T.6 - Carcinogenesi (2016)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Barcelona (UB)
Grado Ciencias Biomédicas - 4º curso
Asignatura Toxicologia
Año del apunte 2016
Páginas 10
Fecha de subida 02/10/2017
Descargas 0
Subido por

Vista previa del texto

Toxicologia TEMA 6. CARCINOGÈNESI Carcinogenesi química: principis bàsics 1.
L’epidemiologia ha establert una relació causal entre alguns tòxics (carcinògens) i càncer 2.
No existeix un model definitiu de carcinogènesi química però es coneix que alguns carcinògens actuen sobre el DNA (genotòxics) 3.
Els carcinògens poden actuar per mecanismes genètics i també epigenètics 4.
La toxicologia experimental ha identificat un gran nombre de carcinògens ambientals 5.
És incerta, però el potencial carcinogènic real d’aquestes substàncies a dosis baixes La primera evidència de càncer químic va ser en els que netejaven les xemeneies a Londres, però el quitrà no es sap com provoca el desenvolupaemnt del càncer.
Les primeres evidències de càncer de pulmó va ser pels hidrocarburs aromàtics, tabac...
Model clàssic carcinogènesi química Una cèl·lula normal per impacte químic produeix unes mutacions, hi ha un període silent que pot ser llarguíssim durant el qual es produeix una expansió clonal i això progressaria finalment a la progressió tumoral.
En aquest procés les cèl·lules haurien acumulat mutacions, entre 5-8 mutacions acumulades en una mateixa cèl·lula durant dècades de vida.
Els genotòxics produeixen adductes però no passa res mentre no es divideixen , però quan es divideix el DNA produeixen errors de copia, mutacions.
42 Toxicologia En el DNA dels limfòcits d’un fumador podem veure que ha impactat els genotòxics en el seu material genètic. Perquè la mutagènesi esdevingui carcinogènesi no es tant senzill. Anem acumulant mutacions que en algun moment esdevenen crítiques perquè activen prooncogens o inhibeixen gens supressors i tenim l’inici de la carcinogènesi.
Elevat nombre de mutacions somàtiques per tumor En el càncer de pulmó i en el melanoma es necessiten moltes mutacions. En el càncer de pulmó, de mitjana es necessiten 147 mutacions.
En el càncer de pulmó o esòfag que estan molt relacionats amb el medioambient (tabac), en els fumadors hi havien més mutacions en els tumors que en els no fumadors.
En cada tumor hi ha entre 2-8 mutacions driver. 140 gens conductors, 12 vies que afecten a 3 processos : destí, supervivència cel·lular i integritat del genoma.
43 Toxicologia En el nostre organisme tenim una gran quantitat de gens reparadors que estan constantment dedicats a la reparació del DNA.
El tabac és molt mutàgen si ho comparem amb la mutagènesi endògena.
Ara hi ha nous models de carcinogènesi on també es contempla els efectes de la dieta i el mediambient sobre les mutacions.
La cèl·lula el primer que perd és la seva capacitat de defensa. El càncer es produeix a causa de la inestabilitat genètica, de que hi ha errors.
Promotors no mutagènics del càncer Carcinogènic sense danyar el DNA.
44 Toxicologia Mecanismes epigenètics Això s’explica a través de la epigenètica. Els carcinògens fan modificacions no sobre la estructura del DNA sinó activant o silenciant gens a través de modificacions en les histones, metilacions o cofactors essencials.
Carcinogènesi del tabac Avaluacions de l’Agència Internacional d’Investigació sobre el càncer (IARC) 45 Toxicologia Es basa en comparar l’activitat carcinogènica en humans que es coneix a través d’estudis epidemiològics per intoxicacions col·lectives per exemple vs el que es coneix en animals d’experimentació.
2A: evidències suficients en animals però limitades en humans.
2B: evidències en animals però no en humans Hidrocarburs aromàtics policíclics (HAPs) Nitrosamines Productes que trobem en els aliments fumats com el bacon i en el fum del tabac. En alguns estudis s’ha relacionat les nitrosamines amb càncer d’estómac i colon.
Les nitrosamines tenen una estructura nitro que tenen una estructura semblant a les amines endògenes i es poden formar endogenament a partir de nitrits i nitrats. Si consumim nitrats amb excés es converteixen en nitrits.
Podem tenir nitrosamines altes per dues vies diferents, per excés d’ingesta de nitrosamines a partir d’aliments fumats o a partir de l’excés de nitrats i nitrits. La reacció endògena que produeix nitrosamines està contrarestada per la vitamina C.
46 Toxicologia Arsènic - Aigua contaminada amb arsènic a Bangla desh perquè prové de zones geològiques contaminades amb arsènic.
Produeix càncer de pell no melanoma com el carcinoma basocel·lualr i escatós en àrees no exposades.
També produeix altres tipus de càncer com pulmó, fetge, bufeta o ronyó. Provoca hepatopaties i malalties cardiovasculars.
Triòxid d’arsènic: As+++ Aspergillus flavus És un fong que crea aflatoxines.
Asbest o amianto L’asbest produeix mesotelioma pleural. L’asbest es desprèn dels materials en formes de fibres que quan s’inhalen es queden en els pulmons.
L’acumulació d’aquestes fibres durant anys produeix mesotelioma.
47 Toxicologia Contaminants orgànics persistents - Plaguicides - Organoclorats - Compostos industrials No podem saber segur si són carcinogènics perquè no hem pogut fer estudis a llarg termini. Aquests productes poden alterar les hormones (sistema endocrí).
Clorur de vinil Present en el plàstic, en el PVC.
Carcinògens en el fum del tabac Hidrocarburs aromàtics: contaminació atmosfèrica, quitrà...
Nitrosamines: bacon Amines aromàtiques: càncer bufeta orinaria, colorants Benzè 48 Toxicologia Aldehids i fenols Carcinògens específics en els diferents tipus de càncer induïts pel tabac El risc de càncer de pulmó és acumulatiu però també és reversible. A partir d’una certa edat el risc augmenta moltíssim.
Tabac La corrent principal i secundaria son diferents quantitativament encara que son gairebé els mateixos productes químics.
49 Toxicologia Fumador passiu Fum de segona mà. 85% CS (corrent secundari) + 15% CP exalat (fum que exala el fumador dels pulmons).
Toxicitat fetal. Teratogènia Talidomida Sedant/hipnòtic (1957-61). Es feia servir pel tractament de l’insomni, nàusees i vòmits durant la gestació. En principi no tenia aparent toxicitat a dosi terapèutica i tampoc s’havia vist cap efecte advers sobre la gestant.
Més tard es fa produir una epidèmia de teratogènia, es van produir 10.000 casos de nens amb malformacions.
L’any 1961 es va fer l’associació amb la talidomida d’aquests casos.
La talidomida produïa amèlia i focomèlia bilateral, predomini en les extremitats superiors. També produïa malformacions cardíaques, oculars, intestinals, auditives i renals.
En l’actualitat s’utilitza com un immunomodulador i en mieloma.
Principis de Teratologia 1.
La susceptibilitat a la teratogènia depèn del genotip del fetus 2.
La susceptibilitat varia segons el període fetal en que té lloc l’exposició tòxica (períodes crítics) 3.
Els teratògens actuen per mecanismes específics per iniciar alteracions en l’embriogènesi 4.
L’accés dels teratògens als teixits fetals depèn de la naturalesa del compost químic 5.
Les manifestacions finals són: mort, malformacions, retard en el creixement i defectes funcionals 6.
Les alteracions del desenvolupament incrementen en freqüència i severitat en funció de la dosi i el grau d’exposició Mecanismes de teratogènia - Antagonisme-deficiència d’àcid fòlic (síntesi d’ADN) - Disrupció endocrina-hormonal - Estrès oxidatiu (dany sobre el DNA, proteïnes) - Acció específica sobre receptors (GABA, NMDA, 5-HT) o enzims - Disrupció vascular (angiogènesi) Teratògens-fetotòxics - Contaminants: metil-mercuri, plom - Drogues d’abús: cocaïna, alcohol, tabac, drogues de disseny - Medicaments: talidomida, antiepilèptics, antidepressius, antihipertensius, anticoagulants, antitumorals - Hormones - Infeccions - Radiacions Dietilestibestrol (DES) És un estrògen de síntesi no esteoride. Va ser utilitzat entre els anys 1940-1970 a USA i Europa. S’utilitzava per la prevenció d’avortament en gestants de risc. És un estrògen sintètic que s’utilitzava per restaurar un suposat desequilibri hormonal.
50 Toxicologia Els efectes que s’han vist és l’adenocarcinoma vaginal (cèl·lules clares) en filles (19-22 anys) de dones que havien consumit DES durant el primer trimestre de gestació. L’associació entre el DES i l’adenocarcinoma vaginal va ser descoberta per Herbst l’any 1971.
En la descendència masculina es produeix hipotròfia testicular, baixa qualitat del semen, alteracions de la fertilitat i criptorquidisme.
A l'úter s'ha generat un efecte tòxic que no ha produït malformacions ni tampoc alteracions manifestades a la infantesa, sinó que es manifesten a l'edat adulta.
L’exposició tòxica in utero pot produir mort fetal, malformacions, defectes funcionals (neurològics) o efectes retardats com la infertilitat o el càncer.
Disruptors endocrins (DEs) - Dieta (fitoestrògens) - Contaminació ambiental (dioxines, PCBs, PBDEs, DDT i derivats) - Plastificants (ftalats, bisfenol A) - Cosmètics, envasos de plàstic, detergents, medicaments, joguines Els períodes crítics són el intrauterí i el perinatal. Els mecanismes pels quals actuen són el metabolisme d’esteroides, els receptors esteroides, substrats sensibles als esteroides.
Els possibles efectes que poden produir són alteracions en la fertilitat, baixa qualitat del semen, càncer testicular, alteracions neurològiques, immunològiques, etc.
Controvèrsia: dosi-resposta, sinergisme Resum - Alguns tòxics/fàrmacs poden danyar el fetus (fitotoxicitat) - Lliçons de la història: minamata, talidomida, DES - Eliminar riscos evitables amb alt grau de certesa (alcohol, cocaïna, tabac) - Fàrmacs durant la gestació: avaluació individualitzada risc-benefici segons l’estat de la ciència (protocols hospitalaris, webs, etc.) - Tòxics ambientals i gestació: aplicar un principi de precaució (si és possible!) proporcionat al grau de certesa que ofereix la ciència (mercuri, fum , tabac passiu) - Mai donar per confirmats indicis o especulacions de baixa certesa - Confiar en la maquinària detoxificadora 51 ...

Comprar Previsualizar