MÒDUL 8 (2015)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Lleida (UdL)
Grado Medicina - 1º curso
Asignatura Genòmica Humana
Año del apunte 2015
Páginas 15
Fecha de subida 19/04/2016
Descargas 25
Subido por

Vista previa del texto

MÒDUL 8. Genètica de poblacions Població: Conjunt d’individus d’una mateixa espècie amb reproducció real o potencial entre ells Els individus d’una població comparteixen un conjunt comú de gens (patrimoni genètic) Les poblacions es caracteritzen per la freqüència dels al·lels del conjunt de gens que comparteixen.
Genètica de la transmissió:  Els individus hereten els al·lels dels seus progenitors  Les poblacions “hereten” la freqüència dels al·lels de la generació precedent La genètica de poblacions estudia la transmissió de les freqüències dels al·lels d’una generació a la següent i els mecanismes que poden alterar aquestes freqüències.
POBLACIÓ MENDELIANA Població ideal que compleix els següents requisits: o Aparellament aleatori o No hi ha fluctuacions en el balanç mutació/selecció o Absència de Migració o Gran nombre d’individus (no hi ha deriva) Organisme diploid amb reproducció sexual i generacions no superposades En una població mendeliana les freqüències al·lèliques es mantenen inalterables generació rera generació -> llei de Hardy Weinberg Si la llei no es compleix vol dir que la població no compleix algun dels requisits.
FREQÜÈNCIES FENOÍPIQUES, GENOTÓPIQUES I AL·LÈLIQUES Els paràmetres que fem servir per avaluar l’equilibri Hardy-Weinberg són els següents: • Freqüència fenotípica: Nombre d’individus que manifesten un determinat caràcter respecte al total d’individus de la població (N).
• Freqüència genotípica: Nombre d’individus que presenten un determinat genotip respecte al total d’individus de la població (N).
1 • Freqüència al·lèlica: Nombre de còpies d’un determinat al·lel d’un gen respecte al total d’al·lels d’aquell gen en la població (2N).
EQUILIBRI HARDY-WEINBERG LLEI DE HARDY-WEINBERG Després d’una generació d’aparellament aleatori les freqüències gèniques es mantenen en valors constants si no s’alteren les condicions d’aparellament de la població.
L’ILLA DE H-W Nombre total d’individus: 3500 Sistema genètic estudiat: grup sanguini MN Distribució de fenotips: - 1000 persones del grup “M” (500 homes i 500 dones) 2000 persones del grup “MN” (1000 homes i 1000 dones) 500 persones del grup “N” (250 homes i 250 dones) M=N -> codominants (podem observar fenotípicament els dos al·lels) 2 Distribució de freqüències en la població (generació G0) Càlcul de les freqüències al·lèliques: 1a generació d’aparellament aleatori: Calculem la probabilitat amb que es donarà cada aparellament.
Frequències genotípiques després de la primera generació (G1): 3 Càlcul de les freqüències al·lèliques: Les freqüències al·lèliques es mantenen després d’una generació d’aparellament aleatori.
FORMULACIÓ MATEMÀTICA DE L’EQUILIBRI H-W f(A) = p f(a) = q f(A) = p f(AA) = p2 f(Aa) = pq f(a) = q f(Aa) = pq f(aa) = p2 Ex: determinació de la freqüència d’heterozigots en trets recessius -> fibrosi quística.
4 El problema en el cas de la fibrosi quística es que la homozigosi es mortal -> no segueix la llei de H-W. Llavors només podrem fer una estimació (+ o – acurada).
Ex: determinació de freqüències gèniques en trets dominants -> acondroplàsia.
20000 La freqüència d’un al·lel dominant “rar” és aproximadament la meitat de la incidència de la malaltia en la població.
Ex: determinació de freqüències gèniques en trets lligats a l’X -> daltonisme.
Quantes dones són portadores? Freqüència de daltonisme en homes = f (d) = q -> ja que només tenen un al·lel La freqüència en dones = f(dd) =q2 5 Quan parlem de si una població està en equilibri H-W ens referim a un determinat locus -> si per a aquell locus la distribució d’al·lels és totalment a l’atzar, no es veu modificada (compleix els requisits).
Com ho evaluem? El nombre d’individus observats ha de ser igual al nombre d’individus esperats sota la hipòtesi de H-W.
𝑞𝑞 2 × 𝑛𝑛 = ℎ𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜 𝑛𝑛𝑛𝑛𝑛𝑛𝑛𝑛𝑛𝑛𝑛𝑛𝑛𝑛 𝑝𝑝2 × 𝑛𝑛 = ℎ𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜 𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚 VALORS ESPERATS SEGONS H-W n= nombre total d’individus de la població 2𝑝𝑝𝑝𝑝 × 𝑛𝑛 = ℎ𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒 Com fem la comparació entre observats i esperats? Test chi-quadrat (X2) Ex: CCR5 (un dels receptors de quimiocines presents en els limfòcits) Un 1% de la població no expressa aquest gen -> deleció --> f(Δ32/ Δ32=0.01) Aquesta mutació no té conseqüències en homozigots perquè altres receptors de quimiocines supleixen la seva funció.
Pero -> aquest es el receptor que utilitza el VIH per infectar els limfòcits, per tan aquest 1% de la població és resistent al VIH.
- Homozigots: no poden ser infectats Heterozigots: expressen menys receptors -> poden ser infectats però la malaltia tindrà una progressió molt més lenta.
La freqüència d’aquesta mutació és molt major en els països del nord, a l’Àfrica gairebé és inexistent. Relació amb el VIH? - La SIDA va aparèixer a Europa fa uns 30-50 anys, no hi ha hagut prou temps perquè actuí la selecció natural i es seleccioni positivament l’al·lel mutat.
A més, la incidència de la mutació hauria de ser major en els països on hi ha mes SIDA que es on la selecció hauria actuat amb més força, i és a l’inrevés.
Perque? Es postula que la mateixa mutació podria tenir relació amb la peste -> per algun motiu els individus amb l’al·lel mutat van resistir millor l’epidèmia.
Volem mirar si la població compleix l’equilibri H-W per aquest locus determinat. Com ho fem? (amb les dades de la taula) 6 1. Calculem les freqüències al·lèliques: 2 mètodes 2. Calculem les freqüències genotípiques esperades.
3. Comparem amb les freqüències genotípiques observades mitjançant el test estadístic X2.
∑(𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜 − 𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒)2 2 𝑋𝑋 = 𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒 7 El llindar de significació per al test estadístic ( el valor a partir del qual considerem que hi ha diferències entre observats i esperats i que per tant no compleix l’equilibri H-W) es calcula a partir del límit de significació estadístic (0.05) i els graus de llibertat.
Els graus de llibertat estan relacionats amb el nombre de termes que hem operat i per calcular-los hem de pensar quin es el nombre mínim de paràmetres que necessitem per muntar la hipòtesi a testar: en el nostre cas, hipòtesi H-W: - Si tenim 2 al·lels, només necessitem conèixer la freqüència d’un dels dos (p o q) -> 1 grau de llibertat Si són 3 al·lels en necessitarem saber 2 -> 2 graus de llibertat Si sabem el límit de significació, l’únic que hem de fer es mirar si el valor obtingut fent el test el supera o no.
Exemple: l’illa de H-W DISTORSIONS DE L’EQUILIBRI H-W • Manca d’aparellament aleatori: o Estratificació de la població o Aparellament per elecció o Consanguinitat --> incrementa l’homozigosi 8 Ex: autofecundació: Canvis en les freqüències genotípiques per consanguinitat: 9 F= coeficient de consanguinitat -> proporció de loci que són homozigots idèntics per descendència (els 2 al·lels provenen del mateix progenitor -> mutació idèntica) ≠ homozigots (mateix al·lel, no necessariament mateixa mutació) Càlcul de F: 10 Exemple: Exemple: • Mutació – selecció Ex: freqüència de mutació de la beta globina -> anèmia falciforme A l’Àfrica actua la selecció ja que la mateixa mutació en heterozigosi proporciona resistència al paràsit que transmet la malària  Excés d’heterozigots En canvi al nord d’Europa el mateix al·lel podria estar en equilibri H-W.
• Deriva genètica: 11 Efectes de l’atzar si la població es petita poden fer que la freqüència genotípica de la següent generació no segueixi l’equilibri H-W.
-> canvis en les freqüències genotípiques d’una generació a una altra de manera totalment desorganitzada o Història de la població P. ex: migració de l’Àfrica cap a Europa i Asia -> els individus que van migrar no tenien perquè ser representatius de la població d’homo sapiens general. Trobarem variacions en les freqüències.
o “colls d’ampolla” o Efecte fundador • Migracions 12 MEDICINA EVOLUTIVA La utilització indiscriminada d’antibiòtics ha provocat la selecció de les soques resistents.
Ex: tractament antiviral contra el VIH - Els primers anys els fàrmacs eren molt poc eficients -> els virus es feien resistents ràpidament i s’havia de canviar de fàrmac - Van decidir aplicar al mateix temps més d’un antiviral cosa que va permetre controlar la malaltia, ja que això feia pràcticament impossible que aparegués cap mutació que permetés la supervivència del virus.
La obesitat està relacionada amb el progrés econòmic de les societats -> a mesura que podem permetre’ns una alimentació fora dels estàndards en que la nostra espècia ha estat adaptada augmenta la proporció d’obesos: el nostre genoma està preparat per conviure amb una situació alimentària de crisi.
13 14 15 ...