competitius (es barallen pel mateix lloc en el receptor) o no competitius i complets o parcials (la gran majoria són complets).
Els agonistes potencien la transmissió en postsinàptics però inhibeixen en presinàptics, i els antagonistes el contrari, inhibeixen en postsinàptics i potencien en presinàptics: Agonista = ↑ POST ↓ PRE Antagonista = ↓ POST ↑ PRE 9 Psicofarmacologia (M1). Curs 2016 – 2017. Facultat Psicologia UB. Cristina Cruz Ibáñez (ccruz) Químic vs. Funcional Un AGONISTA químic (complet) és una substància que realitza exactament la mateixa acció del neurotransmissor sobre el receptor (actua igual que el neurotransmissor).
Imaginem que tenim dèficit de GABA, per la qual cosa entren pocs ions negatius, doncs si introduïm un fàrmac que és un agonista químic (com un ansiolític) obtindrem un augment d’aquests ions, ja que l’ansiolític fa exactament la mateixa activitat que el GABA. El GABA està actuant per sota de que hauria i introduïm un fàrmac que faci la mateixa acció.
Agonisme químic: Per exemple, si un agonista químic postsinàptic actua sobre un receptor dopaminèrgic D2, obtenim com a acció funcional un AUGMENT de l’activació locomotora (acció més potent del neurotransmissor). En canvi, si és un agonista presinàptic, el que obtenim funcionalment és un DISMINUCIÓ (té lloc una disminució de l’activitat perquè, per una banda es recull la DA que queda a l’espai sinàptic i per l’altra, com s’ha introduït un agonista, la neurona creu que hi ha DA suficient i deixa de sintetitzar, és a dir, hi ha una menor fabricació de DA; els neurotransmissor comuniquen al receptors de que hi ha un excés i provoca que es sintetitzin menys neurotransmissors).
En ambdós casos l’agonisme treballa IGUAL que la dopamina.
10 Psicofarmacologia (M1). Curs 2016 – 2017. Facultat Psicologia UB. Cristina Cruz Ibáñez (ccruz) Un ANTAGONISTA químic (complet) és una substància que bloqueja l’acció del neurotransmissor sobre el receptor, és a dir, s’uneix al receptor i impedeix que treballi, que sintetitzi. No té activitat sobre l’element que bloqueja.
Imaginem que tenim excés de dopamina, és a dir, necessitem relaxar la transmissió de dopamina, doncs introduïm un fàrmac que és un antagonista químic per tal de que bloquegi l’acció de la DA sobre el receptor. Així obtindrem una menor transmissió de dopamina. El fàrmac només incideix sobre el receptor, no toca el neurotransmissor (DA).
Tant l’agonista com l’antagonista tenen efecte sobre el receptor, no sobre el neurotransmissor.
Antagonisme químic: Per exemple, si un antagonista químic postsinàptic actua sobre un receptor dopaminèrgic D2, obtenim com a acció funcional una DISMINUCIÓ de l’activitat locomotora. En canvi, si és un antagonista presinàptic, el que obtenim funcionalment és un AUGMENT (es transmet el missatge de que hi ha un dèficit de neurotransmissors, és a dir, que hi ha poca DA, i es sintetitzen més, per això augmenta l’activitat).
En ambdós casos l’antagonista NO treballa com la dopamina.
11 Psicofarmacologia (M1). Curs 2016 – 2017. Facultat Psicologia UB. Cristina Cruz Ibáñez (ccruz) Un AGONISTA funcional provoca el mateix efecte que el neurotransmissor sobre una funció determinada. Pot actuar en diferents llocs.
Agonisme funcional: Per exemple, si un antagonista funcional presinàptic actua sobre un receptor dopaminèrgic D2, tindrà lloc un AUGMENT de l’activació locomotora, el mateix que si és un agonista funcional postsinàptic. Amb la diferència de que en el primer cas (antagonista presinàptic) no tenim DA i en el segon (agonista postsinàptic) sí tenim.
Un ANTAGONISTA funcional provoca efectes oposats al neurotransmissor sobre una funció determinada. Pot actuar en diferents llocs.
Antagonisme funcional: Per exemple, si un antagonista funcional postsinàptic actua sobre un receptor dopaminèrgic D2, tindrà lloc una DISMINUCIÓ de l’activitat locomotora, el mateix que si és un agonista presinàptic. Amb la diferència de que en el primer cas (antagonista postsinàptic) no tenim DA i en el segon (agonista presinàptic) sí.
Si l’agonisme químic s’uneix a la neurona postsinàptica tindrà la funció d’un agonista funcional (augment) i si s’uneix a la presinàptica tindrà la funció d’un antagonista funcional (disminució).
12 Psicofarmacologia (M1). Curs 2016 – 2017. Facultat Psicologia UB. Cristina Cruz Ibáñez (ccruz) Competitiu vs. No competitiu Només parlem d’antagonistes, no té sentit fer agonistes competitius perquè el que fa un agonisme és fer el mateix que el neurotransmissor, per tant, en termes de funcionalitat no té sentit que competeixi contra el neurotransmissor perquè els dos faran la mateixa funció. En el cas dels antagonistes sí té sentit perquè es tracta de bloquejar l’acció d’un neurotransmissor, així que qui arribi abans guanya: o el fàrmac o el neurotransmissor.
Un antagonista COMPETITIU és una substància que bloqueja l’acció d’un neurotransmissor en el mateix lloc del receptor on actua aquell neurotransmissor.
Un antagonista NO-COMPETITIU és una substància que bloqueja l’acció d’un neurotransmissor en un lloc diferent del receptor on actua aquell neurotransmissor.
En el cas d’antagonista competitiu, la DA no es pot unir al receptor perquè ja està unit a ell l’antagonista, per tant, té lloc una disminució de l’activitat motora. Però en el cas de l’antagonista no-competitiu, la DA es pot unir al receptor encara que l’antagonista ja estigui unit, la qual cosa també provocarà una disminució de l’activitat (es bloqueja).
13 Psicofarmacologia (M1). Curs 2016 – 2017. Facultat Psicologia UB. Cristina Cruz Ibáñez (ccruz) Complets vs. Parcial Quan parlem de fàrmacs parcials sempre ens referim a agonistes.
Un agonista PARCIAL és aquell que, segons la quantitat de neurotransmissors en la sinapsis, exerceix funcions d’agonista o d’antagonista, però amb efectes menors (en relació als complets).
S’adapta a les circumstàncies: Amb dèficit de neurotransmissors actuarà com a agonista (obrirà canals) i amb excés de neurotransmissors actuarà com a antagonista (tancarà canals).
Per tant, un agonista parcial pot potenciar una activitat neurotransmissora deficient i bloquejar-ne una d’excessiva simultàniament. Aquest és l‘avantatge, però l’inconvenient és que no serà tant potent com ho pot ser un agonista o un antagonista complet. Sempre és més recomanable utilitzar un complet que un parcial. Per a que un fàrmac sigui agonista parcial ha d’haver receptors pre i post (condició obligada).
Un antagonista INVERS és una substància que realitza, sobre el receptor, l’acció contraria a la del neurotransmissor (però amb igual magnitud).
Poden existir agonistes inversos parcials. Amb igual magnitud = passar de +4 a –4: 14 Psicofarmacologia (M1). Curs 2016 – 2017. Facultat Psicologia UB. Cristina Cruz Ibáñez (ccruz) Regulació dels receptors No només la quantitat de neurotransmissor influeix en que la transmissió sigui o no correcta, sinó que hi ha dos elements més: l’afinitat dels receptors i la quantitat de receptors. Aquests tres elements estan relacionats: només amb modificar una de les tres variables, les altres també es modifiquen.
Afinitat dels receptors: Quantitat de receptors: Per exemple, tenim un excés de transmissió (quantitat elevada de neurotransmissors), per la qual cosa els receptors estan menys actius (no tenen necessitat de treballar molt) i com a conseqüència són menys afins, per tant, menys quantitat de receptors. Introduïm un antagonista per disminuir el nombre excessiu de neurotransmissors, alhora que s’incrementa l’afinitat dels receptors i la seva quantitat.
Antagonista → Hipersensibilització (↑ afinitat) + Perfil a l’alça (↑ nº receptors) En el cas contrari, tenim un dèficit de transmissió (quantitat reduïda de neurotransmissors), per la qual cosa els receptors estan molt sensibles (han de treballar molt) i hi ha massa.
Administrem un agonista per tal d’aconseguir tenir més transmissió, alhora que disminueix l’afinitat dels receptors i la seva quantitat.
Agonista → Dessensibilització (↓ afinitat) + Perfil a la baixa (↓ nº receptors) 15 Psicofarmacologia (M1). Curs 2016 – 2017. Facultat Psicologia UB. Cristina Cruz Ibáñez (ccruz) Escorça cerebral Tot el que passa entre les aferències sensorials i la resposta és un complex mecanisme de senyals elèctriques i químiques. Tenen lloc diversos processos i per elaborar una resposta a partir dels estímuls intersensorials es necessita de neurotransmissors, doncs són els missatgers entre les neurones (fan que el missatge passi de neurona a neurona). Alguns neurotransmissors tenen el seu origen en un nucli complex, com per exemple l’acetilcolina, que té el seu origen al Nucli de Meynert.
Acetilcolina (ACh) SÍNTESI I DEGRADACIÓ L’acetilcolina és el resultat de la unió de colina i d’acetil-CoA. L’acetilcolina té dos enzims degradadors: l’acetilcolinesterasa (AChE), que és el més important perquè degrada l’ACh inhibint la seva acció, i el butirilcolinesterasa.
SISTEMA COLINÈRGIC Les projeccions s’inicien en el tronc de l’encèfal i van tant cap al còrtex com cap a estructures subcorticals, però majoritàriament són centrals i no perifèriques.
16 Psicofarmacologia (M1). Curs 2016 – 2017. Facultat Psicologia UB. Cristina Cruz Ibáñez (ccruz) L’acetilcolina es pot comportar com un neurotransmissor inhibidor o excitador depenent dels receptors als que s’uneixi. Hi ha dos tipus de receptors: nicotínics (ionotròpics) i muscarínics (metabotròpics). La distribució d’aquests receptors no és uniforme, sinó que canvia depenent de les zones: se solen trobar més de tipus nicotínic a les projeccions perifèriques i més de tipus muscarínic a les projeccions centrals.
S’ha trobat que l’Alzheimer i el Parkinson són malalties relacionades amb la transmissió d’acetilcolina. En el cas del l’Alzheimer hi ha un dèficit de transmissió i en el cas del Parkinson hi ha una transmissió excessiva.
Catecolamines Les amines es divideixen en dos subgrups:  Catecolamines = Dopamina (DA), Noradrenalina (NA) i Adrenalina (A)  Serotonina (5-HT) SÍNTESI I DEGRADACIÓ La tirosina es degrada en dopamina, després en noradrenalina i finalment en adrenalina.
Això té lloc gràcies als dos tipus d’enzims degradadors: monoaminoxidasa (MAOA i MAOB) i la catecol-O-metiltransferasa (COMT).
La COMT actua en l’espai sinàptic i la MAO en l’interior de la neurona presinàptica (el neurotransmissor no entra en la neurona postsinàptica).
Hi ha dos tipus d’enzims MAO: el tipus A està especialitzat en degradar noradrenalina i serotonina (tot i que també pot degradar DA), mentre que la tipus B està especialitzada en 17 Psicofarmacologia (M1). Curs 2016 – 2017. Facultat Psicologia UB. Cristina Cruz Ibáñez (ccruz) dopamina (tot i que també pot degradar NA i 5-HT). És una qüestió d’afinitat: la MAOA té més afinitat per la NA i la 5-HT i la MAOB té més afinitat per la DA.
SISTEMA DOPAMINÈRGIC (DA) Aquest sistema està format principalment per quatre vies: tres d’elles són projeccions ascendents i l’altra és un circuit local. La zona més important és l’àrea tegmental ventral, on està la via mesolímbica (nucli accumbens, amígdala i hipocamp) i la via mesocortical (escorça prefrontal), i també tenim la substància negra (estriat). A més d’aquestes projeccions ascendents, les quals se situen al tronc de l’encèfal, tenim circuits locals de l’hipotàlem, la via tuberoinfundibular.
La DA (produïda principalment en l’àrea tegmental ventral i en la substancia negra) provoca que no es secreti llet materna, inhibeix la secreció de prolactina. Si administrem un antagonista de la DA (un fàrmac que redueixi la transmissió de DA), observarem producció de prolactina en circumstàncies no necessàries. Quan tenim excés de DA, en la via mesolímbica tindrem problemes de psicosis, concretament tindrem esquizofrènia positiva, i quan tenim dèficit a la via mesocortical també ens trobarem amb esquizofrènia, però en aquest cas de simptomatologia negativa.
18 Psicofarmacologia (M1). Curs 2016 – 2017. Facultat Psicologia UB. Cristina Cruz Ibáñez (ccruz) Via mesolímbica → Excés DA (antagonista) → Esquizofrènia positiva Via mesocortical → Dèficit DA (agonista) → Esquizofrènia negativa Pel primer cas podríem administrar un antagonista dopaminèrgic, i pel segon un agonista dopaminèrgic, però hem d’anar amb compte perquè podem empitjorar els símptomes en comptes de millorar-los. No es tracta només de donar un agonista o un antagonista, sinó que hem d’estudiar els receptors que es interessen.
Aquí és on entren en joc els receptors dopaminèrgics D1, D2, D3, D4 i D5 (metabotròpics). Per exemple, a la via mesolímbica hi ha una major concentració de receptors D2, per tant, si volem incidir en aquesta via lo millor seria administrar un antagonista de tipus 2.
En la via negre-estriada també podem trobar problemes, com ara el Parkinson (dèficit de transmissió de DA). Abans, quan parlàvem d’acetilcolina, hem dit que el Parkinson pot estar causat per un excés d’acetilcolina, doncs bé aquest excés pot causar alhora un dèficit de dopamina.
SISTEMA NORADRENÈRGIC (NA) Dues projeccions de noradrenalina: a partir del Locus Coerulus o a partir de l’àrea tegmental ventral. Té un sistema de projeccions centrals molt poc específic, doncs arriben a moltes parts del cervell: amígdala, hipotàlem, tàlem, hipocamp i escorça.
La NA no només té projeccions centrals, sinó que també té projeccions perifèriques (està implicada en el sistema nerviós simpàtic).
Tots els receptors de NA són metabotròpics: hi ha de tipus alfa (α1 i α2) i de tipus beta (β1 i β2). Els de tipus alfa solen ser presinàptics i els beta postsinàptics.
19 Psicofarmacologia (M1). Curs 2016 – 2017. Facultat Psicologia UB. Cristina Cruz Ibáñez (ccruz) L’ansietat està produïda per un excés de transmissió de NA, per la qual cosa haurem d’administrar un antagonista noradrenèrgic. Per obtenir un bloqueig de transmissió de NA podem administrar un antagonista químic postsinàptic o bé un agonista químic presinàptic (aquest últim és més adequat pels receptors α2).
El TDAH està produït per un dèficit de NA (la NA de les vies atencionals funciona per sota del que hauria), per la qual cosa s’administren psicoestimulants (aquests ajuden a incrementar els nivells de NA i DA).
La depressió també està produïda per un dèficit de NA i a més de 5-HT, per la qual cosa s’administren antidepressius (incrementen la quantitat de 5-HT i NA).
Serotonina (5-HT) SÍNTESI I DEGRADACIÓ L’enzim MAO també degrada serotonina, especialment la MAOA. Aquesta té més afinitat per la 5-HT i actua dins la neurona.
SISTEMA SEROTONINÈRGIC Les projeccions de serotonina són les mateixes que les de la noradrenalina: amígdala, hipotàlem, tàlem, hipocamp i escorça, però amb la diferència de l’estriat, al qual la noradrenalina no arriba. Una altra diferencia és que les projeccions parteixen del Nucli de Rafe. Com té tantes projeccions, també es un mapa poc precís, al igual que la NA.
De serotonina hi ha receptors metabotròpics (5-HT1, 5-HT2, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 i 5-HT7) i ionotròpics (5-HT3).
20 Psicofarmacologia (M1). Curs 2016 – 2017. Facultat Psicologia UB. Cristina Cruz Ibáñez (ccruz) La 5-HT, com la NA, també està implicada en problemes d’ansietat i depressió. La depressió sempre serà deguda a un dèficit de transmissió de diferents neurotransmissors i l’ansietat principalment serà deguda a un excés, però pot donar-se el cas de que es degui a un dèficit de transmissió serotoninèrgica, depenent de les àrees involucrades. En el cas de la serotonina, l’esquizofrènia només es dóna de tipus negatiu (excés de transmissió de 5-HT). La serotonina també està implicada en la regulació del dolor (regula a la baixa) i la conducta de la son (i, en conseqüència, la regulació dels diferents ritmes).
Melatonina (ML) SÍNTESI I DEGRADACIÓ La melatonina és una hormona que realitza la funció d’un neurotransmissor, és a dir, actua com si fos un neurotransmissor tot i que no ho és. La ML se segrega a partir de la serotonina a la glàndula pineal. L’enzim implicat és el 2,3-dioxigenasa, present al cervell i a la glàndula pineal.
La Ml se segrega com si fos un interruptor: les senyals externes de la quantitat de llum són les que impliquen més o menys segregació de melatonina (falta de llum = més segregació de ML i molta llum = reducció de la segregació de ML).
21 Psicofarmacologia (M1). Curs 2016 – 2017. Facultat Psicologia UB. Cristina Cruz Ibáñez (ccruz) Per tant, la melatonina està implicada està implicada en els ritmes de son (alternança vigíliason). Les vies de ML també influeixen en la transmissió de serotonina, així que com a conseqüència també esta implicada en la depressió.
Histamina (H) SÍNTESI I DEGRADACIÓ La histamina tampoc és un neurotransmissor tot i que actua com a tal, és una substància neuromoduladora (regula la transmissió) que se sintetitza a partir de la histidina. Té una funció fonamental en el sistema immunitari: les al·lèrgies són degudes a un excés d’histamina, així que per tractar al·lèrgies s’administren antihistamínics, és a dir, antagonistes de la histamina.
La histamina no és un fàrmac, però si que veurem fàrmacs els mecanismes d’acció dels quals poden alterar la transmissió d’histamina i, per tant, generar efectes adversos, como ara la somnolència.
Àcid gamma-amino butíric (GABA) SÍNTESI I DEGRADACIÓ El GABA és un neurotransmissor inhibitori que se sintetitza a partir del glutamat (un neurotransmissor excitatori).
L’enzim degradador és el Gaba-transaminasa (GABA-T).
22 Psicofarmacologia (M1). Curs 2016 – 2017. Facultat Psicologia UB. Cristina Cruz Ibáñez (ccruz) SISTEMA GABAÈRGIC Ni el GABA ni el Glutamat tenen vies especifiques de transmissió.
En el sistema gabaèrgic tant les aferències com les eferències són inhibitòries i hi ha vies de doble sentit, cap a l’escorça i cap a les vies subcorticals.
Els receptors de GABA poden ser ionotròpic (GABAA) o metabotròpic (GABAB).
El GABAA està format per canals iònics permeables al clor (Cl–), de manera que quan el GABA arriba a aquest receptor ionotròpic, el canal iònic s’obre i produeix l’entrada de Cl–.
La malaltia de Huntington i l’ansietat estan causades per un dèficit de transmissió de GABA.
Per tractar l’ansietat es pot administrar un agonista funcional gabaèrgic.
Glutamat (Glu) SÍNTESI I DEGRADACIÓ El glutamat (o àcid glutàmic) és el resultat d’una síntesi incompleta que es produeix a partir de glucosa i altres nutrients que ingerim. És la substància que utilitzem per excitar les neurones, la qual la podem convertir a glutamina (astròcit) amb transaminasa. Aquest procés es pot revertir i convertir un altre cop la glutamina en glutamat. Els enzims degradadors són l’àcid glutàmic descarboxilasa i la transaminasa.
23 Psicofarmacologia (M1). Curs 2016 – 2017. Facultat Psicologia UB. Cristina Cruz Ibáñez (ccruz) SISTEMA GLUTAMATÈRGIC La transmissió de glutamat és igual a la del GABA, però en comptes d’aferències i eferències inhibitòries són excitatòries. També ens trobem amb vies de doble sentit.
Els receptors de glutamat són el mGlu1-8 (únicament metabotròpic) i els AMPA, Kainato i NMDA (que poden ser ionotròpics o metabotròpics).
L’excitotoxicitat (receptor NMDA ionotròpic) és un increment excessiu de calci (Ca+2) i d’òxid nítric (NO), la qual provoca una neurodegeneració. La majoria de patologies neurodegeneratives estan relacionades amb un excés de transmissió glutamatèrgica.
Receptors ionotròpics Els receptors més coneguts del glutamat són el AMPA, el NMDA i el Kainato.
Quan el glutamat s’uneix a un receptor NMDA, aquest últim té incorporat un ió de magnesi (Mg+2) que ha de sortir per tal de permetre l’entrada de sodi (Na +) i calci (Ca+2).
Tots els receptors permeten l’entrada d’ions positius, excitant així la neurona.
24 Psicofarmacologia (M1). Curs 2016 – 2017. Facultat Psicologia UB. Cristina Cruz Ibáñez (ccruz) 2.5 INVESTIGACIÓ EN PSICOFARMACOLOGIA Tipus d’investigació i finalitats Hi ha dos tipus d’investigació: la preclínica i la clínica. La diferencia fonamental d’aquestes dues és l’objecte d’estudi: la preclínica es fan amb una espècie animal no-humana i la clínica es realitza en humans. Són dues etapes diferents d’investigació.
Fase preclínica: Es dóna el disseny de les substàncies, és a dir, l’estudi de nous compostos (tot i que també es pot investigar altres substàncies ja existents per veure si també serveixen per la patologia en qüestió): naturals i sintètics, anàlegs estructurals (variació d’una substància ja existent, provada i comercialitzada) i dissenys específicament. S’utilitzen models animals (rèplica lo més semblant possible de la patologia estudiada).
Fase clínica: Estudi en humans (assaigs clínics). La resposta clínica en humans és més complexa i no és extrapolable. S’han d’obtenir resultats positius en la fase anterior per començar la investigació en humans, sinó no té sentit.
Es dissenya la molècula que es vol emprar, es dur a terme una investigació preclínica en models animals i després en humans (fases clíniques). Després d’aquesta tercera fase necessitem una aprovació del fàrmac, amb la qual podrem patentar-ho (registre) i comercialitzar-ho (llançament comercial). Un cop es comença a comercialitzar en pacients s’ha de vigilar què passa amb el fàrmac, doncs ens podem trobar amb problemes de seguretat (per exemple, un error que no es va produir abans als assaigs). Per això els fàrmacs han d’estar sempre en vigilància (farmacovigilància).
El concepte de fitoteràpia es refereix a productes naturals, i aquests també han de passar totes les fases però és un procés més abreviat.
25 Psicofarmacologia (M1). Curs 2016 – 2017. Facultat Psicologia UB. Cristina Cruz Ibáñez (ccruz) Els assaigs clínics deixen de banda la pràctica clínica, ja que fins que no es comercialitza el fàrmac aquesta no es dóna. Tota la investigació que es produeix en el laboratori s’ha de posar en pràctica en un context més clínic, el que s’anomena investigació traslacional, és a dir, ser capaç de traslladar aquests coneixements a la vida real.
Investigació traslacional: Traslladar coneixements i tecnologia (diagnòstica i terapèutica) des PRECLÍNICA de les ciències bàsiques a les intervencions terapèutiques preventives i eficaces.
La majoria de substàncies provades no superen la fase de model animal i només una de milers (10.000 aprox.) arriba a ser comercialitzada. El temps d’estudi és molt ample, varia de 5 a 15 anys.
L’objectiu d’aquesta fase és trobar substàncies que tinguin una gran afinitat per determinats receptors, una cinètica adequada, una vida mitja suficient per provocar l’efecte desitjat i no excessiva per evitar acumulacions, una bona tolerabilitat (que no generin problemes greus al administrar-les) i que siguin estables (que després de la ingestió per via oral continuïn actives*).
* Pro-fàrmac = És un fàrmac que al ingerir-lo no està actiu però quan es metabolitza s’activa.
CLÍNICA (assaigs clínics) Els assaigs clínics es realitzen en humans i avaluen l’eficàcia i la seguretat del fàrmac. Sempre aquestes dues condicions: un fàrmac no només ha de ser eficaç (que reverteix els símptomes), sinó que també ha de ser segur (que no generin problemes greus, que la possible molèstia ocasionada sigui acceptable).
26 Psicofarmacologia (M1). Curs 2016 – 2017. Facultat Psicologia UB. Cristina Cruz Ibáñez (ccruz) Tots els assaigs segueixen unes regles establertes perquè abans de començar l’estudi aquest s’ha d’aprovar, és necessari un protocol: Abans de començar un estudi s’ha de fer un anàlisis dels subjectes i tot el que s’hagi de mesurar durant l’estudi s’ha de mesurar abans per veure què ha canviat.
A més a més, és obligatori realitzar un consentiment informat en tots els casos, informant al subjecte sobre:        Hipòtesis d’investigació Objectius Substàncies (dosis i temps) Riscos Beneficis esperats Tractament alternatiu Dret a abandonar l’assaig en qualsevol moment Fases dels assaigs clínics 27 Psicofarmacologia (M1). Curs 2016 – 2017. Facultat Psicologia UB. Cristina Cruz Ibáñez (ccruz) FASE I si s’ha superat la fase preclínica és perquè s’ha trobar un bon resultat amb els models animals, és a dir, sembla ser que la substància millora la clínica de la patologia, per tant, podem començar a provar-la en humans.
Es dóna la primera administració en subjectes humans, el qual és un grup reduït normalment de voluntaris sans, és a dir, sense cap patologia ni altra malaltia greu.
L’objectiu bàsic d’aquesta fase és veure si la substància és perillosa o no, és a dir, s’avalua la seguretat i la tolerabilitat (possibles efectes adversos). En aquesta fase només mirem seguretat, encara no ens fixem en l’eficàcia (no té sentit perquè són subjectes sans). Sempre es necessita una línia base per a poder comparar, per això es fan registres basals (abans de prendre res els subjectes han de passar per un examen amb proves d’imatge, proves objectives o subjectives de rendiment, analítiques de sang, etc.).
FASE II En aquesta fase es canvia el subjecte d’estudi, segueixen sent humans evidentment, però deixen de ser subjectes sans i passen a ser subjectes amb alguna patologia però que siguin estables, és a dir, que no estiguin en fase aguda, sinó que s’estiguin medicant.
Es dóna la primera administració en subjectes amb patologia, el qual segueix sent un grup reduït i s’han seleccionat per controlar que siguin estables.
En la fase anterior miràvem si el fàrmac era perillós o no i en aquesta també mirem la seguretat i la tolerabilitat, però comencem a valorar l’eficàcia, és a dir, si el fàrmac és eficaç. Per tant, l’objectiu d’aquesta fase es valorar l’eficàcia preliminar (serà preliminar perquè és un grup reduït) alhora que valorem la seguretat i la tolerabilitat (anàlisi cost-benefici). Dins de l’eficàcia preliminar també hem de veure quina dosi seria la més adequada (marge posològic: dosiresposta).
28 Psicofarmacologia (M1). Curs 2016 – 2017. Facultat Psicologia UB. Cristina Cruz Ibáñez (ccruz) FASE III (assaig clínic controlat) Aquesta fase és la que determinarà si el fàrmac es pot comercialitzar o no. Aquí ja tenim un grup de subjectes més ampli (1.000 – 4.000) que són seleccionats deixant a banda les poblacions especials. Per tant, els subjectes hauran de ser adults (entre 20 i 65 anys aprox.), ni nens, ni adolescents, ni 3ª edat, etc., tot i que també depèn del fàrmac, doncs a vegades podem tenir l’ocasió de provar el fàrmac en nens, per exemple, sempre i quan els pares donin el consentiment.
L’objectiu segueix sent avaluar l’eficàcia i la seguretat, és a dir, confirmar l’eficàcia comparantla amb altres tractaments ja comercialitzats o amb placebo i recollir informació sobre la seguretat.
La finalitat és que totes les dades que recollim donin suport al fàrmac, és a dir, obtenir l’aprovació per part de les autoritats sanitàries. Si s’aprova, passem al registre i a la comercialització del fàrmac. Deixem el laboratori i passem a la practica clínica.
FASE IV En aquesta fase (post-comercialització) se segueix estudiant el fàrmac en grups amplis de subjectes (és evident que el nombre de pacients que prendran el fàrmac serà més ampli un cop comercialitzat) i poblacions especials.
L’objectiu és valorar l’eficàcia i la seguretat a llarg termini. Què passa amb els pacients quan el fàrmac s’administra durant anys? Aquesta fase ens permet recollir dades a llarg termini i així dur a terme la farmacovigilància (vigilar l’eficàcia i la seguretat del fàrmac a llarg termini i estudiar els possibles efectes adversos). També es tracta de trobar noves indicacions terapèutiques, és a dir, la utilitat del fàrmac per altres poblacions amb diferents patologia. Els fàrmacs tenen diverses indicacions i cadascuna d’elles ha d’estar aprovada (en la fase III només s’aprova una indicació). Si volem veure si un fàrmac antidepressiu també està indicat com a antihistamínic haurem de fer un nou assaig.
29 Psicofarmacologia (M1). Curs 2016 – 2017. Facultat Psicologia UB. Cristina Cruz Ibáñez (ccruz) Les diferents fases de la investigació, a part de seguretat, ens subministren dades d’eficàcia, és a dir, si el fàrmac és o no eficaç en determinades condicions. Comencem amb assaigs clínics però quan passem a la pràctica clínica (“en la vida real”), aquestes condicions canvien, així que les dades obtingudes ja no els anomenem eficaços, sinó efectius, és a dir, obtenim dades d’efectivitat.
L’eficàcia està relacionada amb l’efectivitat, però ambdós conceptes no tenen perquè anar lligats sempre: pot ser que un fàrmac sigui eficaç en els assaigs però després a la pràctica clínica no sigui tan efectiu. Un altre aspecte relacionat amb l’efectivitat és la tolerabilitat.
Podem trobar-nos amb que el fàrmac sigui poc tolerables, és a dir, que provoqui efectes adversos molt desagradables i això repercutirà en l’efectivitat, provocant una mala adherència al tractament (per exemple, el pacient es pren menys dosis de les que li tocaria pels efectes adversos que li provoca el fàrmac). Aquests tres aspectes, eficàcia, tolerabilitat i seguretat i adherència al tractament estan molt relacionats amb l’efectivitat.
L’adherència al tractament dependrà del tipus d’incompliment, que pot ser parcial (en comptes de prendre’s les 3 dosis diàries, se’n pren 2), total (deixa de prendre’s el fàrmac completament) o intermitent (uns dies es pren el fàrmac correctament, altres no el pren).
També dependrà de la malaltia tractada, valorant-la segons la gravetat (si és més greu hi ha més possibilitat de que s’adhereixi al tractament, doncs les conseqüències de no prendre’l són més greus), la cronicitat i el pronòstic; així com de les característiques farmacocinètiques i farmacodinàmiques (cobertura, manteniment de l’efecte terapèutic, si és més o menys manejable en el sentit de poder canviar les dosis).
30 Psicofarmacologia (M1). Curs 2016 – 2017. Facultat Psicologia UB. Cristina Cruz Ibáñez (ccruz) Efecte placebo. Investigació clínica És comú que s’utilitzi el placebo als assaigs clínic, per tant, a l’hora de valorar els resultats hem de tenir en compte la possibilitat de que s’hagi produït un efecte placebo. La utilització de placebo als assaigs clínics suposa un dilema ètic (en determinades patologies es pot emprar un placebo?). És difícil identificar prèviament les persones responedores, és a dir, les que respondran al placebo. Tot i que no s’utilitzi un placebo com a tal, qualsevol procediment pot generar placebo. Tots aquests elements els hem de tenir en compte a l’hora d’utilitzar un placebo en un estudi.
Hem de tenir en compte que també es pot produir un efecte nocebo (quan el pacient empitjora). Per a que es produeixi aquest efecte placebo o nocebo hi ha una sèrie de factors que influeixen: la naturalesa en si del placebo (què estem donant com a placebo?), el principi actiu o fàrmac amb el que l’estem comparant, no donar tractament i visitar al pacient (només amb les visites al metge es pot produir un efecte placebo) i posar al pacient en llista d’espera també pot produir una milloria simptomàtica de forma natural, ja que les malalties tenen un curs natural (es pot produir una remissió esporàdica).
31 Psicofarmacologia (M1). Curs 2016 – 2017. Facultat Psicologia UB. Cristina Cruz Ibáñez (ccruz) DETERMINACIÓ DE L’EFECTE PLACEBO Quan comparem el placebo amb el principi actiu (el fàrmac) i es produeix una milloria clínica, els dos milloren, tant el placebo com el fàrmac. Hi ha una sèrie de qüestions que s’han de tenir en compte: Una milloria clínica pot produir-se degut a:  Efecte placebo  Historia natural del trastorn (en la patologia es produeix un corrent fluctuant)  Fals positiu (un mal diagnòstic, potser el pacient en realitat no tenia patologia)  Altres intervencions simultànies no farmacològiques (estil de vida)  Regressió a la mitja (errors en la mesura del resultat)  Efecte Hawthorne És un fenomen purament psicològic que fa referència a que ple simple fet de ser observat, el pacient millora. Des del punt de vista farmacològic no és una intervenció, però sí des del punt de vista psicològic. Es produeix un augment dels resultats positius amb el simple fet de que el pacient se senti observat.
32 Psicofarmacologia (M1). Curs 2016 – 2017. Facultat Psicologia UB. Cristina Cruz Ibáñez (ccruz) ÚS RACIONAL DEL PLACEBO EN ASSAIGS CLÍNICS Alguns elements a tenir en compte a l’hora d’utilitzar o no el placebo en assaigs clínics:  Hem de tenir en compte que el retràs en el tractament amb un fàrmac potencialment de major activitat terapèutic produeix un dany limitat.
 Si no està demostrada l’eficàcia d’un tractament actiu alternatiu podem utilitzar un placebo.
 Si existeix un benefici potencial rellevant a si s’estableix l’eficàcia del tractament.
 Si es pot millorar la tolerabilitat (utilitzar placebo per a que el pacient es comenci a acostumar als efectes adversos del fàrmac).
33 ...