TEMA 7. Proteïnes transductores de senyals (2014)

Apunte Español
Universidad Universidad Autónoma de Barcelona (UAB)
Grado Biología - 2º curso
Asignatura ampliiació biologia cel·lular
Año del apunte 2014
Páginas 9
Fecha de subida 24/11/2014
Descargas 32
Subido por

Descripción

Apunts realitzats amb el suport de classe i les anotacions del docent.

Vista previa del texto

AMPLIACIÓ BIOLOGIA CELULAR Tania Mesa González 2º CURS BIOLOGIA UAB TEMA 7: PROTEÏNES TRANSDUCTORES DE SENYALS.
INTRODUCCIÓ Les proteïnes transductors de senyals són proteïnes que es dediquen a fosforil·lar. Fan fosforilacions reversibles.
a) Kinases  fosforilen b) Fosfatases  desfosforilació.
S’encarreguen de regular les proteïnes o enzims. Regulen la gran majoria dels sistema de senyalització intracel·lular.
- Metabolisme - Expressió gènica - Creixement cel·lular - Divisió - Diferenciació Indueixen a un canvi de conformació: - Modificar un substrat - Produir una activació catalítica - Crear nos llocs d’unió CLASSIFICACIÓ DE KINASES: En una sola cèl·lula hi ha com 1000 kinases diferents.
Cada kinasa només pot fosforil·lar la seva proteïna diana (seqüència específica) Una proteïna pot tenir només una seqüencial subceptible a ser fosforil·lada, o en pot tenir més d’una.
Cada fosforilació pot activar, inativar o no tenir cap afecte ( o no s’ha descobert).
Les kinases són específiques d’aminoàcids.
 Ser/ Thr Kinases (99%) Només fosforil·len les Serines y les Threronines però dins d’una seqüència senyal.
 Tyr kinases (1 %) fosforil·len les tirosines.
 Histimina kinasa  Hi ha molt poques que ho siguin.
SER/THR KINASES  Proteïnes regulades per un nucleòtid cíclic - cAMP regulated protein kinase (PKA) - cGMP regulated protein kinase (PKG)  Ca2+/Diacilglicerol regulated protein kinase (PKC)  Calcium/calmodulin regulated protein kinase - MLCK (miosin light chain kinase) - Ca2+/calmodulina dependent prot kinase II (CaM II kinases)  Ribosomal S6 protein kinase  Serpentine receptor kinase  β adrenergic receptor kinasa (βARK)  Casein kinase II  Glicogen sintase kinase  CDC2 kinases (cicle cel·lular)  Mitogen activated kinases (MAP kinases)  Mos/raf protein kinases Proteïna Kinasa A PKA: Vies de senyalització:  Participa en el metabolisme de glicogen, lípids i sucres.
 També en la progressió cel·lular  apoptosi  Regula la transcripció - Factor de transcripció CREB (Necessita cAMP per a poder ser activat).
a) Funció en molts òrgans b) Al cervell  memòria a llarg termini Regulació per feed back negatiu  Quan cAMP activa la PKA per fosforil·lació s’activar el PDE (fosfodiesterasa) per a que el cAMP torni a ser AMP. Llavors es quant finalitza la resposta, ja que la PKA sense cAMP queda de nou inactivada  Es un feedback negatiu.
- El PKA a vegades entra al nucli i va a fosforil·lar i activar els CREB (factor de trasncripció), altres kinases o enzims del metabolisme intermedi.
Proteïna kinasa C (PKC): Vies de senyalització  Per receptors a) Acoblats a proteïnes G b) Amb activitat tyrosin kinasa (intrínseca o associada)  Per activacióó promotors tumorals  Esters de forbol com TPA/PMA  Anàlegs a l’activador natural DAG Tipus de PKC  Activació per Ca2++ DAG  Activació per DAG  PKCs atípica (insensible DAG regulada per altres lípids com ceramida) Activació PKC: El PKC és soluble, però el DAG està a la membrana, per tant s’uneix al Ca2+ fora de la mmb, però entrarà en ella per trobar-se amb el DAG.
Receptor+ senyal  activa GPCR  activa fosfolipasa C  talla PIP2 a PI3 (citosol) i DAG (mmb).
PKC activada pel DAG de la membrana o el Ca2+ que ha sortit del RE gràcies al IP3.
En cèl·lules prop de cels tumorals poden rebre els senyals del forbol ester (TPA) i activar el PKC.
PKC des de dins pot activar MAP kinases (proliferació cel·lular), o VDR (receptor vitamina D), així com receptors nuclears o modificar el citoesquelet.
Des de la mmb. Pot activar receptors per als factors de creixement, generant una nova cascada.
Proteïna Ca/calmodulina (CaM kinasa II) La Calmodulina necesita calci per activar-se.
Ca2+/calmodulina protein kinases = cAM kinases Tipus de CaM  Kinases especialitzades  MLCK (myosin light chain kinase) -  Fosforil·la la cadena lleugera miosina = contraccióó múscul llis Kinases multifuncionals  CaM kinasa II Activació i regulació  La més estudiada és la que es troba a cervell - Participa en la generació de les vies de memòria en resposta a estímuls de Ca2+ - Ratolins mutants sense CaM kinasa  incapacitat per recordar on són els objectes.
Una de les proteïnes diana de la CaM kinasa II és ella mateixa. Per tant pateix una autofosforil·lació que li servirà per mantenir-se activa més enllà en el temps del que dura l’estímul de calci.
Quan els nivells de calci baixen en el citosol, alliberen el calci de la proteïna. Per tant el calci marxa de la calmodulina, però la CaM kinasa continua activa al 100%. No es fins que no allibera el fosfat que la proteïna s’inactivarà.
 Per tant la memòria està regulada per la ruta del fòsfor que permet mantenir el pic alt fins i tot en l’absència de Ca+.
 Les CaM kinasa II fosforila residus de serina, tyr kinasa de les proteínes.
 La calmodulina torna a agafar el calci quan la CaM kinasa està inactiva. Quan ja té el calci i està activada es torna a unir a ella.
TYR KINASES Són menys abundants que les Ser/Thr kinases.
La major part participen en la regulació de la proliferació. Es molt important per a que no es produeixin tumors. Controlen la proliferació i l’adhesió cel·lular.
Per a que una cèl·lula es pugui dividir s’ha de separar, per tant la perduda d’adhesió molt cops comporta a la proliferació. Aquest aspectes són els que controla la Tyr Kinasa.
Tenen dominis proteics SH2 I SH3 que són per unir-se a altres proteïnes un cop s’han activat.
Els tyr kinases són moltes parts receptors.
CLASSIFICACIÓ DE LES FOSFATASES: Són proteïnes específiques que reconeixen serines fosfatases y les tirosines fosfatases.
Serines / Threronines fosfatases: Família PP  PP1C  participa en la regulació del organisme cel·lular, o en la contracció muscular, etc.
 PP2A  participa en les vies metabóliques , cicle cel·lular (via MAP)  PP2B  (calcineurina)  activar limfòcits T.
Antagonistes de kinases Funció dual:  Disminuir i finalitzar la transducció de senyals de les PK  Activar via de senyals (PP2B = calcineurina) Regulació  Per localització subcel·lular  Per proteïnes inhibidores específiques  Per P PP2B = calcineurina  via senyalització en resposta a l’increment de calci.
 Es una fosfatasa que per activar-se ha d’haver una pujada de calci que activarà la calmodulina que activarà aquesta proteïna.
 S’activa per a produir més limfòcits T, per a que respongui a una resposta de tipus immunitària.
 Al limfòcit T se li uneix l’antigen i s’allibera calci (per múltiples rutes)  Ca2+  calmodulina  activació PP2B  desfosforil·la NF-AT (factor transcripcció)  Nucli.
NF-AT + DNA  transcripció a mRNA  surt al citosol  formació Interleukin 2.
- El NF-AT te el fòsfor en el senyal de localització nuclear, per tant fins que no es desforforila, no pot entrar al nucli.
Interleukin 2 surt de la cèl·lula  activa la cèl·lula  proliferació limfòcits.
-  Interleukin 2 és un senyal proper, que no viatja per espais intercel·lulars.
Fàrmacs immunosupressors  impedeixen la desfosforilació del NF-AT per tant també al PP2B.
TYROSIN FOSFATASES: Família PRP Hi ha més tirosin fosfatases de kinases. Perquè els receptors tyr kinasa s’activen sobre tot per factors de creixement, per tant per regular-los calen que es desfosforil·lin ràpidament per a poder controlar la proliferació. Per aquest motiu també es necessiten més.
 de 3 a 4 ordres de magnitud  Nivell de fosforilació de Tyr baix Proteïnes més importants per la transducció de senyals  Interaccions cèl-cèl  Regulació cicle cel·lular Funció dual  Antagònica Tyr kinases  Cooperativa amb Tyr kinases Tipus de Tyr-fosfatases  Receptor like protein Tyr-fosfatases -  Es coneixen molt poc Proteïnes Tyr-fosfatases citoplasmàtiques - Domini catalític - Elements de localització subcel·lular COORDINACIÓ SER/THR KINASES I FOSFATASES Les vies es a partir de l’hormona ( no està relacionat amb la musculatura) o amb el calci.
L’adrenalina és la hormona activadora que s’uneix a un receptor que activa una proteïna G, que activa l’adenilat ciclasa que passa ATP a cAMP. Aquest activa les PKA (necessita 4 cAMP) llavors passa de la via senyal a la catalítica.
La PKA activa una fosforilasa kinasa que fosforil·la dues proteïnes diferents; per una banda el glicogen sintasa per inhibir la síntesi de glucosa, i per una altra el glicogen fosfatasa que passa de glicogen a glucosa-1P.
La PKA també inactiva la PP1 (fosfatasa)  provoca la inhibició de la fosforil·lació.
 En repòs: a) Glicogen sintasa  està activa i no fosforil·lada b) Glicogen fosforilasa  inactiva i no fosforil·lada.
...