GM- Tema 3. Malalties neuromusculars (2015)

Apunte Catalán
Universidad Universidad Autónoma de Barcelona (UAB)
Grado Genética - 3º curso
Asignatura Genètica Mèdica
Año del apunte 2015
Páginas 37
Fecha de subida 15/03/2016
Descargas 6
Subido por

Vista previa del texto

GM- Tema 3 mfiguls 18/2/15 TEMA 3. MALALTIES NEUROMUSCULARS 3.1. Distròfies musculars definició i classificació 3.2. Distròfies musculars de Duchenne i Becker 3.3. Altres Distròfies musculars 3.4. Distròfia Miotònica 3.5. Atrofia Muscular Espinal 3.6. Malaltia de Charcot-Marie-Tooth: Neuropatia Hereditària Sensorimotora 3.1. Distròfies musculars Definició: Les distròfies musculars són un grup heterogeni de malalties hereditàries, totes elles caracteritzades per una progressiva debilitat i degeneració muscular. Com a característica comú, l’anàlisi histològic de les fibres musculars indica variacions en la mida de la fibra, àrees de necrosi muscular, i increment de teixit adipós i connectiu. El diagnòstic clínic requereix sovint de biòpsia muscular i probablement electromiografia.
Classificació: 1.
2.
3.
4.
5.
6.
Distròfies musculars de Duchenne- Becker (Distrofinopaties) Distròfies musculars de la cintura i extremitats amb herència autosòmica Distròfies musculars fascioescapulohumerals Distròfies musculars oculofaringees Distròfies musculars distals Distròfies musculars congènites (autosòmiques recessives. Presents al naixement o als primers mesos de vida) 3.2. Distròfies musculars de Duchenne-Becker Ambdues són diferents patologies musculars originades per mutacions del gen DMD , d’herència lligada al cromosoma X recessiva.
La distròfia de Duchenne té una esperança de vida de 30 anys (es molt greu) mentre que la de Becker es mes lleugera.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Manifestacions clíniques Gen DMD I proteïna Distrofina Mutacions Relació genotip-fenotip Diagnòstic Consell genètic 1 GM- Tema 3 mfiguls 1. Manifestacions clíniques Distròfia muscular de Duchenne Incidència: 1/3.300 barons - Malaltia lligada al cromosoma X recessiva. És la forma més freqüent i més greu de distròfia muscular Miopatia progressiva greu que produeix degeneració i debilitat muscular. Inici entre els 3 i 5 anys.
Marxa maldestre, incapacitat per córrer i dificultats per aixecar-se de terra degut a la greu debilitat muscular proximal de les cames. A partir de 5 anys, fan la maniobra de Gowers.
Als 12 anys ja necessiten cadira de rodes.
Greus problemes respiratoris i cardíacs. Cardiopaties en tots els afectats (a partir dels 18 anys) Baixa supervivència, pocs superen els 30 anys. Les complicacions respiratòries i cardiomiopatia son les causes més freqüents de mort. Edat mitjana de defunció: 18 anys 1/3 dels afectats poden tenir algun grau de discapacitat intel·lectual Els pacients no es poden reproduir Les manifestacions comunes en les distròfies musculars són: • • PSEUDOHIPERTRÒFIA DEL PANXELL : teixit muscular substituït per teixit gras i fibrós NIVELLS ELEVATS DE CREATIN QUINASE EN SÈRUM La Maniobra de Growers és característica de la distròfia muscular de Duchenne. Quan els nens cauen, s’ajuden amb les mans.
Distròfia muscular de Becker (BMD) Incidència 1/18.000 barons - Es clínicament similar a la de Duchenne però menys greu Inici al voltant dels 11 anys El diagnòstic s’estableix si els pacients encara poden caminar a l’edat de 16 anys , a partir de llavors necessiten cadira de rodes.
Hi ha una gran variabilitat fenotípica i alguns pacients poden caminar fins edats 2 GM- Tema 3 - mfiguls avançades Reducció de l’esperança de vida normal. Les alteracions cardíaques són la causa més freqüent de mort Alguns (pocs) pacients han estat asimptomàtics fins als 50-60 anys Els pacients amb DMB es poden reproduirà però transmeten la mutació a totes les seves filles i cap dels seus fills barons.
2. Gen i proteïna Gen responsable: DMD locus en el cromosoma Xp21 És el gen més gran del genoma: • • • • longitud de 2.4Mb 79 exons.
Els introns corresponen al 99,3% de la longitud del gen 4 promotors teixit específics à segons quin promotor s’expressi, tenim una proteïna o altra.
RNAm: té una longitud de 13Kb Proteïna: DISTROFINA Proteïna del citoesquelet de la fibra muscular que es localitza sota el sarcolemma i connecta un complex proteic de membrana amb els filaments d’actina. Està present als músculs esquelètic, llis i cardíac. També en cervell .
• Proteïna de 427 KD al múscul esquelètic La proteïna té dos dominis: N-ter i el C-ter. Per una banda, s’uneix a les proteïnes del citoesquelet (Actina, domini N-ter) i per l’altra a les del sarcolemma (C-ter).
És la responsable del manteniment de la integritat del sarcolemma sotmès a l’estrès de les contraccions repetides al llarg del temps. Necessària per la unió neuromuscular i correcta disposició de proteïnes associades à A les cèl·lules del cervell, es transcriu un producte mes curt (inici de transcripció en un lloc més posterior del gen) donant lloc a una distrofina més curta, especifica de cèl·lules nervioses.
Per això en alguns casos de distròfia muscular trobem retard mental.
3 GM- Tema 3 mfiguls 3. Mutacions - - 60% delecions intragèniques amb 2 punts calents de recombinació o si busquem la mutació en una persona, buscarem bàsicament delecions intragèniques o donen lloc a pèrdua d’exons 6% duplicacions intragèniques 30-35% mutacions puntuals i INDEL (ins/del de menys de 50 pb). Els Indels comporten un problema de seqüenciació .
A part, el gen te una freqüència de mutació de 10-4 El gen normal, amb els 79 exons, té un codó stop normal (marcat amb TER a la imatge). Aquesta es la proteïna normal - Distròfia muscular de Becker: pèrdua d’exons interns que no afecta a la pauta de lecturaà la proteïna és més curta però estable - Distròfia muscular de Duchenne: qualsevol deleció, molt més petita que en el cas anterior però que altera la pauta de lectura provocant l’aparició d’un stop prematur (pTER a la imatge)à la proteïna és inestable, truncada i degradada= ABSÈNCIA PROTEINA El diagnòstic d’una o altra malaltia es basa en mirar els exons que es perden (múltiples de 3 o no). Així podrem saber si es tracta de Becker o Duchenne.
4 GM- Tema 3 o mfiguls Ex/ Perdem els exons del 45 al 47= Becker o 4. Relació genotip - fenotip Efectes en la proteïna de les mutacions del gen de la distrofina: La distrofina, en condicions normals, estabilitza el sarcolemma i el citoesquelet. En Duchenne la funció no hi serà, en Becker si però d’una forma alterada.
El diagnòstic de la distròfia muscular de Duchenne o Becker es pot per analitzant si hi ha o no distrofina mitjançant dos mètodes: - - Western blot: o en Duchenne no hi ha proteïna o en Becker n’hi ha de diferents mides (entre diferents afectats de la distròfia)= diferents bandes Tall histològic: es marca la proteïna per observar si hi és (però en menys quantitat – Becker) o no (Duchenne).
5 GM- Tema 3 mfiguls Degeneració muscular per absència de distrofina: Com a conseqüència de la falta de distrofina, les cèl·lules musculars van degenerant al llarg del temps i són substituïdes per teixit fibrós (especialment notable en els pacients amb Distròfia muscular de Duchenne).
Manifestacions clíniques en portadores: Les dones, son portadores, pel que no haurien de presentar la malaltia. En alguns casos manifesten símptomes, pel que se les anomena dones MANIFESTES. Això es degut a una inactivació desviada del X: aquesta es dona quan almenys el 75% de les cèl·lules han inactivat el cromosoma Normal, pel que presenten bàsicament el mutat.
La fibra muscular està formada per la fusió de miòcits (és multinucleada), per tant, en aquestes dones, si mirem la membrana de la fibra veurem regions amb distrofina i altres sense. Si hi és, s’ha inactivat el mutat i així al revés.
Aquestes dones poden tenir efectes en el ventricle cardíac, i altres símptomes (presentats a la següent taula) per tant, si la dona ha tingut un fill afectat i té aquests símptomes, es recomana anar al cardiòleg.
6 GM- Tema 3 mfiguls 5. Diagnòstic: El diagnòstic es pot fer amb diferents aproximacions.
5.1 Diagnòstic clínic Es basa en mirar el fenotip.
• • Distròfia muscular de Duchenne (DMD) o Debilitat muscular progressiva simètrica, més proximal que distal, sovint amb hipertròfia del panxell o Els símptomes es fan presents abans de 5 anys d'edat o Dependència amb cadira de rodes abans dels 13 anys Distròfia muscular de Becker (BMD) o Debilitat muscular progressiva simètrica i atròfia, més proximal que distal, sovint amb hipertròfia del panxell (la debilitat del quàdriceps femoral pot ser l'únic signe) o Rampes en fer activitats (present en alguns individus) o Contractures del colze en fer flexions (si és al cas, al final del curs) o Dependència de cadira de rodes (si es el cas, després de l'edat de 16 anys) o La força del coll del múscul flexor es preserva (a diferència de DMO i DMD) Nota: La presència de fasciculacions o pèrdua de capacitats sensorials exclou el diagnòstic d'una distrofinopatía. Els individus amb un fenotip intermedi (outliers) tenen símptomes de gravetat intermèdia i es veuen obligats a anar en cadira de rodes les edats de 13 i 16 anys.
• Miocardiopatia Dilatada: miocardiopatia dilatada associada a DMD (DCM) o És una malaltia associada que no afecta al múscul, sinó que provoca alteracions cardíaques, afecta tant dones com homes.
o Pel que fa a la cardiomiopatia dilatada (DCM) amb insuficiència cardíaca congestiva, els homes la solen presentar entre les edats de 20 i 40 anys i les dones més tard en la vida o En general, no hi ha evidències clíniques de malaltia del múscul esquelètic; es poden classificar com a una BMD "subclínica" o En els homes, hi ha una ràpida progressió a mort (uns anys), en les dones és més lenta (més de 10 anys).
7 GM- Tema 3 5.2 mfiguls A partir dels nivells de creatin quinasa a sèrum: El primer que es sol mirar es la proteïna creatin quinasa. Quan el múscul està sent destruït allibera creatina quinasa a la sang. Els nivells elevats d’aquest enzim poden ser indicatius de distròfia muscular o o o El 100% dels afectats per DMD tenen nivells >10x superior als normal El 100% dels afectats per DMB tenen nivells >5x superiors als normals El 50% dones portadores de DMD i 30% de les portadores de DMB tenen nivells 2-10x superiors als normals 5.3 Molecular: Proteïna Distrofina La determinació de distrofina es fa a partir de biòpsia muscular, utilitzant diferents tècniques. Es determina si hi ha distrofina o no.
Les tècniques utilitzades són: 5.4 § § Western blot Tall histològic i marcatge distrofina § Problema: és una tècnica invasiva. Com l’anterior, la menys invasiva serà la genètica Molecular: Mutacions Amb la seqüenciació no hi ha problemes en detectar tant mutacions d’indels com de seqüencia, tot i que anys enrere n’hi va haver.
8 GM- Tema 3 mfiguls 1. Detecció de delecions: Primer de tot, busquem delecions, ja que és la mutació més freqüent.
Les tècniques que ens ho permeten fer-ho són: § PCR § MLPA § SOUTHERN.
La imatge mostra una PCR amb els exons que es perden més freqüentment i un Southern amb delecions del gen DMD de diferents segments en diversos pacients.
2. Detecció de duplicacions: Les duplicacions , en general, són més difícils de detectar. La tècnica utilitzada sol ser • Hibridació genòmica comparada (Array cGH) que permet detectar tant delecions com duplicacions.
3. Detecció de mutacions puntuals: La detecció de mutacions puntuals o petites insercions/delecions (INDEL) es fa mitjançant: • Sequenciació Abans, la detecció d’aquest tipus de mutacions era molt laboriosa donat la gran mida del gen DMD. Actualment, el desenvolupament de les tècniques de seqüenciació ha facilitat la detecció de les mutacions de seqüència.
4. Diagnòstic molecular per tècniques de seqüenciació de nova generació Actualment hi ha una nova tècnica, la seqüenciació de nova generació, que permet detectar mutacions puntuals, delecions i duplicacions. però el diagnòstic en duplicacions en els gens autosòmics es mes difícil, perquè es passen de 2 a 3 còpies.
9 GM- Tema 3 mfiguls 6. Tractament: L’absència de distrofina es causa de la distròfia muscular de Duchenne i s’han desenvolupat diferents estratègies de terapia gènica i molecular per tal d’aconseguir la presència de la proteïna en animals d’experimentació i pacients amb DMD (assaigs clínics).
Els tractaments que s’han proposat i/o utilitzat són: - - Teràpia gènica: no ha donat els resultats esperats. Es fan sevir més les 3 següents.
Modificació de transcripció Utilització de proteïna substitutòries: Urotrofina: distrofina més petita que fa que el gen s’expressi en cèl·lules musculars.
Exon skipping: es la que es fa servir més.
o Ex/Imaginem un cas de Duchenne que ha perdut l’exó 50, per tant canvia el marc de lectura. Per solucionar-ho, es dissenya un oligonucleòtid sobre el exó 51, que es situarà sobre l’exó 51 del mRNA després de la seva transcripció.
Aquest oligonucleòtid farà que no es reconegui l’exó 51 en l’splicing i que l’spliecosoma se’l salti, unint el 49 amb el 52, el que no altera la pauta de lectura. El pacient doncs, presentarà Becker, que té una simptomatologia serà més lleugera.
10 GM- Tema 3 mfiguls Coses importants: DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE • • • • • Lligada X recessiva Afecta 1/3300 ♂à La majoria de mutacions del gen produeixen Duchenne.
Tasa de mutació (alta): 1/10.000 1/3 dels casos són per mutació de novoà molts Duchenne són provocats per l’alta freqüència de mutació de novo 2/3 dels casos per mutació heretada de la mare DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER • • • Afecta a 1/18.000 ♂ 15% de les mutacions del locus donen lloc a DMB El 90% de casos de Becker son heretats 7. Consell genètic: Hi ha diferents coses a tenir en compte: • • • • • • Malaltia lligada al X recessivaà afecta barons Les dones portadores tenen un 50% de probabilitat de transmetre la mutació als fills barons, que seran afectats i a les filles que seran portadores.
Els pacients amb DMB o miocardiopatia dilatada associada a DMD es poden reproduir: totes les filles seran portadores i els fills barons no estaran afectats Es molt important detectar la mutació per saber risc de tenir descendència afectada i per diagnòstic prenatal Normalment es detecta la patologia quan ja hi ha un afectat La detecció de portadores i diagnòstic prenatal es pot fer sempre i quan s’hagi detectat la mutació 7.1.
Estratègies pe la detecció de mutacions i diagnòstic.
Normalment quan ens trobem famílies afectades es perquè hi ha hagut un nen afectat.
La detecció de mutacions és fàcil per les delecions i més problemàtic per detectar mutacions puntuals (actualment es pot seqüènciar) Per establir el diagnòstic hem de seguir un ordre, un protocol: 1.
2.
3.
4.
5.
Fer arbre genealògic Anàlisi de les delecions mes freqüències Seqüenciació per detectar mutacions puntuals o INDEL Estudi d’haplotips de DNA Biòpsia muscular per analitzar la presència o no de distrofina 11 GM- Tema 3 mfiguls Quan fer consell genètic? - quan hi ha mes d’una afectat a la família, amb patró clar d’herència lligada el X recessiva. Si es compleixen les condicions, sempre s’ha de seguir un ordre.
1.
S’ha de detectar la mutació al PACIENT, perquè sabem que està afectat 2.
En segon lloc detectar la mutació en PORTADORES OBLIGADES. I veure si la mutació coincideix.
3.
Finalment, detectar la mutació en les dones de la família POSSIBLES PORTADORES. Buscar si porten la mutació ** Les possibles portadores s’indiquen amb fletxes vermelles a l’arbre Tenim diferents casos amb els que ens podem trobar: A. El pacient és l’únic afectat És el cas en que hi ha un nen afectat de Duchenne però no hi ha més afectats.
Possibilitats: Aquest cas, hem de tenir en compte que es pot deure a: - Mutació de novo en el pacient (zigot) - Mutació de novo a la mare En quest primer cas: 1- estudiem pacient 2- estudiem mare 3- si no trobem la mutació a la mare, hem d’estudiar les altres filles, ja que es pot deure un cas de mosaicisme germinal.
El risc de les germanes/germans pacients dependrà de l’estatus de portadora de la mare (constitucional, mosacisme somàtic o germinal).
En el cas que la mare sigui mosaic en línia germinal: el risc de la dona de tenir més fills afectats: 15/20% B. Mare amb més d’un fill afectat, sense altres membres de la família afectats Ens podem trobar en un altre cas en que hi ha dos germans afectats: Tenir en compte que: - Pot haver-se donat mutació de novo constitucional a la mare - Pot ser un cas de mosaicisme a la línia germinal de la mare 12 GM- Tema 3 mfiguls Cas clínic: FAMÍLIA DAVIS. DISTRÒFIA MUSCULAR Martin is the first son born to Judith and Robert Davies; they already have two daughters Leanne and Kathryn. The girls were very quick with their motor milestones and both were walking just before their first birthdays. Martin seemed slower in many ways and his mum thought it was just that he was a boy. However, when he still wasn’t walking at 18 months she asked the doctor at the clinic for advice. The doctor didn’t find anything when he examined Martin and arranged for another assessment in 6 months’ time.
Meanwhile Martin did take his first steps at 20 months but the doctor, at the next appointment, noticed Martin was very clumsy and that when he got up from the floor he had to hold on to a chair or push himself up by propping his hands on his legs.
Both the doctor and Judith were very worried at this point because they knew that there was a family history of muscular dystrophy, and although there are many reasons why a little boy might be slow to walk and clumsy, these can also be early signs of that disease. They agreed that Martin needed to be referred to a neurologist, and Judith and Robert needed to see a geneticist.
En aquest cas es sospita de Duchenne.
Genetista: Què és el primer que faríem? 1. Arbre genealògic: per assegurar que la distròfia es lligada al X recessiva, és a dir, familiar.
La germana de la mare de Judith va tenir dos fills barons amb malaltia muscular progressiva i que van morir al voltant dels 10 anys. No saben si exactament era DMD. Per l’arbre sembla herència lligada a l’X. Pero, de moment, no podem assegurar res Quins estudis hauríem de fer a continuació? 2. Detectar la mutació a. Southern: és la tècnica més senzilla i freqüent.
i. Estudi d’exons, ha hi ha una tècnica que estudia els exons 45-48. Imaginem que trobem que s’han perdutà aparentment es diagnostica Becker. Però no sé com estan els exons colindants(44 i 49), per tant, s’han d’analitzar.
ii. S’analitzen els exons 43, 44 i 49 i es troba que s’ha perdut el 49à es diagnostica Duchenne 13 GM- Tema 3 mfiguls 19/2/15 3.3. Altres Distròfies musculars Totes tenen coses en comú perquè tenim afectats gens que codifiquen per proteïnes de la matriu extracel·lular, sarcolemma i sarcoplasma que connecten amb la distrofina. La majoria són autosòmiques.
Classificació segons la distribució dels llocs predominants de debilitat muscular: a.
b.
c.
d.
e.
f.
Duchenne-Becker Emery-Dreyfuss Cintura i extremitats Fascioescapulohumeral Distal Oculo-faríngia: el més destacable és que està afectada la musculatura dels ulls.
A la foto apareix l’afectació muscular en cada cas. Les malalties de cintura i extremitats afecten molt similar que la D-B, per això s’agrupen sota aquest nom, per diferenciar-les de D-B.
• • Proximals (espatlla, cintura pèlvica, cuixes i part superior dels braços) Distal (inferior de les cames dels peus, l’avantbraç i les mans) Els tipus més freqüents 1. Emery-Dreyfuss.
14 GM- Tema 3 mfiguls Es caracteritza per: i.
contractures articulars que comencen a la infància, després hi ha una progressió lenta ii. debilitat i desgast muscular de progressió lenta que comença amb una distribució humer-peroneal i amb extensió a escàpula i cintura pelvica.
iii. afectació cardíaca incloent palpitacions, poca tolerància a l’exercici, síncope.
• Forma lligada a l’X per mutacions gen EMD que codifica Emerina • Formes autosòmiques dominant i recessiva per mutacions gen LMNA que codifica Lamina A 2. Distrofia muscular congènita.
És molt greu. Es un conjunt de trastorns en els que la debilitat esta present al naixement.
• • • • • Hipotonia muscular marcada.
Diagnostic basat en biòpsia muscular que mostra patro distròfic amb o sense infiltració de teixit adipós. Concentració de la creatina quinasa sèrica elevada.
Anàlisi per ressonància magnètica del cervell mostra malformacions estructurals.
El 50% dels afectats presenta deficiència completa de Merosina.
Herència autosòmica recessiva, perquè es tracta de la desaparició de la proteïna.
3. Distrofia facio-escapulo-humeral (FSHD).
Es la 3a distròfia més freqüent des del punt de vista genètic (1.Duchenne, 2.Miotònica, 3.
FSHD) • • • • • Inici abans dels 20 anys amb marcada debilitat dels músculs facials, estabilitzadors de l'escàpula i dorsiflexors del peu.
Gravetat molt variable, progressa lentament i al voltant 20% pacients pot necessitar cadira de rodes.
Esperança de vida no esta disminuïda.
Afecta a 1/20.000 individus. Es la distròfia més freqüent desprès de les distrofinopaties i les miotòniques.
Dos formes: FSHD1(95% dels afectats) i FSHD2 (5% dels afectats) amb herència diferent.
3.3.1.Patologia molecular de la distròfia facio-escapulo-humeral (FSHD) • El 95% dels afectats presenta una deleció (contracció) en la regió polimòrfica de repeticions d’un macrosatèl·lit D4Z4 localitzat en el cromosoma 4q. Aquesta és la forma FSHD1, amb Herència autosòmica dominant • Aquest microsatèl·lit té unes repeticions determinades.
– A la població general aquest macrosatèl·lit presenta entre 11-150 repeticions 15 GM- Tema 3 mfiguls – Els pacients (portadors de la contracció) presenten 1-10 repeticions.
o Es parla de contracció, al contrari de l’expansió.
Cada unitat D4Z4 te una longitud de 3.3Kb i conté un gen, DUX4 (doble homeobox4 à factor de control de transcripció) que s’activa quan es produeix la contracció i es nociu per les cèl·lules musculars. El gen, estarà repetit més o menys vegades segons el nombre de repeticions del microsatèl·lit.
La regió D4Z4, té una regió de poliadenilació(pLAM), que està al costat de la ultima repetició i pot afegir la poliA a la ultima repetició. La regió de poliadeniació pot tenir variants (permissiva/no permissiva), que determinaran que es manifesti o no la malaltia.
Per que es manifesti la patologia, la regió pLAM (poliadenilació) distal a les repeticions ha de ser permissiva, llavors podrà afegir la cua poliA • • • • AL·LEL D4Z4 PERMISSIU: variant pLAM permisiva: ATTAAA AL·LEL D4Z4 NO PERMISSIU: variant pLAM no permisiva: ATCAAA Al·lels normals: 11-150 repeticions D4Z4 Al·lels patològics: 1-10 repeticions D4Z4 (quantes menys repeticions més gravetat) à Individu afectat (FSHD1): 1-10 REPETICIONS + AL·LEL D4Z4 PERMISSIIU.
Els pacients amb la mutació de l’al·lel D4Z4 i la contracció, presenten la forma FSHD1 amb herència autosòmica dominant.
3.3.1.1.Bases moleculars de la patologia (FSHD) Les modificacions epigenètiques de la regió de les repeticions D4Z4 tenen un paper fonamental per l’estat transcripcional d’aquesta regió a) Al·lel normal: Els al·lels normals amb un nombre elevat de repeticions, presenten l’ADN metilat i les histones metilades. La cromatina esta condensada i la regió és inactiva a. Al·lel patològic: Si disminueix el nombre de repeticions: la cromatina no s’inactivaà tots els DUX4 es transcriuen però són degradats perquè no 16 GM- Tema 3 mfiguls tenen la cua poliA. Ara pren importància (en la determinació de patologia o no) l’últim DUX4, que si conté una regió poliA permissiva, es transcriurà i serà estable. à Toxicitat als músculs b) Al·lel patològic + poliA no permissiva:Quan es produeix la contracció (pèrdua de repeticions en els al·lels mutats) hi ha desmetilació de DNA i Histones i la cromatina es descondensa permetent la transcripció. Transcriuen els gens DUX4 de cada repetició però només es pot poliadenilar l’últim. Per tant són inestables i degradats.
Si la seqüència pLAM és ATCAAA (no permissiva), no es produeix la poliadenilació del RNAm de l’últim DUX4 i aquest també es degradat (HAPLOTIP NO PERMISSIU) c) Al·lel patològic + poliA permissiu: Quan es produeix la contracció (pèrdua de repeticions en els al·lels mutats) hi ha desmetilació de DNA i Histones i la cromatina es descondensa permetent la transcripció. Es transcriuen els gens DUX4, que són degradats. Pel que fa al gen DUX4 de la última repetició, si la seqüència pLAM és ATTAAA (permissiva) es produeix la poliadenilació del RNAm DUX4, aquest és estable i es traduït (HAPLOTIP PERMISSIU) à FSHD1 17 GM- Tema 3 mfiguls La proteïna DUX4 presenta dos homeodominis, es presenta en el fetus però és altament tòxica per les cèl·lules musculars. En individus normals, la síntesi d’aquesta proteïna esta totalment inhibida per la condensació de la cromatina i metilació del DNA.
La toxicitat de la proteïna és la culpable de la degeneració muscular.
3.3.1.1. Distrofia facioescapulo humeral: FSHD2 HERÈNCIA DIGÈNICA : perquè es doni la malaltia cal la mutació de dos gens.
• • • • 5% dels afectats de FSHD no presenten mutacions de l’al·lel D4Z4. No hi ha contracció de D4Z4 Aquests pacients presenten la forma FSHD2 que clínicament no es pot distingir de la FSHD1. Les diferencies són genètiques.
És un cas d’Herència Digènica: 2 gens responsables de la patologia Els gens responsables de la FSHD2 son: o mutació del gen SMCHD1(manteniment de la flexibilitat cromatina, regulador condensació). Cromosoma 18 o al·lel D4Z4 permissiu (pLAM permissiva). Cromosoma 4.
Normal. SMCHD1 és el factor epigenètic reponsable de la condensació a cromatina de D4Z4 18 GM- Tema 3 • • mfiguls FSHD1. La contracció al·lel D4Z4 (i permissiu) te com a conseqüència una disminució de la unió al factor SMCHD1 donant lloc a la descondensació. Herència autosòmica dominant FSHD2. L’al·lel D4Z4 no presenta mutació (contracció) però és permissiu. La mutació de l’al·lel SMCHD1 dona lloc a una quantitat insuficient de proteïna que no es capaç de mantenir D4Z4 condensat. Es produeix descondensació de l’al·lel D4Z4 normal que, si es permissiu, donarà la patologia. Seria una malaltia, en principi, dominant, una haploinsuficiència.
Per tant: à Individu afectat (FSHD2): 11-150 REPETICIONS + AL·LEL D4Z4 PERMISSIU + AL·LEL SMCHD1 MUTAT.
No hi ha diferències clíniques perquè s’expressa D4Z4 en els dos casos.
Herència: FSHD1: Herència autosòmica dominant per mutació D4Z4 amb la variant permissiva - Quina és la probabilitat que un home portador de la mutació tingui descendència afectada? D4Z4n / D4Z4mutat x D4Z4n / D4Z4n = ½ (50%) FSHD2: Herència digènica per mutació SMCHD1 (cromosoma 18) D4Z4 normal amb la variant permissiva (cromosoma 4) Quina és la probabilitat que un home portador de l’al·lel D4Z4 permissiu i una mutació del gen SMCHD1 tingui descendència afectada? Considera la seva parella afectada. L’home no està afectat à Podrien tenir descendència afectada amb una probabilitat de ¼.
19 GM- Tema 3 mfiguls 4. Distròfies musculars de la cintura i extremitats.
Conjunt de malalties musculars que s’agrupen sota aquest nom per diferenciar-les de les formes més freqüents de distròfies lligades a l’X (Duchenne i Becker).
– Presenten debilitat i degeneració muscular restringida principalment a músculs de les extremitats proximals.
– Inici, progressió i distribució de la patologia varia considerablement entre individus i subtipus genètics – La majoria pacients presenten relativa conservació del cor i els músculs bulbars – Més de 18 tipus diferents. La majoria amb herència autosòmica recessiva.
Algunes amb herència autosòmica dominant. Prevalença: 1/14.000 a 1/123.000 – Gens mes freqüentment afectats són SGCA, SGCB, SGCG, SGCD (sarcoglicans), CAPN3 (calpaina3) 80% de les formes inici infantil i 10% formes inici adult: Mutació gens Sarcoglicans a, β, δ, γ 10% afectats (població general) i 80% afectats país basc: Mutació CAPN3 o P. Basc: efecte fundador (la mutació prové d’individus que van poblar la zona) 4.1. Diagnòstic molecular 1. Descartar herència Lligada X 2. Analitzar proteïnes: si no tenim tècniques de seqüenciació.
3. Anàlisi mutacions gens més freqüents.
20 GM- Tema 3 mfiguls 3. 4. DISTRÒFIA MIOTÒNICA TIPUS 1 i TIPUS 2 Incidència Presenten una prevalença de 1/8000, molt variable segons les poblacions. És la segona distròfia més freqüent, després de D-B.
Pertanyen al grup de patologies que s’originen per expansió de tri o tetranucleòtids repetits, aquestes són malalties del RNA, ja que no afecten a la proteïna (es troben en regions intròniques i no repetides), per tant és l’RNA el responsable de la patologia.
Distròfia miotònica tipus 1 (DM1) També coneguda amb el nom de Malaltia de Steinert 1. Manifestacions clíniques És una malaltia autosòmica dominant – Multisistèmica: afecta múscul llis i esquelètic, ulls, cor, sistema endocrí i sistema nerviós central.
o Miotonia, debilitat i atrofia musculars, alteracions de la conducció cardíaca o Poden presentar atrofia testicular o Resistència a la insulina o Cataractes (com es mostra a la foto) Hi ha res formes clíniques: moderada, clàssica i congènita 21 GM- Tema 3 mfiguls 2. Gen responsable i proteïna Gen DMPK , localitzat al cromosoma 19 Codifica una proteïna quinasa del citoplasma (DMPK). à Aquesta proteïna fosforila (activa) canals de Na+ específics de la cèl·lula muscular, regulant l’excitabilitat del muscle.
Després veurem que no és la proteïna, sinó el RNA el que genera els efectes multisistèmics 3. Mutació Expansió del trinucleòtid CTG localitzat a la regió 3’ no codificant del gen Tipus d’al·lels • • • Al·lels normals: 5-34 repeticions CTG Al·lels normals mutables (premutació): 35-49 repeticions CTG. Els portadors no estan afectats però tenen risc de tenir descendència afectada, aquest és el problema.
Al·lels mutats amb penetrància completa: >50 repeticions CTG. Les expansions poden superar les 2000 repeticions i estan relacionades amb el fenomen d’anticipació. à en aquesta situació és quan es dona la forma congènita i l’anticipació. Aquestes expansions es transmeten únicament via materna o La severitat de la malaltia està en relació al nombre de repeticions CTG Les repeticions presenten inestabilitat somàtica: varien entre diferents teixits i en un mateix teixit Anticipació • • *A traves de generacions, l’al·lel mutat es pot expandir donant lloc a la forma congènita.
*L’expansió té lloc via materna (oogènesi) à a la foto s’indica la anticipació 22 GM- Tema 3 mfiguls 4. Diagnòstic molecular La detecció de la mutació és molt simple: 1. Es pot fer mitjançant un Southern 2. Es recomana utilitzar la tècnica TP-PCR ( tripled primedPCR). Aquesta és substitutòria de la PCR, que no acaba de detectar bé les repeticions.
1. Es bassa en dissenyar un cebador fora la regió repetitiva, i un altre fora però que la agafa una mica (diferents longituds segons el cebador). Això dona lloc a segments de diferents mides.
En distròfia miotònica 1 en analitzar els amplicons per TP-PCR, es troba tota una gamma de fragments amplificats, el que indica que hi ha hagut una expansió.
5. Relació genotip-fenotip La següent taula mostra diferents formes de la distròfia miotònica i els símptomes clínics de cada forma • • • Forma benigna: 50-150 rep o Cataractes o Miotonia lleugera Forma clàssica: 100-1000 rep o Debilitat o Miotonia o cataractes o calvície o arítmia cardíaca..
Forma congènita: més de 2000 rep o Hiopotonia infantil 23 GM- Tema 3 mfiguls o Dèficits respiratoris o Discapacitat intel·lectual o Símptomes clàssics presents en adults Totes les característiques es deuen perquè es el RNA portador de les expansions el responsable de la patologia Distrofia miotonica tipus 2 (DM2) 1. Manifestacions clíniques • • • És una malaltia autosòmica dominant Comparteix moltes de les característiques clíniques de la DM1 excepte l’anticipacióà NO RELACIO Nº REPETICIONS I GRAVETAT MALALTIA La miotonia apareix generalment a partir de la tercera dècada i no causa greus símptomes 2. Gen responsable i proteïna Gen CNBP (ZNF9) Codifica una proteïna Zinc finger (Zinc finger protein 9) 3. Mutació Expansió del tetranucleòtid CCTG localitzat dins l’intró 1 del gen. Aquest intró és complicat, presenta una sèrie complexa de repeticions.
– Repetició TG variable: 14-25 repeticions à no patologia – Repetició TCTG variable: 4-5 repeticions à no patologia 24 GM- Tema 3 mfiguls – Repetició CCTG : 11-26 repeticions + interrupcions (no hi ha repeticions pures). Les interrupcions son bones perquè estabilitzen la repetició. És el que s’expandeix. à no patològic si hi ha les interrupcions Tipus d’al·lels Expansió: des de 75-11.000 repeticions, HAN DE SER PURES PER CAUSAR LA MALALTIA.
• • • NORMALS: 11-26 repeticions CCTG. La repetició CCTG presenta una o més interrupcions (TCTG o GCTG) NORMALS MUTABLES (AL·LELS AMB PREMUTACIÓ): 27- 74 repeticions CCTG MUTATS (AMB PENETRÀNCIA COMPLETA): 75-11.000 repeticions CCTG pures – Les repeticions CCTG presenten inestabilitat somàtica. Trobarem variabilitat en diferents cèl·lules.
– El nombre de repeticions augmenta amb l’edat – No hi ha relació entre el nombre de repeticions i la gravetat de la malaltia – Les mutacions es detecten per Southern i TP-PCR – RNA portador de les expansions és responsable de la patologia 23/2/15 MALALTIES DE RNA DOMINANT Són malalties causades per guany de funció de RNA S’han començat a conèixer malalties en les que: – Mutacions en regions que no codifiquen per proteïnes donen lloc a un guany de funció anormal dels productes de transcripció. RNA no codificants – L’expressió d’aquests RNAs “tòxics” s’associa a la formació d’inclusions nuclears i canvis degeneratius d’aparició tardana en el cervell, cor o múscul esquelètic.
25 GM- Tema 3 mfiguls Exemples: – – – – Distròfia miotònica tipus 1 Distròfia miotònica tipus 2 Tremolor/atàxia associada al X fràgil Atàxia espino-cerebel·lar tipus 8 Els efectes patològics d’aquestes malalties genètiques són causats per RNAs anormals portadors de tri o tetra nucleòtids expandits Distròfies miotòniques 1 i 2 i els RNA tòxics DM1. Expansió CTG localitzat 3’UTR del gen DMPK DM2. Expansió CCTG localitzat en el 1er intró del gen CNBP (ZNF9) 1. RNA portador de l’expansió segresta proteïnes d’afinitat per CUG (exemple: MBNL1). Aquestes proteïnes participen en splicing i per tant s’altera la maduració d’altres RNAs.
2. Tanmateix s’afecta el transport de RNA DM Els RNAs portadors de l’expansió tenen moltes repeticions CUG, i, per tant, segresten dins al nucli les proteïnes d’afinitat per CUG, per tant, acaben afectant l’expressió d’altres gens.
Com funcionen aquests RNAs en la distròfia miotònica es va estudiar amb el model que s’explicarà a continuació.
Patologia molecular DM1 El gen DMPK normal té al costat un gen homeobox (DMAHP): NORMAL . DMPK normal transcriu RNA que s'unirà a proteïnes que el transportaran al citoplasma per la seva traducció i síntesi de proteïna DMPK. El gen DMAHP (SIX5) és un gen amb homeobox que s’expressa en cervell i múscul. Els dos al·lels no estan mutats i funcionen normal 26 GM- Tema 3 mfiguls DM. Distròfia miotònica. En aquest cas, com que la malaltia és dominant, tenim un al·lel normal i un mutat (amb expansió). L'expansió CTG del gen DMPK afecta directament la transcripció del gen DMAHP inhibint-la, per tant, inhibeix l’expressió d’aquest gen.
– *L'expansió CTG dona lloc RNA portador d’expansió CUG que segresta dins del nucli proteïnes (CUG-BP) de transport al citoplasma. Forma agregats intranuclears i no és transportat al citoplasma.
– *Aquest fet afecta el transport de RNA tant de l’al·lel mutat com del normal.
Disminució proteïna DMPK. Acabem tenint només un 20 % de proteïna DMPK, tot i que sigui normal – *Aquest RNA segresta proteïnes que actuen en l’splicing d’altres RNAs de forma que afectarà l’expressió d’altres gens Això causa diferents manifestacions multisistèmiques: alteració del sistema endocrí, atròfia testicular...
– del gen homeobox, només s’expressarà un al·lel (el que està al costat de DMPK normal), però serà insuficient (necessita l’expressió dels dos gens). Tindrem un 50% de producte DMPH.
Aquest defecte en el gen homeobox explica el símptomes com retard mental.
3.5. ATROFIA MUSCULAR ESPINAL (SMA) És, després de la fibrosi quística, la malaltia monogènica més freqüent al mon.
1. Introducció 2. Manifestacions clíniques 3. Gens smn1 i smn2 4. Proteïna smn 5. Mutacions 6. Relació genotip-fenotip 7. Diagnòstic 8. Consell genètic 27 GM- Tema 3 mfiguls 3.5.1. Introducció Malaltia autosòmica recessiva.
Gen responsable: SMN1 (survival motor neuron1) locus a 5q13 Gen SMN2 (survival motor neuron 2) modula la gravetat de la malaltia Proteïna: SMN En la gran majoria dels casos, la patologia està causada per baixos nivells de la proteïna SMN degut a delecions i, amb menys freqüència, mutacions del gen SMN1 Degeneració específica de les neurones motores inferiors de la medul·la espinal que té com a conseqüència debilitat muscular progressiva i paràlisi.
Manifestacions clíniques molt variables (4 grups clínics) Incidència: • • • És la segona malaltia monogènica greu més freqüent a la població caucàsica.
Sobretot hi ha molts portadors (com el cas de FQ): 1/50 individus portadors a la població de USA i Alemanya.
Incidència per tots els grups: 1/6000 3.5.2. Manifestacions clíniques Totes venen donades per la pèrdua en homozigosi del gen SMN1.
Malaltia molt heterogènia. Abans es pensava que aquestes formes eren diferents malalties.
– TIPUS 1 (forma aguda, malaltia de Werdnig-Hoffmann. OMIM 253300) o Debilitat muscular generalitzada (nens flàccids, floppy infant) o Inici abans dels 6 mesos o No aconsegueix mantindries assegut sense suport o Contractures articulars o Funció cerebral normal o Mort abans dels 2 anys (majoria) alguns sobreviuen més temps – TIPUS 2 (forma intermèdia, OMIM 253550) 28 GM- Tema 3 mfiguls o Debilitat músculs proximals Inici entre els 6 i els 18 mesos o Aconsegueix mantindries assegut, però incapaç de caminar 70% sobreviuen fins 25 anys o Absència de reflexes i tremolor dits – TIPUS 3 ( juvenil, malaltia de Kujelver-Welander OMIM 253400) o Inici abans (3a) o després dels 3 anys (3b) o Aconsegueix seure i caminar, dificultats en pujar escales o Esperança de vida normal – TIPUS 4 (forma adulta, OMIM 271150) o Inici desprès dels 30 anys Esperança de vida normal En tots els casos, la mutació responsable és la mateixa.
3.5.3. Gens SMN1 i SMN2 En la patologia hi intervenen dos gens, però el responsable és SMN1, que es perd en homogigosi. El SMN2 determina la gravetat de la malaltia.
• SMN1 és telomèric mentre que SMN2 és centromèric Els gens es situen en una regió on hi ha molts gens, on es el gen es repeteix al costat de forma invertida (Duplicació invertida). Aquesta regió es una regió molt inestable del cromosoma 5.
Per tant, els gens SMN provenen d’una duplicació, pel que SMN1 i SMN2 són quasi idèntics.
Una de les diferències importants entre ambdós gens es troba en l’exó 7: el gen 1 té una citosina i el 2 una timina.
Es una mutació silenciosa, que no afectaria la proteïna.
El fet de tenir una timina (versió mutada), fa que la maquinària del splicing es salti l’exó 7,donant una proteïna truncada.
à Diferències splicing (SMN1 i SMN2) El gen SMN1 fa splicing normal: l’exó 7 s’uneix al 6. Però el gen 2, pel fet de tenir timina, hi ha casos en que es salta l’exó 7, la proteïna resultant està truncada i és degradada.
Mentre que el gen 1 produeix pràcticament tota la proteïna normal, el gen 2 fa un 90% de proteïna trucada i només un 10% de proteïna normal.
29 GM- Tema 3 mfiguls 3.5.4.Proteïna SMN (Survival Motor Neuron) • • • • Proteïna de 38KDa i 294 AA.
Present en nucli i citoplasma Correspon a la traducció dels exons 1 a 7 Ubiqua: s’expressa en totes les cèl·lules del cos.
Funció principal: És una proteïna d’expressió ubiqua que participa en la biogènesi i control de les snRNP, necessàries per l’splicing dels pre-mRNA, i altres funcions relacionades amb manipulació de RNAm.
És una proteïna necessària per l’expressió de pràcticament tots els gens codificadors de proteïnes. L’absència de proteïna SMN és incompatible amb la vida.
Per què una proteïna que funciona a totes les cèl·lules només afecta a les neurones motores quan SMN1 està absent o inactivat? S’han fet diferents models per explicar això. A continuació explicarem el més acceptat.
– La proteïna SMN és essencial per la biogènesi de RNP que processaran RNAm.
o Forma agregats amb altres proteïnes (Gemins), que permeten a les RNP dur a terme el processat.
o Aquests agregats mediatitzen la unió de proteïnes Sm a snRNAs determinats formant ribonucliproteïnes (RNP) que controlaran expressió, processament, transport.. dels RNAm La patologia ve perquè el gen 1 no s’expressa i el 2 forma un 10% de proteïna normal.
– En el cas de la malaltia. Mentre que a la majoria de cèl·lules els productes de SMN2 inclouen la proteïna SMN sencera (10%) i proteïna SMN sense exó 7 (∆7) (90%).Les motoneurones tenen menys capacitat d’incloure exó 7 en els transcrits de SMN2 i donar la proteïna sencera. Per tant a les neurones motores hi ha menys proteïna SMN normal provinent del gen SMN2. à Hi haurà menys producte normal a les motoneurones amb pèrdua de SMN1 que al resta de cèl·lules.
30 GM- Tema 3 mfiguls Variacions en el nombre de copies dels gens SMN1 i SMN2 Els dos gens s’assemblen molt, així poden fer una recombinació al·lèlica no homòloga.
Per tant, els gens SMN1 i SMN2 es poden trobar en un nombre variable de còpies a la població com a causa del fenomen de recombinació.
– GEN SMN1 ( de 0 a 4 còpies) – GEN SMN2 ( de 0 a 6 o 8 còpies) – Un 3-5% de la població normal té 0 còpies del gen SMN2. Mentre que si hi ha SMN1 normal no implica cap problema ORIGEN: Recombinació homologa no al·lèlica La regió on es troben SMN1 i SMN2 propicia aquest tipus d’error de recombinació La recombinació homòloga no al·lèlica donarà lloc a la pèrdua i guany de gens i a la conversió gènica no al·lèlica.
Com a conseqüència pot haver-hi la pèrdua del gen SMN1 en un cromosoma i la variabilitat en el nombre de còpies dels gens SNM1 i SNM2 observada a la població.
La pèrdua en homozigosi de SMN1 origina la major part dels casos de ATROFIA MUSCULAR ESPINAL 3.5.5. Mutacions i patologia 95-98% dels pacients són homozigots per la pèrdua del gen SMN1 - - Individu normal: o té SMN1 normal: que fabrica el 90 % de proteïna.
o El SMN2 produeix un 10% de proteïna normal o En total tenim un 100% de proteïna Pacient amb SMA: o Deleció de SMN1 o Nomé té SMN2 o En total hi ha només un 10% de la proteïna serà normal 31 GM- Tema 3 mfiguls 3.5.6. Relació genotip-fenotip Deleció homozigota SMN1 és responsable de la malaltia à condició NECESSÀRIA Nombre de còpies SMN2 és responsable de la variabilitat clínica. Segons el tipus de còpies de SMN2, es donarà un tipus de SMA o altre - Tipus I:0 copies SMN1 i 2 del SMN2à 20% proteïna Tipus II: 0 copies SMN1 i 3 del SMN2à 30% proteïna Tipus III: 0 copies SMN1 i 4 del SMN2à 40% proteïna El nombre de copies de SMN2 modula la gravetat de la malaltia.
Quantes més còpies de SMN2 efectes clínics més lleus 3.5.7. Diagnòstic - DIAGNÒSTIC CLINIC o Poc moviment fetal o Debilitat muscular al naixement o Historial de dificultats en el moviment o Evidencia de degeneració i pèrdua motoneurones inferiors de la medul·la espinal - DIAGNÒSTIC MOLECULAR 1. Anàlisi deleció SMN1 . Si es perd el gen en homozigosi, el pacient serà afectat.
2. Anàlisi mutació intragènica SMN1 3. Detecció de portadors (heterozigots): Mitjançant aquest mètode, és possible saber el nombre de còpies dels gens SMN1 i SMN2 - 3.5.8. Consell genètic És una malaltia autosòmica recessiva. Pel que els heterozigots seran asimptomàtics.
1. Detectar mutacions en el pacient.
2. Detectar portadors.
3. Diagnòstic prenatal 32 GM- Tema 3 mfiguls S’ha de tenir en compte: - taxa mutació de NOVO és alta !!!!à 2% dels casos s’originen per mutació de novo on estan col·locats els gens. Si estan totes les copies en el mateix cromosoma es perillós perquè es pot passar la deleció el gen.
o 4% de la població té les dues còpies de SMN1 en el mateix cromosoma (2:0) S’ha de tenir en compte que el no de gens SMN2 modifica els efectes de la malaltia A continuació es presenta un exemple d’un diagnòstic prenatal: • • • Pare: Trobem la deleció del 1 en els dos cromosomes i 5 còpies del 2, això explica la forma lleugera (tipus IIIb SMA).
Mare: té una deleció de SMN1 i 3 còpies del 2.
S’hauria de fer un DP en aquest cas? Sí El DP indica que el fetus té 0 copies de SMN1 i 5 de SMN2. Té el mateix genotip del pare per tant, es pot tirar endavant.
Pot haver-hi risc de tenir descendència afectada per SMA? Exemple: pare: falta/ Dona: dos copies 1 i 2 del 2. à Mirant nomes nº copis diríem que no hi ha risc. Però resulta que en la dona, les dues copies del 1 estan el mateix cromosoma, per tant, hi ha risc perquè li pot passar el cromosoma sense copies.
3.6. Malaltia de Charcot-Marie-Tooth (CMT) (Neuropatia hereditària sensorimotora, Neuropatia hereditària perifèrica) Agrupa un conjunt de malalties caracteritzades per una polineuropatía motora i sensorial crònica.
Originada per l’alteració dels nervis perifèrics que pot afectar al sistema motor i/o al sistema sensorial.
Els individus amb CMT experimenten una neuropatia motora lentament progressiva dels braços i les cames que generalment s’inicia entre la 1a i 3a dècades i que dona com a 33 GM- Tema 3 mfiguls resultat la debilitat i atrofia dels músculs de les extremitats, dels peus i/o de les mans.
Els afectats presenten debilitat i atrofia muscular distals sovint associades amb una moderada pèrdua de sensibilitat, disminució del reflexos del tendons i peus arquejats (peu cavus).
És el trastorn neuromuscular hereditari més freqüent.
Incidència: Afecta a 1/2500 En aquest cas, la patologia clínica és la mateixa però hi ha diferents causes genètiques. Actualment es coneixen més de 30 gens implicats Pot presentar herència autosòmica dominant, recessiva i lligada a l’X 3.6.1.Classificació Es classifiquen en 5 grups d’acord amb característiques clíniques, neuropatològiques i patrons d’herència Els diferents tipus s’assemblen clínicament i es diferencien a nivell molecular - CMT1. Produïda per una desmielinització dels nervis perifèrics. La conducció nerviosa està, per tant, disminuïda CMT2. Es un trastorn axonal. La velocitat de conducció nerviosa es conserva encara que en alguns casos pot estar disminuïda El llindar de velocitat de conducció nerviosa de 38m/s contribueix a diferenciar CMT1 de CMT2. També es poden diferenciar per mecanismes genètics.
o CMT1<38m/s. CMT2>38m/s *Diferents mutacions d’un mateix gen poden estar implicades en les diferents formes axonal o desmielinitzant i poden presentar herència dominant o recessiva A nivell genètic, la malaltia és molt complexa, l’origen es més simple en el cas del 1 i 2.
34 GM- Tema 3 mfiguls CMT1 - Forma desmielinitzant.
Herència Autosòmica Dominant És la forma més freqüent de CMT S’origina per desmielinització dels músculs perifèrics amb una velocitat de conducció nerviosa disminuïda (generalment 5-30m/s) Inici al voltant dels 25 anys (pot aparèixer a la infància). Associada a deformitats dels peus i pèrdua progressiva de força a les cames. Pèrdua sensibilitat progressiva.
Subtipus i gens implicats Diferents gens causen la mateixa patologia. En general, el gen més alterat és el PMP22 (saber!!) • GEN PMP22. codifica per la proteïna 22 de la mielina perifèrica. La duplicació d’aquest gen per duplicació de la regió 17p és responsable del 70-80% dels casos amb CMT1A.
o La deleció de PMP22 per del(17p) és responsable de la Neuropatia hereditària amb tendència a parèsia per pressió • GEN MPZ. codifica per la proteïna P0 de la mielina perifèrica. Mutacions d’aquest gen són responsables del 10-12% de CMT1 CMT1A i Neuropatia hereditàra amb tendència a parèsia per pressió (HNPP) ORIGEN: Mutació estructural de 17p12 que comporta la duplicació o pèrdua del gen PMP22 El gen PMP22 es troba en una regió del cromosoma 17 flanquejada per 2 duplicacions segmentaries molt idèntiques en seqüencia. Això propicia una recombinació homologa no al·lèlica entre elles. Com a producte es donen delecions i duplicacions del gen PMP22.
El gen PMP22 és dependent de dosi à calen DUES COPIES - Si es transmet la duplicació: 3 copies PMP22à CMT tipus I 35 GM- Tema 3 - mfiguls Si es transmet la deleció: 1 còpia PMP22 à Neuropatia hereditària amb tendència a parèsia per pressió, HNPP (Entre les manifestacions clíniques, aquests pacients els costa aixecar-se si han estat molta estona asseguts.
Forma molt més benigne.
CMT2 - Herència autosòmica dominant Origen per degeneració axonal (forma axonal) La conducció nerviosa està conservada Clínicament és molt heterogènia i es caracteritza per debilitat i atrofia muscular distal.
Atrofia severa dels músculs intrínsecs de les mans Semblant a CMT1 però amb menys afectació sensorial GENS IMPLICATS: Fins al moment s’han identificat 12 gens.
Els més freqüents: MFN2, MPZ Com més gens implicats, més difícils de detectar.
CMT4 - Herència autosòmica recessiva Pot ser axonal o desmielinitzant Clínicament es caracteritza per presentar el fenotip típic de debilitat muscular distal i atrofia associada a pèrdua sensibilitat, peu cavus (arquejat), amb afectació dels músculs de les mans Generalment, els efectes són més greus que les CMT1 i CMT2 Gens implicats 16 gens identificats fins al moment o Els més freqüents: NDRG1 en ètnia gitana, GDAP1 en població general. Per tant, si ve un pacient gitano afectat, mirarem el gen NDRG1.
36 GM- Tema 3 mfiguls CMTXL La forma més comú es dominant lligada a l’X originada per mutacions del gen GJB1 que codifica conexina32 (unions gap en mielina compacta) • • En els homes, els símptomes apareixen a la primera dècada de vida amb una afectació severa.
Les dones presenten símptomes a partir de 20-30 anys i una afectació lleugera.
37 ...