Tema 2.5 - Metabolisme dels fàrmacs (2016)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Barcelona (UB)
Grado Farmacia - 3º curso
Asignatura Farmacologia general
Año del apunte 2016
Páginas 3
Fecha de subida 20/03/2016
Descargas 10
Subido por

Vista previa del texto

Carla Triguero Unybook: ctriguero TEMA 2.5 – METABOLISME DE FÀRMACS AL ORGANISME ELIMINACIÓ DEL FÀRMAC: - Química: METABOLISME (eliminació del efecte del fàrmac però segueix dins del organisme) Física: EXCRECIÓ CONCEPTES BÀSICS Les molècules per passar d’un compartiment a un altre ha de travessar membranes biològiques que son lipídiques Si volem que el fàrmac arribi al receptor ha de ser liposoluble per penetrar les membranes La eliminació de compostos del organisme es fa en MEDI AQUOS (saliva, suor, orina, bilis..) Les molècules liposolubles han de passar a ser hidrosolubles perquè es puguin solubilitzar i eliminar.
El METABOLISME inclou una sèrie de processo químics catalitzats per enzims metabòlics que intenten transformar les molècules liposolubles en molècules el suficientment hidrosolubles per poder ser eliminades dissoltes en orina, bilis...
Implica una transformació química del fàrmac El Metabolismes és, doncs, la primera fase del procés d’eliminació dels fàrmacs al organisme.
RESPONSABLES DEL METABOLISME Proteïnes amb activitat enzimàtica: - Plasmàtica (esterases) - Citosòlica (transferases) - Mitocondrial (MAO) - Microsomal (CYP450) (al Reticle endoplasmàtic) Es consideren també part del metabolisme les proteïnes de transport (P-GP, OATP...) Pràcticament totes les cèl·lules tenen expressió d’aquestes proteïnes, però hi ha òrgans que tenen la màxima concentració de proteïnes: Fetge, intestins i ronyons TIPUS DE REACCIONS METABÒLIQUES - Reaccions de FASE I o de funcionalització: l’enzim afegeix un radical químic que fa la molècula més reactiva (OH, SH, ..) FASE II, de síntesi o conjugació: Aprofita la funcionalització del fàrmac i hi afegeix una altre molècula endògena → es forma una macromolècula → PM elevat i hidrosoluble (es pot excretar) FASE III o metabolisme per flora intestinal (cicle enterohepàtic): reaccions metabòliques produïdes per la flora intestinal de la llum del intestí (enzims dels bacteris) → fàrmacs que ingerim per via oral poden ser metabolitzats abans d’entrar al organisme.
Es pot metabolitzar amb un altre ordre i de forma aïllada 1 Carla Triguero Unybook: ctriguero CONSEQÜÈNCIES DEL METABOLISME INACTIVACIÓ: la gran majoria del metabolisme inactiva la activitat farmacològica A vegades el metabolisme pot modular o modificar el efecte farmacològic: - Pot aparèixer una activitat farmacològica nova→ si és similar a la del fàrmac precursor però te menys potencia, la conseqüència del metabolisme es perllongar l’efecte dintre del organisme - Si te un efecte similar però és més potent, podríem arribar a tenir efectes adversos per sobredosificacio (efecte molt mes intens del fàrmac que hem administrat) - Pot aparèixer una activitat farmacològica completament diferent de la que tenia el fàrmac original → normalment implica toxicitat - A vegades el metabolisme l’utilitzem com una eina farmacològica: dissenyar molècules perquè quan siguin metabolitzats tinguin la activitat: Bioprecursor (s’activen per metabolisme) o Profàrmacs (ester d’una molècula activa que al hidrolitzar-se allibera la molècula activa) METABOLISME DE FASE I Es donen bàsicament a nivell plasmàtic→ Reaccions de hidròlisi de: - Esters - Amides - Enllaços peptídics · Reaccions de Oxidacions: - Oxidases diverses (MAO, xantina oxidasa...) - Citocrom P-450 (90% del metabolisme oxidatiu) (CYP450) · Velocitat: - La majoria de reaccions són depenents de substrat (ORDRE 1) - Hi ha casos que són reaccions de ordre 0→ no depenen de la concentració de substrat perquè saturen molt fàcilment (tenim moltes probabilitats de tenir toxicitat per acumulació de fàrmac.) CYP450 - Família d’enzims de fase I - Tots tenen un grup prostètic hemo amb Fe3+ - Tots són enzims de la membrana del reticle endoplasmàtic - Funcionen conjuntament amb la NADPH citocrom P450 reductasa - Catalitzen reaccions de síntesi endògena d’esteroides, àcids biliars, AG - Són responsables del metabolisme de compostos endògens (hormones esteroides) i fàrmacs. (sintetitzen i degraden moltes hormones endògenes) - Són capaços de reaccionar amb gran diversitat de substrats.
La reacció típica catalitzada pel CYP450 és de mono-oxigenació: RH + O2 + 2NADPH [2H+ + 2e-]  ROH + H2O + 2 NADP+ Les reaccions de mono-oxigenació donen lloc a nombroses modificacions químiques, com desalquilacions, desaminacions, hidroxilacions, S-oxidacions d’àtoms de sofre, etc.
Hi ha més de 50 isoenzims del Citocrom P 450 i uns 25 isoenzims que també metabolitzen fàrmacs Els més importants del punt de vista clínic són: CYP3A4, CYP2D6 i CYP2C9 Per cada una de les isoformes hi ha polimorfismes genètics.
2 Carla Triguero Unybook: ctriguero Importància relativa de les diverses isoformes de CYP450 en el metabolisme de fàrmacs: METABOLISME DE FASE II: REACCIONS DE CONJUGACIÓ O DE SÍNTESI Els fàrmacs funcionalitzats en l’organisme es poden conjugar, unir a molècules endògenes (sucres, aa, àcids grassos, metilats, pèptids (amb glutation=GSH)...) Els productes de conjugació amb el glutation (GSH) es diuen Mercapturats Sempre és afegir una nova molècula endògena Això implica consum d’energia!!! Tots els enzims de fase II acaben el seu nom amb –transferasa Originen molècules inerts (es perd tota activitat farmacològica), Hidrosoluble i d’elevat PM També hi ha moltes isoformes diferents de transferases Les formes més majoritàries són les Glucoroniltranferases (localització microsomal) i les Sulfotransferases (localització citosòlica) Per totes les isoformes poden haver-hi polimorfismes genètics que modifiquen l’activitat d’aquest enzim.
METABOLISME DE FASE III : CICLE ENTEROHEPÀTIC El que fa la flora intestinal del organisme Eliminació retardada dels fàrmacs → allarga la vida mitja perquè implica un CICLE ENTEROHEPÀTIC Es formen Gluco- o Sulfo- conjugats de elevat pes molecular → tenen molt tropisme per excretar-se per la bilis → quan s’excreta la bilis, surt el glucoconjugat→ al intestí són hidrolitzats per β-glucuronidases bacterianes → allibera el fàrmac i pot tornar a reabsorbir-se i tronar a passar a la circulació sanguínia→ tornarà al fetge, es tornarà a glucoconjugar ..... Cicle 3 ...