Tema 7. Metabolisme (2015)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Barcelona (UB)
Grado Ciencias Biomédicas - 3º curso
Asignatura Farmacologia
Año del apunte 2015
Páginas 12
Fecha de subida 06/10/2017
Descargas 0
Subido por

Vista previa del texto

Farmacologia Tema 7. Metabolisme És la transformació estructural que pateixien el famrcs dins l¡organisme i que te com a finalitat fer les substancies mes faciltiament eliminables.
La via d’eliminacio per important es la orina.
El metabolisme intenta fer les substancies mes hidrosolubles per eliminar les substancies, el perincipal organ metaoblitzador es el fetge encara que mols organs tenen enzims per metaoblitzar.
En el fetge es on tindrem la major diversitats d’enzims i la major concentraicó.
A nivell subcelular tidnrem els enzims en els mitocondris, citosol i al RE (enzims microsomals) FASE I: oxidació-reduccio i hidrolisi.te com objectiu que el metabolit resultant sigui mes reactiu perque fasi la fase II FASE II: reaccions de conjguació, el emtaoblit resultatn sera molt hidrosoluble El metabolit o no tindra o tindra menys activitat farmacologica que el farmac, el farmac s’inactiva. POt ser que el farmac despres del metabolisme es troni actiu farmacoligacment, quan abans no ho era. Aoixò es coneix com a profarmacs.
Despres tambe podem tenir farmcs que una vegada metabo,tizats poden tenir activitats farmacologiques difernts. O be que el resultat del metabolisme doni lloc ametabolits toxics.
Es molt important la metabolització del farmac per saber els fectes que pot tenir i com funciona.
Coneixer be el metabolisme permetra saber quian ha de ser la via d’adminstracío. Si d’adminsitra u nprofarmac es milor la via oral, ja que te el primer pas hepatic per que es doni el metaoblit que es el que te l’activita farmaoclgoica.
Si un farmac es metaobitza molt, els interavals de dosificació sern mes curts.
Hem deconeixer la interacció amb altres farmcs, ja que hi ha farmscs que utilitzen les mateixes veis de metaoblistme i competeixen.
Normalment un farmaca pateix una resacció de fase I i despres fase II per tenir un emtaolit final, pot ser que un farmac s’excreti sense modificar o un que nomes passi per fase II.
Hi ha diferents enzim que actuen sobre le amteix farmac per assegurar la seva elimianció. Te una via principal que sera per on s’elimina la major part del farmac.
49 Farmacologia Metabolisme de l’acetanilida i de l’acetofenetidina Dona lloc al paracetamol. Es un exemple profarmac. Tambe es produeix anilina que es toxica i produeix metahemoglobinemia fent que la hemoglobina estigui en forma ferrica i no pot transportar oxigen.
El fet d’adminsitrar paracetamol i no acetanilida, es mes segur perque no forma la nailina i es mes eficaç.
A partir d’un farmac tenim difernts enzims metabolics, que donen lloc a difernets metabolits intermediaris i diferents metabolits finals.
Reaccions metabolisme Dins de la fase I les mes importants son les d’oxidació i dins d’aquests les microsomals (catalitzades per enzims que estan al RE) i les extramicrosomal (altres enzims, son les mes importants).
50 Farmacologia Oxidacions microsomals Catalitzades pel citocorm 450 que es un enzim que es una supefamilia, moltes isoformes que cada una metabolitza difernts farmacs. Son hemoproteines , tenen un grup hemo.
Es troba al RE.
Localització i funcionament del citocrom P-450 Per oxidar necesitara NADPH i citocrom 450 reductasa i tambe oxigen. El citocorm 450 oxida afegint el grup oxigen.
Llavors el citocrom esta anclat a la membrana plasmatica, el farmc esta en forma oxidat en un rpimer moment i el farmc s’uneix al citocrom 450 oxidasa. perque l’enzim es pugui unir al farmc s’ha d’oxidar, necessita un electro que ve del NADPH i es redueix el citocrom.
Quan el farmac esta reduit, s’incorpara un grup oxigen i hi entra un altre electro, es forma el farmac oxida amb un atom d’oxigen i l’altre atom d’oxigen serveix per formar aigua.
51 Farmacologia Saber la taula L’enzim que catalitza totes les reaccions microsomals es el citocrom 450 que tambe es coneix com a monooxigenasa (MO).
Oxidació de cadenes laterals Oxidació cicles aromàtics (hidroxilació) 52 Farmacologia O-desalquilació codeina: per la tos És un opiaci i per la oxidació dona lloc a la morfina que es molt mes actiu, analgesic opiaci molt potent.
Pero aquesta no es la reacció prioritaria, la codeina es metabolitza més rapid per altres vies que no dona morfina.
Es pot donar mes morfina si hi ha alteracions en la via principal.
Reaccions exramicrosomals La desaminació oxidativa també esta en a microsomal. També hem de reconeixer el tipus de reacció d’oxidació i l’enzim que la catalitza.
Oxidacions de alcohols i aldehids L’acetaldehid es un metaoblit que es otl toxiss, es mes toxids que l’alcohol i es el que provoca la resca. De mica en mica es metaolitza a acid acetic i desapareixen aquests efectes. Si tens un tractament amb disufliram , aquest el que fa es bloquejar l’aldehid deshidrogensa (enzim que metabolitza l’acetaldehid). Per tant al pendre alcohol tindrà efectes molt greus. Es un tractament efectiu pero s’ha d’anar en compte amb l’alcohol.
53 Farmacologia Desaminació oxidativa Metabolisme de la nodrenalina, que dona lloc a un metabolit inactiu. HI ha uns farmacs que son els IMAO que inhibeixen irreversiblement la MAO, per tant mantenen nivells de noradrenalina elevats i fa que tinguis un millor estat d’anim. S’utilitza com a tractament amb antidepressiu.
54 Farmacologia Reduccions i hidrolisi Reducció (nitroreducció) Reducció del chloramphenicol que es un antibiotic que dona la arilamina que es conjuga rapid i es toxica, pero quan es conjuga deixa des er toxica per tant no passa res. En nens i embarassades no es pot prendre perque no tenen el mecanisme de conjugació i apareix l’efecte toxic del metabolit. Es produeix el sindrome Gris del recent nascut.
Reduccio azorreducció El prontosil es un colorant azoid, es va veure que aquest colorant pot donar lloc a sulfanilamida que es un antibiotic.
El prontosil es un profarnac que no te activitat farmacologica pero al ser metabolitzat dona lloc a aquest metabolit amb activitat farmacologica.
55 Farmacologia Hidrolases (hidrolsi) metabolisme procaÍna que es un anestesic loal, es un ester i per l’esterasa es trenca l’ester i dona lloc a dos metaoblits , un es el pABA i l’altre el dietilaminoetanol.
Les esterasea plasmatiques metaoblitzen molt rapid i per tant si en lloc de l’enllaç ester posem un enllaç amida, les amidases actuen mes lentament, tenen la mateixa funciío i aixi allarguem la vida mitja del farmac. L’amida seria la procainamida.
Conjugacions conjuguem molescules hidrosolbues i fan que el metabolit sigui mes hidrosolbule i s’elimini mes facilment.
Aquests enzims necessiten un co-substrat que cedeixen un radiacal, que es conjuga amb el metabolit intermediari.
Transferasa El glutatio, es un tipus de conjugacions molt importants en substancies mes toxiques. Un dels farmacs mes toxics son els antineoplasics, motls es metabolitzen per aques reacció amb glutatio.
56 Farmacologia Mirem abans de tractar el pacient amb tumor amb un farmac, hem de veure si el tumor sobreexpressa les proteines per defensar-se i si administrem el farmac hauria de disminuir el tumor pero com que esta sobreexpresant l’enzim el metabolitza tot i no funciona.
57 Farmacologia Predicció Coloracio mes vermella, el tumor esta sobreexpresnat la glutatil transfersa¿’ i si posem farmas per aquesta via no seran efctius per tant haurem de triar alres farmacs.
Els enzims que metaoblitzen els famrcs poden patir inhibició on hi ha una dimsinucío del metaoblis mes del farmca, per tant hi ha una dismunció del mtabolit rslutat. amb les dosi de farmc administrat hauriem de disminuri-la.
També poden haver procesos d’inducció on els enzims estan induits, mes qunatits d’enzm que pot metabolitzar el farmac per tant hi ha mes metabolit. Hauriem d’augmentar la dosi de farmacs si volem mantenir l’efecte.
Inhibició irreversible: es formen enllaços covalent amb l’enzim i inactiven l’enzim permanentment. ex. els IMAOs que inhibeix de manera irreversible la monoaminooxidasa.
El disulfiram inhibició irreversible del aldehid deshidrogensa, s’ha de sintetitzar mes enzim per recuperar la capacitat metabolica.
Inhibició reversible: no es formen enllaços covalents, es pot revertir la inhibicó. La competitiva tenim un enzim, la mocleucla que s’uneix a l’enzim i el farmca que es pot unir al mateix enzim i per tant hi ha una competencia per la unió a l’enzim, una manera d’inhibir el enzim.
Ex. metabolismes purines, l’ultim pas es la formació d’acid uric a partir de xantina. L’acid uric si es sobreprodueix es produeix gota. S’utilitza l’alopurinol que inhibieix reversiblement la xantina oxidasa (XO).
58 Farmacologia En la inhibició no comptetitiva el farmac no s’uneix al centre catiu de l’enzim sino a un altre lloc de l’enzim que provoca un canvi conformacional de manera que impedeix la unió de l’agonista. No hi ha competencia, perque el farmac que produeix la inhibició de l’enzim sempre tindra lliure la unió a l’enzim.
Inducció Increment de la cpacitat de metabolisme del farmc, produix una autoinducció del seu metabolisem. Dono un farmc que indueix el seu propi emtabolism , per tant una segona dosi, com que ja s’hauria indÏt aquesta metaoblització el farmc es trobarai amb mes quenatitat d’enzim per tant es metaoblitzria mes rapid.
Increment en la sintesi de moleucles enzimatiques, per tant mes metabolisme.
Normalment els farmacs que produexien inducció del metabolisme ho fan de forma accidental. No s’administren farmacs perque facin inducció.
Biotrasnformation of toxicans Inducció formada per: - barbitúrics: somnífers i ara estan substituits per la benzodiacepines.
- hidrocarburs aromàtics policiclis (HAP): es troba al fum de tabac es molt cancerígena i també a la carn a la brasa, produeix una inducció del metabolisme també.
Aquestes dues molecules segueixen uns patrosn establerts amb certes caracteríttiques. Els fectes de la inducció dels barbitúrics es comencen a observar a les 8-12 hores. Els HAP cap a les 3h ja hi ha una inducció del metabolisme.
Inducció: exemple experimental Agafem un grup de ratolins on els hi administrem pentobarbital (barbituric) i mesurem el efecte terapeutic (temps que dormen), tindrem un grup que no ha estat exposat a barbituric i un on hi ha hagut una exposició a una dosi de barbituric.
El que mai ha pres barbitrúic dormen menys perquè el fàrmac s’ha metabolitzat per rapid i té menys efecte.
59 Farmacologia La vida mitja del farmac també es mes llarga al que mai ha estat exposat. I els nivells plasmatics esperariem que fos el mateix en els dos casos perque quan hi hagi menys concentració del rang terapètuic els dos grups es desperataran encara que alguns es despertaran abans que altres perquè els que metabolitzen mes rapid baixaran abans del rang terapeutic.
inducció: exemple clinic Pacient amb trombosi cerebral i se li dona bishidroxicumarina(anticoagulant).
En el grafic veiem que la concentració de bishidroxicumarina disminueix paralelament a la dimsnució del temps de protrombina (menys eficaç l’anticoagulant). El pacient en aquest periode havia pres fenobarbital per poder dormir.
El barbituric accelera el metabolisme de la bishidroxicumarina.
60 ...

Comprar Previsualizar