Tema 3. Síntesis de ácidos grasos (2015)

Apunte Español
Universidad Universidad Autónoma de Barcelona (UAB)
Grado Veterinaria - 1º curso
Asignatura Bioquímica
Año del apunte 2015
Páginas 8
Fecha de subida 11/01/2015
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BIOQUIMICA 2014-2015 TEMA 3. SÍNTESIS DE LOS ÁCIDOS GRASOS LOS ÁCIDOS GRASOS SE SINTETIZAN Y SE DEGRADAN A PARTIR DE RUTAS DIFERENTES Algunas diferencias importantes entre estas rutas son las siguientes: 1. La síntesis tiene lugar en el CITOSOL, a diferencia de la degradación, que se produce en la MATRIZ MITOCONDRIAL.
2. Los intermediarios en la síntesis de ácidos grasos se unen covalentemente a grupos sulfhidrilos de una proteína transportadora de acilos (ACP, ACYL CARRIER PROTEIN), mientras que los intermediarios de la degradación de los ácidos grasos están unidos covalentemente a grupos sulfhidrilos de la COENZIMA A.
3. En los organismos superiores, los enzimas que participan en la síntesis de los ácidos grasos están integrados en una única cadena polipeptídica llamada ÁCIDO GRASO SINTASA. Por el contrario, los enzimas degradativos no están asociados entre sí.
4. La cadena de ácidos grasos se alarga y crece por la adicción secuencial de unidades de 2C derivados del ACETIL-COA. El donador activo de estas unidades en la etapa de elongación es el MALONIL ACP. Cuando libera un CO2 impulsa la reacción de elongación.
5. El reductor en la síntesis de los ácidos grasos es el NADPH, mientras que los oxidantes en la degradación son el NAD+ y el FAD.
6. La elongación a partir de la acción del complejo ácido graso sintasa se acaba en la formación del PALMITATO (C16). Otros sistemas enzimáticos llevan a cabo la elongación y la inserción de dobles enlaces posteriores.
BIOQUIMICA 2014-2015 LA FORMACIÓN DE MALONIL COA ES EL PASO LIMITANTE EN LA SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS La síntesis de los ácidos grasos comienza con la CARBOXILACIÓN del ACETIL COA a MALONIL COA. Esta reacción es IRREVERSIBLE y el paso limitante en la síntesis de los ácidos grasos.
La síntesis del malonil CoA está catalizada por la ACETIL COA CARBOXILASA, esta enzima contiene una biotina como grupo prostético. El grupo carboxílico de la biotina está unido covalentemente al grupo amino de un residuo de LISINA. En esta reacción se forma un intermediario que es la CARBOXIBIOTINA a expensas de una hidrólisis de ATP. El grupo CO2 del HCO3 se utiliza como fuente de carbono, este se transfiere al ACETIL-COA para dar lugar MALONIL- COA.
LOS INTERMEDIARIOS EN LA SÍNTESIS DE LOS ÁCIDOS GRASOS ESTAN UNIDOS A UNA PROTEINA TRANSPORTADORA DE ACILOS Los intermediarios en la síntesis de los ácidos grasos están unidos a una proteína transportadora de acilos, concretamente, al extremo SULFHIDRILO de un grupo de FOSFOPANTETEINA, que esté esta unido a un residuo de SERINA de la proteína transportadora de acilos. Por lo tanto, la ACP, es una cadena polipeptídica de 77 residuos, y se puede considerar un grupo prostético gigante.
BIOQUIMICA 2014-2015 LA SÍNTESIS DE LOS ÁCIDOS GRASOS CONSISTE EN SERIES DE REACCIONES DE; CONDENSACIÓN, REDUCCIÓN, DESHIDRATACIÓN Y REDUCCIÓN El sistema enzimático que cataliza la síntesis de los ácidos grasos saturados de cadena larga a partir de ACETIL-COA, MALONIL-COA y NADPH, se denomina ÁCIDO GRASO SINTASA, es un complejo enzimático.
La fase de formación de los ácidos grasos comienza con: 1. Transferencia de acetato: Una molécula de ACETIL-COA ingresa y la ACETILTRANSACILASA transfiere el resto acetilo al sitio activo de la enzima condensadora (βCETOACIL-SINTASA) liberando el CoA, dando lugar a ACETIL-ACP.
2. Transferencia de malonilo: El MALONIL-COA formado en la reacción anterior, ahora se ha transformar en MALONIL-ACP a partir de la MALONIL-TRANSACILASA, liberando un CoA, e ingresando en el sitio activo de la enzima condensadora (β-CETOACIL-SINTASA).
La síntesis de ácidos grasos con un numero INPAR, comienza con la formación de PROPIONIL ACP, el cual se forma a partir de PROPIONIL COA por la acción de la PROPIONILTRANSACILASA.
REACCIONES DE SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS: 1. Condensación: Se produce la unión del ACETIL-ACP y el MALONIL-ACP dando lugar ACETOACETIL-ACP, el enzima condensador es la β-CETOACIL-SINTASA (KS).
En esta reacción se forma una molécula de 4C a partir de una molécula de 2C y otra de 3C y se libera un CO2.
Estas 3 últimas etapas el grupo cetona del C3 a metileno.
reducen grupo 2. Reducción: El ACETOACETIL-ACP se reduce a D-β-HIDROXIBUTIRIL-ACP, a partir del enzima β-CETOACIL-ACP REDUCTASA. Los H necesarios para la reducción proviene del NADPH que se forma en la vía de las pentosas fosfato.
Esta reacción se diferencia de la degradación en dos puntos:  Se forma el isómero D en lugar del L  El agente reductor es el NADPH, mientras que en la oxidación de la degradación el agente oxidante es el NAD+ BIOQUIMICA 2014-2015 3. Deshidratación: El D-β-HIDROXIBUTIRIL ACP pierde una molécula de agua para formar CRONOTIL-ACP O TRANS-Δ2-ENOIL-ACP, en la reacción catalizada por la 3HIDROXIACIL ACP DESHIDRATASA 4. Reducción: El compuesto insaturado es hidrogenado por acción de la ENOIL-ACP REDUCTASA. Los H necesarios para la reducción del doble enlace, provienen del NADPH que se genera en la vía de las pentosas. Por lo que en esta reacción se pasa del TRANS-Δ2-ENOIL-ACP o CRONOTIL- ACP a BUTIRIL-ACP.
El ciclo de elongación continúa hasta que se forma el PALMITIL ACP. A continuación se produce una hidrólisis por parte de la TIOESTERASA para producir PALMITATO (C16) y ACP. La tioesterasa actúa como una regla para determinar la longitud de la cadena del ácido graso.
BIOQUIMICA 2014-2015 COMPLEJO ENZIMÁTICO: ÁCIDO GRASO SINTASA Las reacciones bioquímicas básicas en la síntesis de los ácidos grasos son muy parecidas en el E.Coli i en los eucariotas, aunque la estructura de la acido graso sintasa varia considerablemente. Los enzimas que componen las sintasas de los ácidos grasos de los animales, a diferencia de la E.coli y de las plantas, están unidos en una gran cadena polipeptídica. El ácido graso sintasa de los mamíferos es un dímero con subunidades idénticas de 272kDa.
Cada cadena se dobla en 3 dominios que están unidos a partir de regiones flexibles que les permiten hacer los movimientos necesarios para la cooperación entre los centros activos de la enzima.
La ÁCIDO GRASO SINTASA está formada por 2 subunidades, cada una con 3 dominios:    DOMINIO 1: Ingreso de sustratos y unidad de condensación. Contiene 3 enzimas: o Acetil-transacilasa o Malonil- transacilasa o β-cetoacil sintasa DOMINIO 2: Unidad de reducción, incluye la proteína transportadora de acilos.
Contiene 3 enzimas: o Cetoacil reductasa o Hidroxiacil deshidratasa o Enoil ACP reductasa DOMINIO 3: Liberación de ácidos grasos. Posee la enzima: o Deacilasa o tioesterasa Por lo tanto, en una única cadena polipeptidica hay 7 centros catalíticos diferentes.
ESTEQUIOMETRIA BIOQUIMICA 2014-2015 TRANSFERENCIA DE ACETIL-COA AL CITOSOL Los ácidos grasos se sintetizan en el citosol, mientras que el ACETIL COA se forma en las mitocondrias a partir del piruvato. Por lo que el acetil-CoA se ha de transferir de la mitocondria al citosol para poder formar ácidos grasos, pero existe un problema ya que la mitocondria no es permeable al acetil-CoA, por lo tanto la barrera para el transporte de acetil-CoA se evita con el CITRATO, que transporta grupos acetilo a través de la membrana mitocondrial interna. El citrato se forma en la matriz mitocondrial a partir de la condensación de oxalacetato y acetilCoA. Cuando hay un nivel elevado, el citrato se transporta al citosol, donde se produce una hidrólisis de ATP a partir de la CITRATO-LIASA rompiéndose el citrato y dando lugar a ACETILCOA y OXALACETATO.
ALGUNAS FUENTES PROPORCIONAN NADPH PARA LA SÍNTESIS DE LOS ÁCIDOS GRASOS El OXALACETATO que se forma durante la transferencia de grupos acetilo al citosol ha de volver a la mitocondria. La membrana mitocondrial interna es IMPERMEABLE al oxalacetato, por lo que se necesitaran reacciones adicionales. Estas reacciones generan una gran parte del NADPH necesario para la síntesis de ácidos grasos.
En primer lugar, el NADH reduce el OXALACETATO a MALATO a partir del MALATO DESHIDROGENASA, esta reacción se produce en el citosol.
En segundo lugar, el MALATO se descarboxila oxidativamente por la acción del MALATO DESHIDROGENASA DEPENDIENTE DE NADP+ o ENZIMA MALIC dando lugar a PIRUVATO.
El piruvato que se forma entra fácilmente a la mitocondria, donde la PIRUVATO CARBOXILASA lo carboxila a OXALACETATO.
Por lo tanto, por cada molécula de acetil-CoA que se transfiere desde la mitocondria hasta el citosol se genera una molécula de NADPH. Las 6 moléculas de NADPH que se necesitan adicionalmente para este proceso provienen de la ruta de las pentosas fosfato.
BIOQUIMICA 2014-2015 REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS El metabolismo de los ácidos grasos está estrictamente controlado, de manera que la síntesis y la degradación obedecen fielmente a las necesidades fisiológicas. La SÍNTESIS es máxima cuando los glúcidos y la energía son abundantes y escasean los ácidos grasos.
El ACETIL-COA CARBOXILASA cumple una función esencial en la regulación de la síntesis y de la degradación. Está sometido a una regulación local y hormonal.
ACETIL-COA CARBOXILASA REGULADO POR LAS CONDICIONES DE LA CÉLULA Cuando esta desfosforilada la enzima está activa, y cuando esta fosforilada está inactiva.
 PROTEINA QUINASA DEPENDIENTE DE AMP (AMPK): Convierte la carboxilasa en una forma inactiva, a partir de la modificación de un residuo concreto de SERINA. AMPK básicamente es un indicador del nivel de combustible, se activa a partir de AMP y se inhibe a partir de ATP. Por lo tanto, se activa cuando la carga energética es baja.
 CITRATO: Actúa sobre la acetil-CoA carboxilasa inactiva, que existe en forma de dímeros aislados. El citrato facilita la polimerización de los dímeros inactivos en filamentos activos. La polimerización provocada por citrato puede revertir parcialmente la inhibición producida por fosforilación.
El nivel de citrato es alto cuando hay mucho acetil-CoA y ATP, esto indica que hay material disponible para formar ácidos grasos.
El efecto estimulador sobre la carboxilasa esta compensado por el PALMITOIL COA.
 PALMITOIL COA: Hay mucho palmitoil-CoA cuando hay un exceso de ácidos grasos.
Este provoca el desacoplamiento de los filamentos en subunidades inactivas. Además inhibe la translocasa que transporta el citrato desde la mitocondria hasta el citosol, y también la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, la cual genera NADPH en la ruta de las pentosas fosfato.
El ACETIL-COA CARBOXILASA también interviene en la regulación de la degradación.
 MALONIL COA: está presente en una concentración elevada cuando hay muchas moléculas combustibles. Este inhibe a la CARNITINA ACILTRANSFERASA I, e impide el acceso de acil -CoA a la matriz mitocondrial en condiciones de abundancia.
Inhibe a la CAT I especialmente en el corazón y músculo y tejidos que por sí solos tienen una baja capacidad de síntesis de los ácidos grasos.
BIOQUIMICA 2014-2015 ACETIL-COA CARBOXILASA REGULADA AMPLIAMENTE POR HORMONAS La INSULINA estimula la síntesis de ácidos grasos a partir de la activación de la carboxilasa, mientras que el GLUCAGÓN y la EPINEFRINA tienen el efecto contrario.
 GLUCAGÓN y EPINEFRINA: Las reservas de glucosa serán bajas, pero los lípidos estarán fácilmente disponibles para movilizarse. Estas hormonas estimularan la liberación de ácidos grasos a partir de triglicéridos en los adipocitos, para pasar a la sangre, y probablemente también a partir de las células musculares, donde los ácidos grasos se utilizaran como combustibles, por lo tanto son inhibidores de la síntesis y estimuladores de la degradación.
 INSULINA: Está inhibe la movilización de los ácidos grasos y estimula la acumulación de triglicéridos en el músculo y los adipocitos. También estimula la síntesis a partir de la acetil-CoA carboxilasa. La insulina activa la carboxilasa a partir de la estimulación de la actividad de una proteína fosfatasa que desfosforila y activa la acetil-CoA carboxilasa.
ELONGACIÓN E INSATURACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS ELONGACIÓN El principal producto del ÁCIDO GRASO SINTASA es el PALMITATO. En los eucariotas, los ácidos grasos más largos se forman a partir de reacciones de elongación catalizadas por enzimas que están situadas en la CARA CITOSOLICA DEL RETICULO ENDOPLASMÁTICO. Estas reacciones añaden secuencialmente unidades de 2C a los extremos carboxilos del sustrato ACIL- COA tanto en saturados como insaturados. El MALONIL COA es el donador de 2C en la elongación de acil-CoA.
FORMACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS INSATURADOS Los sistemas del retículo endoplasmático también introducen dobles enlaces en los ACIL COA de cadena larga. Esta reacción está catalizada por un complejo de 3 proteínas unidas a la membrana: NADH-CITOCROMO B5-REDUCTASA, CITOCROMO B5 y una DESATURASA.
En primer lugar, los electrones se transfieren des del NADH hasta el FAD del NADH CITOCROMO B5 REDUCTASA. El átomo de hierro hemático del citocromo b5 se reduce a Fe2+.
El átomo de hierro no hemático de la desaturasa se convierte en Fe2+, la cual cosa permite que interaccione con el O2 y con el sustrato ACIL COA saturado. El resultado es la formación de un doble enlace y la liberación de un H2O Los mamíferos no tienen los enzimas que introducen los dobles enlaces en átomos de carbono situados más allá del C9 en la cadena del ácido graso hacia el extremo metil terminal.
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