tema 2 (2) (2017)

Apunte Español
Universidad Universidad Santiago de Compostela
Grado Biología - 4º curso
Asignatura genética humana
Año del apunte 2017
Páginas 6
Fecha de subida 21/06/2017
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Por razones desconocidos el cromosoma X normal de estos casos era el que estaba inactivado A partir de estos pacientes se realizaron estudios de clonación El gen DMD es el gen más grande aislado hasta la fecha (2.3 millones de pb). 79 exones y ocupa más del 1% del cromosoma X Se pueden producir largas o cortas deleciones en el gen. En cualquier lugar, pero en mayor frecuencia en la mitad 5. Que se cambie algo da lugar a proteínas truncadas, no funcionales (sin distrofia en los músculos) También mutaciones puntuales y otras alteraciones estructurales PROTEÍNA Es una proteína muy larga. Implicada en el aparato contráctil de las proteinas musculares Interactúa con citoesqueleto Deficiencia en otras proteínas asociadas: otras formas de distrofia ASPECTOS CLÍNICOS La mayoría son varones. Sanos hasta los 3-5 años Pseudohypertrofia: se acumula grasa en el tejido muscular y reemplaza al tejido muscular A los 10 años tienen que utilizar silla de ruedas Mueren de deficiencias respiratorias, pneumonía, enfermedades cardíacas Esperanza de vida: 18 años TEMA 2 MODELOS DE HERENCIA MENDELIANA: GENES AUTOSÓMICOS Y LIGADOS AL SEXO 7 Rara en hembras: inactivación del cromosoma con el gen normal, X/autosoma translocaciones Más suave en hembras La detección de distrofina es mediante anticuerpos (inmunofluorescencia) DETECCIÓN Y CONSEJO GENÉTICO Si la madre es portadora: 50% hijos varones y 50% hijas portadoras Dos o más hijos: ella es portadora Uno solo afectado: ella portadora? En muchas enfermedades ligadas al sexo el macho afectado no se reproduce. Transmisión limitada. Si la madre sabe que tiene un hijo con distrofia se hará un test para no tener otro o seleccionarlo. Esto pasa en Hungtinton, por lo tanto se pierde 1/3 de las madres no son portadoras (nuevas mutaciones en la línea germinal, mutación de novo) Consejo genético no es fácil Se puede hacer primero fecundación in vitro y luego de esos embriones se puede hacer una selección (se analiza una célula genéticamente) La ley de reproducción asistida, la ley española es una ley avanzada 30.000.000 personas en el mundo tienen una enfermedad rara. Se considera enfermedad rara aquella que tiene una frecuencia de 1/2000 personas. La mayor parte de ella son monogénicas, aunque también las hay complejas. El 80% de ellas se conoce ya su base molecular (su basa genética). De algunas no podemos hablar estrictamente de una base genética TEMA 2 MODELOS DE HERENCIA MENDELIANA: GENES AUTOSÓMICOS Y LIGADOS AL SEXO 8 Fármacos huérfanos son aquellos que su investigación no ha llegado a su fin y se suelen usar como cuidados HIPERCOLESTOROLEMIA FAMILIAR (FH) ETIOLOGÍA Elevados niveles de colesterol. Esto no es el colesterol que aparece en una edad adulta. Esto es una enfermedad genética que produce unos niveles de colesterol elevadísimos y esto tiene una base genética y se transmite entre las generaciones. Puede tener cierto control pero en algunos casos es muy difícil Cuando se da una enfermedad coronaria en el 20% hay unas concentraciones moderadas o altas concentraciones de LDL (colesterol) Se trata de una mutación concreta de un gen que codifica un receptor de superficie, es el transportador de LDL.
En este caso es lo que se denomina un autosómico con dominancia incompleta. Se distinguen los tres genotipos clínicamente midiendo el colesterol. Los homocigotos para esta mutación son muy raros pero el heterocigoto 1/500 (5% de los que sufren ataques por colesterol alto) GEN En los casos anteriores se iba desde el fenotipo al genotipo. Puede haber una estrategia inversa que es ir de la proteína para llegar al genotipo, esto fue lo que hicieron Brown y Goldstein, fueron los que permitieron que se generaran las estatinas Empezaron con unos niños de unas familiar que tenían un nivel altísimo de colesterol, diez veces más de los normal. Empezaron a estudiar estas familiar. Es muy importante el fenotipo raro en genética. Si no hubiera mutantes no podríamos ver la base genética de los caracteres, ir al DNA a ciegas es muy complicado. Cuando hay fenotipos extremos es muy valioso. Lo que hicieron fue clonar el gen a partir de la proteína. A partir de esa proteína se hace una clonación del gen, de la proteína podemos generar un hipotético o hipotéticos mensajeros también se puede aislar los propios mensajeros y también se pueden sintetizar mensajeros.
Una vez que tengo el mensajero para buscarlo en el DNA hay que buscar homologías, para eso se construye una sonda y se marca. Se puede ir directamente a los cromosomas, hibridación in situ, también hay otras posibilidades. Todo el genoma humano en diferentes clones (librerías de bacterias). Si hibrido con esa sonda sobre todos ese clones y me da señal me pongo a investigar con ese y descarto todo lo demás    Localizado en el cromosoma 19 45 kb pero de gran complejidad 18 exones TEMA 2 MODELOS DE HERENCIA MENDELIANA: GENES AUTOSÓMICOS Y LIGADOS AL SEXO 9 Descritas más de 700 mutaciones diferentes en el gen LDLR. Mutaciones puntuales a lo largo de toda la secuencia del gen. Escaso número de inserciones, deleciones y otros cambios estructurales más complejos No existe un tipo de relación entre el tipo de mutación y el tipo de enfermedad Las mutaciones se clasifican en 6 grupos: cada una afecta a un paso en la vía en que el LDLR es sintetizado, transportado intracelularmente, empaquetado, reciclado, y unido a regiones de la membrana celular PROTEINA ASPECTOS CLÍNICOS     Individuos normales: concentración de colesterol: 120-180 mg/dL FH heterozigotos: 250-500 mg/dL FH homozigotos 600-1.000 mg/dL Correlación con ataque : o Heterozigotos: entre 30 y 50 años muerte (probabilidad de muerte muy elevada si no tienen tratamiento) o Homozigotos: muerte antes de 15, generalmente tienen que ser sometidos a transplantes Se manifiesta a edad temprana e inmediatamente se hace un análisis genético. Puede tener la mutación del gen o no TEMA 2 MODELOS DE HERENCIA MENDELIANA: GENES AUTOSÓMICOS Y LIGADOS AL SEXO 10 Normalmente cuando a un niño se le hace una analítica y se ve algo que el médico le lleva a sospechar es muy importante el historias médico. En estas familias que se está transmitiendo el gen es normal que haya habido algún caso de muerte por ataque al corazón de una persona joven (20- 50 años) No confundir con otros ataques de corazón que son las muertes súbitas DETECCIÓN Y CONSEJO GENÉTICO    Fenotipo correlaciona bien con genotipo Descubrimiento de las estatinas (medicamento más vendido en el mundo, es muy efectivo) Homozigotos no responden a las estatinas (trasplantes) por eso tienen una baja esperanza de vida HEMOGLOBINOPATIAS ETIOLOGÍA Causada por una substitución nucleotídica en el sexto codón del gen de la B globina (Glu por Val) Autosómico recesivo   SS homocigoto: grave AS heterocigoto: sanos, con raras excepciones 1/700 africanos americanos// 1/50 Nigeria // 1/150.000 europeos // 1/200.000 asiáticos Explicación para estas frecuencias. La explicación evolutiva es que los heterocigotos tienen una mayor protección frente a la malaria. Si hay una protección frente a la malaria los individuos que no tienen malaria tienen más probabilidad de reproducirse GEN TEMA 2 MODELOS DE HERENCIA MENDELIANA: GENES AUTOSÓMICOS Y LIGADOS AL SEXO 11 Para identificar el gen una de las posibilidades es tener marcadores moleculares y a través de estudios de ligamientos encontrar una región del genoma y después con técnicas moleculares identificar el gen. También vimos que algunos individuos enfermos tengan una anomalía cromosómica y esto permite identificar el gen.
Otra estrategia es la que vimos en la hipercolesterolemia, se tenía identificada la proteína por lo tanto se va de la proteína al DNA En este caso se sigue una estrategia similar. Esta proteína está muy presente en la sangre        aislar células que fabrican la proteina obtención del arn m de la proteina transcripción reversa del arnm purificar el cadn hibridizar el adn a una librería que represente todo el genoma humano seleccionar las colonias positivas secuenciar los fragmentos y alinearlos hasta obtener el gen completo El DNA complementario se puede obtener en laboratorio, no tiene los intrones.
Hoy las librerías están más en desuso, pero ahora está completamente secuenciado y disponible y cualquiera puede acceder a esa base de datos TEMA 2 MODELOS DE HERENCIA MENDELIANA: GENES AUTOSÓMICOS Y LIGADOS AL SEXO 12 ...