Tema 5 Genes de reparación del DNA (2015)

Apunte Español
Universidad Universidad de Lleida (UdL)
Grado Ciencias Biomédicas - 3º curso
Asignatura Cáncer
Año del apunte 2015
Páginas 7
Fecha de subida 03/05/2016
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3º C. Biomédicas (UdL) Irene LV CÁNCER TEMA 5 Genes de reparación del DNA Se trata de variantes anormales (cuando están alterados) de genes que codifican para proteínas importantes en la reparación del DNA por errores intrínsecos o exógenos. La no reparación de los errores en el DNA favorece la acumulación de mutaciones típica del proceso tumoral.
En principio son genes recesivos, es decir, es necesaria la alteración de los dos alelos.
El término de gen "recesivo" no tiene que ver en realidad con el tipo de herencia . Estos genes pueden ser transmitidos por herencia dominante o recesiva (al igual que los supresores tumorales). En concreto, en este grupo de genes, la herencia es bastante importante (suelen estar implicados en los casos de cáncer familiar).
La mutación de estos genes se heredará en casos de mutación en la línea germinal.
En casos de mutación somática el paciente nace con los dos alelos del gen normales y a lo largo de su vida, uno de ellos se altera. No se refleja nada en la función ya que la otra copia produce la proteína (compensa). Tarde o temprano, el otro alelo ("sano") acaba mutando, ocasionando la pérdida de función del gen. Si un gen de reparación pierde su función, no se repararán los errores producidos durante la replicación y la transcripción, lo que implica la acumulación de errores en el genoma.
Las alteraciones pueden ser hereditarias (cuando se producen en la línea germinal), pudiendo encontrar dos patrones de herencia: - Dominante: el paciente nace con una alteración heredada de uno de sus progenitores. La primera alteración no es suficiente para poner en marcha el proceso tumoral en caso de los genes recesivos, pero tarde o temprano se produce el segundo hit.
Decimos que la herencia es dominante porque la primera alteración prácticamente implica que se produzca el segundo hit. En estos casos, el desarrollo de la enfermedad es muy probable.
Este es el patrón de herencia más habitual del cáncer familiar.
- Recesivo: es necesario que el individuo herede los dos alelos anormales de sus padres. Los progenitores no saben que son portadores ya que un alelo normal no marca el fenotipo de enfermedad.
Este patrón de herencia es muy poco frecuente.
1 CÁNCER Curso 2015/2016 Formas de inactivación de los genes de reparación Son muy similares a las de los genes supresores tumorales ya que, en el caso de los genes de reparación, también son necesarias las mutaciones de pérdida de función.
La pérdida de función de estos genes implica la aparición de muchas mutaciones que, en principio, no tienen por qué ir dirigidas exclusivamente a oncogenes y supresores tumorales.
- Mutación puntual - Deleción-LOH - Metilación de promotores Cabe recordar que uno de los Hallmarks del cáncer es precisamente la inestabilidad genómica.
Reparación del DNA Encontramos principalmente cuatro sistemas de reparación de errores del DNA: Base Excision repair o Reparación de la excisión de bases Son los menos relevantes Nucleotide Excision repair Missmatch repair Double Strand Break repair Los errores en el DNA se pueden producir endógenamente o exógenamente. La presencia de una radiación, la exposición solar, etc. hacen que aumente el número de errores.
2 3º C. Biomédicas (UdL) Irene LV Base Excision Repair (BER) Este mecanismo de reparación corrige la depurinación, que consiste en un cambio en las purinas. Si no es reparada, esta alteración tiene como consecuencia la aparición de una mutación puntual (transiciones, transversiones). Cada día, aproximadamente unas 5000 purinas, sufren este proceso.
Este sistema, al igual que el resto de sistemas de reparación se produce en tres pasos  las 3 R.
En primer lugar se reconoce la alteración gracias a nucleasas de reparación.
Después, la alteración se elimina  remove o extirpación, gracias a glicosilasas.
Por último, tiene lugar el proceso de resíntesis llevado a cabo por DNA polimerasas y ligasas.
Una mutación bialélica en el gen de la glicosilasa (MYH) puede ocasionar una poliposis. Se trata de una enfermedad en la que los pacientes desarrollan múltiples adenomas benignos en el intestino grueso, que pueden dar lugar a cáncer. La enzima glicosilasa juega un papel importante en la fase de extirpación del error.
La poliposis asociada a MYH (MAP) es un ejemplo de síndrome hereditario de cáncer colorrectal causado por un gen recesivo de transmisión recesiva. Como la herencia de esta mutación es recesiva, los progenitores serán portadores y no conocerán su estatus si son heterocigotos ya que no desarrollan la mutación.
Podemos encontrar muchos síndromes de poliposis familiar, siendo el más frecuente el causado por la mutación del supresor tumoral APC.
3 CÁNCER Curso 2015/2016 Nucleotide Excision Repair (NER) Es el mecanismo de reparación más frecuente. Este sistema tiene una gran especificidad en el reconocimiento y la reparación de lesiones causadas por daño exógeno, como el causado por la luz UV o los carcinógenos químicos (aunque el efecto carcinogénico puede estar producido internamente también). La luz UV y los hidrocarburos policíclicos aromáticos (tabaco), entre otros carcinógenos causan la unión covalente entre dos bases nitrogenadas adyacentes, generalmente pirimidinas. Estos abductos que se forman inducen cambios en los nucleótidos, en concreto los dímeros de pirimidinas inducen el cambio de una C por una T.
Los sistemas de reparación NER los reconocen y reparan siguiendo los mismos pasos que en el caso de la reparación BER  las 3 R (reconocimiento, remove, resíntesis).
Las proteínas que permiten reconocer el abducto son varias: XPA, XPB, … todas ellas relacionadas con la patología Xeroderma Pigmentosum (XP).
Los fotoproductos (mutaciones consecuencia de la exposición solar) suelen ser reparados mediante este mecanismo. Si la formación de estos dímeros de pirimidina supera a la capacidad reparadora de la célula, estas mutaciones se acumulan. En los tumores asociados a la exposición solar es frecuente encontrar estas mutaciones.
Xeroderma Pigmentosum Se trata de una enfermedad heterogénea que puede ser causada por la mutación de varios locus. En concreto, puede producirse por la alteración de 7 proteínas diferentes (XP) todas ellas relacionadas con la reparación NER. Los genes que codifican para las proteínas XP se localizan en sitios muy diversos.
Es una enfermedad de herencia autosómica recesiva, es decir, se necesitan los dos alelos mutados para que se manifieste el fenotipo. Los progenitores heterocigotos (los alelos mutantes son poco frecuentes) de un individuo afectado no saben que tienen la patología.
Los enfermos de XP presentan elevada fotosensibilidad ya que no se produce el reconocimiento de las alteraciones que la exposición solar produce en el genoma. A la larga se acaban acumulando muchas 4 3º C. Biomédicas (UdL) Irene LV mutaciones por lo que son muy frecuentes los tumores cutáneos (los que se producen no son agresivos son indoloros). Estas lesiones se producen básicamente por exposición solar, por tabaco, etc. (es decir, no son tan específicas del sol).
Missmatch Repair Se trata de un mecanismo de reparación que se encarga de arreglar los errores que se producen en la replicación. Este mecanismo también sigue el esquema básico de las 3R.
Los errores se reconocen mediante a un complejo proteico en el que participan 4 proteínas (dos dímeros). La alteración de alguna de estas proteínas implica el no reconocimiento del error, que no podrá ser reparado por la endonucleasa.
Los genes de este sistema de reparación son MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2, que se agrupan (en las dos subunidades) de la siguiente manera: MLH1-PMS2 y MSH2-MSH6.
Una mutación en cualquiera de estos cuatro es suficiente para poner en marcha el proceso tumoral, aunque los más importante son MLH1 y MSH2.
Cuando están alterados se produce el fenómeno de inestabilidad de microsatélites, conocido con fenotipo mutador.
Los microsatélites son zonas repetitivas del DNA (hay muchas y diversas). Las más frecuentes son los tractos mononucleótido (poliA, poliC, poliG y poliT) y los tractos dinucleótido (el poliCA es el más frecuente). Hay determinados microsatélites que son muy polimórficos que normalmente son diana del proceso de Missmatch Repair. Cuando las proteínas encargadas de la replicación no funcionan bien se producen mutaciones (también las polimerasas normales producen errores) y, en concreto, se concentran muchas en estos tractos, que pueden encontrarse en zonas codificantes o en zonas no codificantes. Son las dos subunidades del complejo las encargadas de reconocer estas mutaciones.
La aparición y acumulación de mutaciones en los microsatélites genera inestabilidad de microsatélites.
En la imagen vemos una deleción de una G en un tracto poliG de un supresor tumoral.
5 CÁNCER Curso 2015/2016 En la siguiente imagen (de un gel de electroforesis) vemos 5 microsatélites de secuencias no codificantes. En los casos en los que hay tumor aparecen bandas adicionales, algunas de las cuales reflejan inserción y otras deleción.
Esto ahora se hace con electroforesis capilar.
Los microsatélites BAT-25 y BAT-26 son microsatélites de 25 y 26 A respectivamente que se localizan en intrones. Sin los más informativos.
La inestabilidad de microsatélites puede ocurrir como consecuencia de alteraciones (en los genes de reparación) hereditarias o somáticas. El síndrome de Lynch o cáncer de colon hereditario no polipósico es un síndrome de cáncer familiar asociado a Missmatch Repair caracterizado por mutaciones en la línea germinal de cualquiera de las 4 proteínas implicadas en el reconocimiento.
Como consecuencia de este síndrome también pueden aparecen cánceres de endometrio, cáncer en la pelvis renal, en el intestino delgado y menos frecuentemente en ovario, estómago y páncreas. De hecho se conoce como cáncer de colon ya que, de los más frecuentes, es el órgano que se encuentra en hombres y mujeres.
Todas las imágenes corresponden a una misma paciente afectada por el síndrome de Lynch. Tiene tumores de pelvis renal, de endometrio, de piel, … pero no de colon El tumor producido por alteraciones en la reparación Missmatch Repair también puede tratarse de un fenómeno esporádico. Ocurre en cánceres de colon y endometrio no familiares y el mecanismo de inactivación de los genes del complejo es la metilación bialélica de promotores que desencadena en la no producción de la proteína.
6 3º C. Biomédicas (UdL) Irene LV Las mutaciones consecuencia de la inestabilidad de microsatélites se producen en los microsatélites, que suelen localizarse en regiones no codificantes. El problema es que hay genes importantes que contienen microsatélites en su secuencia cuya mutación tiene un papel en el desarrollo tumoral.
Double Strand Break Repair El DSB o Double Strand Break consiste en una ruptura de doble cadena de típica causa exógena.
Puede ocurrir en la línea germinal, en cuyo caso será hereditaria, o en la línea somática.
Existen dos sistemas de reparación: - Recombinación homóloga - Non homologous end joining En ambos sistemas existen genes muy importantes (como BRCA1 y 2 o ATM), implicados en síndromes familiares y espontáneos. Estos genes son responsables de la aparición de aberraciones estructurales cromosómicas.
La aneuploidía es un fenómeno consecuencia de mitosis asimétricas que se caracteriza porque hay células con una mayor cantidad de DNA que otras. Las mitosis asimétricas ocurren por falta de función de los sistemas de reparación de DSB. Esto genera inestabilidad cromosómica. Por lo general, los tumores con inestabilidad cromosómica tienden a ser peores.
Los genes que participan en la reparación de DSB son muy importantes: cuando se inactivan en ratones (knock out) muchas veces no son viables.
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