Pràctica 3-CV (2015)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Barcelona (UB)
Grado Farmacia - 4º curso
Asignatura Farmacologia i Terapèutica 2
Año del apunte 2015
Páginas 9
Fecha de subida 22/03/2016
Descargas 19
Subido por

Vista previa del texto

SESSIÓ%3:%FARMACOLOGIA%CARDIOVASCULAR% MÈTODES%EXPERIMENTALS%EMPRATS%PER%MESURAR%LA%PRESSIÓ%ARTERIAL% Y%LA%FREQÜÈNCIA%CARDÍACA% A"causa"de"la"complexitat"dels"mecanismes"implicats"en"el"control"de"la"pressió"i"la"freqüència" cardíaca," ha" estat" necessari" desenvolupar" mètodes" diversos" per" a" la" recerca" de" nous" medicaments" antihipertensius." Aquests" mètodes," alhora," són" també" utilitzats" per" identificar" possibles"efectes"inesperats"en"medicaments"destinats"a"tractar"altres"patologies." Usar" mètodes" diferents" pot" comportar" obtenir" resultats" també" diferents." Per" exemple," els" mètodes"que"permeten"la"immobilització"de"l'animal,"l’escalfament"de"la"cua"o"la"seva"simple" manipulació" poden" provocar" en" l’animal" un" estrès" que" li" fa" pujar" la" pressió" i" la" freqüència" cardíaca" basals." Cal" per" tant," entre" els" procediments" experimentals," triar" el" que" sigui" més" adequat"per"als"objectius"de"cada"estudi"concret." Els" mètodes( es" poden" classificar" en" indirectes( i" en" directes." Els" mètodes" indirectes" són" més" fàcils" de" practicar," ja" que" els" mètodes" directes" necessiten" un" utillatge" més" complex" i" que" l’experimentador" hagi" adquirit" més" habilitats" per" portarHlos" a" terme." Com" a" contrapartida," però,"els"mètodes"directes"són"més"fiables"i"més"sensibles"que"els"indirectes." MÈTODE(INDIRECTE:(BRAÇAL(INFLABLE" La" tècnica" en" animal" és" anàloga" a" la" que" s’utilitza" en" persones." En" tots" els" casos" s’utilitza" un" braçal"inflable,"un"manòmetre"que"mesura"la"pressió"d’inflament"i"un"sistema"de"detecció"del" pols"com"ara"el"fonendoscopi."En"el"cas"de"les"rates"el"disseny"de"l’instrument"cal"que"tingui"en" compte"la"mida"i"les"característiques"de"l’animal."Com"a"equivalència"al"braç"humà,"pot"usarHse" la" cua" de" la" rata." El" braçal" va" connectat" a" un" aparell" que" insufla" l'aire" i" controla" la" pressió" d'inflament,"i"que"té"un"sensor"per"detectar"les"pulsacions." MÈTODES(DIRECTES" Els" mètodes" directes," també" coneguts" com" a" invasius," fan" la" mesura" directament" en" una" artèria." Això" s’aconsegueix" tot" introduintHhi" un" catèter" ple" de" sèrum" fisiològic." Aquest" sèrum" actuarà" com" a" sensor" i" transmetrà" els" canvis" de" pressió" i" el" ritme" dels" batecs" a" un" aparell" enregistrador." En" aquests" mètodes," la" mesura" és" directa" i" la" sensibilitat," per" tant," elevada." Dependent"del"transductor"utilitzat"i"de"l'estat"de"l'animal" en"el"moment"de"la"determinació,"conscient"o"anestesiat,"podem"distingir"diferents"tècniques." La" tècnica" directa" més" moderna" i" recomanada" actualment" és" la" basada" en" la"telemetria." Per" durHla"a"terme,"el"catèter,"implantat"normalment"a"l'aorta"abdominal"o"en"una"artèria"femoral," es"connecta"a"un"transductor"que"es"colNloca"dins"l’abdomen"i"que"enregistra"els"paràmetres"i" els" envia" per" radiofreqüència" a" un" receptor" situat" sobre" la" gàbia." El" receptor" pot" anar" connectat" a" un" ordinador." D’aquesta" manera," poden" ferH" se" enregistraments" continus" de" la" pressió"arterial"i"la"freqüència"cardíaca"durant"períodes"de"temps"relativament"llargs,"com,"per" exemple,"sis"setmanes." La"telemetria,"a"més"de"ser"un"mètode"directe"i"per"tant"molt"sensible,"destaca"per"la"manca" d’estrès"en"l'animal."Aquest,"un"cop"s'ha"recuperat"de"l’anestèsia"i"de"la"implantació"quirúrgica" del" catèter" i" del" telèmetre," no" té" cap" catèter" extern" ni" cal" que" estigui" immobilitzat." Els" inconvenients"consisteixen"en"el"cost"elevat"dels"aparells,"les"habilitats"tècniques"necessàries" per"implantar"els"telèmetres"i"els"requeriments"d'asèpsia"i"temps"de"recuperació"després"de"la" cirurgia." " Les" tècniques( directes( clàssiques( consisteixen" també" en" la" canulació" d’una" artèria" amb" un" catèter" ple" de" sèrum" fisiològic." En" aquestes" tècniques," però," el" transductor" que" detecta" els" canvis"de"pressió"i"del"ritme"cardíac"és"a"l’exterior"de"l’organisme."Això"obliga"a"que"el"catèter" hagi"de"sortir"de"l’animal"i"que"es"mantingui"connectat"al"transductor." El" cateterisme( en( rata( anestesiada( és" útil" per" fer" determinacions" ràpides" i" puntuals" dels" efectes"cardiovasculars"dels"fàrmacs."En"aquest"cas,"però,"cal"tenir"en"compte"que"l’anestèsic" pot" influir" sobre" els" paràmetres" mesurats." Tot" i" així," aquesta" tècnica" s’ha" utilitzat" i" s’utilitza" àmpliament." Aquesta" és" la" tècnica" simulada" pel" programa" Cardiolab.
PROTOCOL'DE'SIMULACIÓ'EXPERIMENTAL' La# rata# està# canulada# per# l’arteria# i# la# vena# femoral# (per# on# s’administra# el# fc).# A# través# de# la# següent# simulació# obtindrem# uns# gràfics.# A# l’eix# de# l’esquerra# estan# establerts#els#valors#de#pressió#sanguínia#i#a#la#dreta#la#freqüència#cardíaca.#La#pressió#esta#representada#en#rosa#(la#línia#de#dalt#és#la#sistòlica#i#la#de#sota#diastòlica)#i#la# blanca#representa#la#freqüència#cardíaca.#Abans#de#començar#hem#de#recordar#algunes#coses:# Pressió#arterial=#Freqüència#cardíaca#x#Resistència#vascular# Despesa=#Volum#sistòlic#x#Freqüència#cardíaca# # # Resistència#vascular#depèn#de:## – GMés#o#menys#cèlJlules# – GViscositat#de#la#sang# – GLlargada#dels#tubs# – GRadi:#petits#canvis#en#els#radis#disminueixen#molt#la#freqüència#cardíaca.## Actualment#disposem#de#diferents#fàrmacs:# – Fàrmacs#que#modulen#radi:#vasodilatadors# – Fàrmacs#que#modulen#la#volèmia:#Diürètics# – Modulen#la#freqüència#cardíaca:#BetaGBlocadors# – Altres:#Antagonistes#del#receptor#de#l’angiotensina,#IECA,#antagonistes#del#calci.# En#aquest#procés#intervenen#diferents#receptors:# Receptor( ( Localització# Órgan( Múscul#llis# (vascular/no#vascular)# ( # # Acció# Vasoconstricció# # ( # # Alfa(1( # PostGsinàptic# Beta(1( # Beta(2( Pressió/freq( Agonistes( Antagonistes( Augmenta#la#pressió#arterial# Adrenalina# Prazosina# PostGsinàptic# Cor# # Iono#i#crono#+# # Augmenta#la#freqüència#cardíaca#i#el#volum.# Adrenalina# # # # # # Disminueix#la#pressió#arterial# Adrenalina# Atenolol# Propanolol# Propanolol# # Pre/postGsinàptic# Múscul#llis# Nicotinics( # G# CèlJlules#endotelials# H1( H2( # # G# G# Vasos# Cor# # # # # # Vasodilatació# Alliberació#NO# Vasodilatació# G# Crono#+# Disminueix#la#pressió#arterial# Acetilcolina# Atropina# Disminueix#la#pressió#arterial# Augmenta#la#freqüència#cardiaca# Histamina# Histamina# Mepiramina# Ranitidina# ! a)#Administrem#sèrum#salí#0.2#ml/kg#(control).#Dibuixar=ho#esquemàticament# Quines#diferències#hi#ha#en#la#pressió#arterial#i#la#freqüència#cardíaca?#Per#què?#Explicar=ho#breument:! Observem!una!petita!oscil3lació!de!la!pressió!deguda!a!l’augment!de!la!volèmia!per!l’administració!del!sèrum.! ! VISUALITZACIÓ+D’EFECTES+ADRENÈRGICS+ ! Noradrenalina! Quan!administrem!NA!a!baixa!dosi!observem!!un!petit!augment!de!la!pressió!però!no!de!freqüència!cardíaca,!per! tant!hi!ha!un!efecte!alfa1.!Quan!anem!augmentant!la!dosi!l’efecte!alfa!1!augmenta.!Quan!administrem!una!gran! dosi!tenim!un!efecte!alfa!1!i!beta1,!per!tant!la!NA!a!grans!dosis!perd!la!selectivitat!per!el!receptor!alfa1.!! ! NA!0,5!nmol/Kg!! ! ! NA!1nmol/Kg! ! ! NA!100nmol/Kg! Adrenalina! Quan!administrem!adrenalina!a!baixa!dosi!observem!una!disminució!de!la!pressió!sanguínia!i!la!freqüència!cardíaca!no! varia!per!tant!observem!un!efecte!beta2.!Quan!anem!augmentant!la!dosi!l’efecte!beta2!!augmenta!i!apareix!el!beta!1!a! nivell!del!cor.!SI!administrem!una!gran!dosi!(100)!augmenta!la!pressió!i!seguidament!baixa,!i!en!el!cas!de!la!freqüència! cardíaca! augmenta.! Tenim! una# resposta# dual! ja! que! en! el! cas! de! la! pressió! primer! augmenta! i! desprès! disminueix.! L’augment! de! la! pressió! és! deguda! al! efecte! beta1.! ! També! tenim! l’efecte! beta! 2,! per! tant! l’adrenalina! és! selectiva! beta.! Per! tant! quan! injectem! el! fàrmac! en! gran! quantitat! apareix! molt! efecte! beta1! però! conforme! passa! el! temps! l’adrenalina!disminueix!en!sang!i!per!tant!en!aquest!moment!el!fàrmac!es!selectiu!beta2.!! ! U! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! L’adrenalina!es!selectiva!beta!(1!i!2)!en!canvi!la!NA!es!mes!selectiva!alfa1.!! ! ! +! Isoprenalina! Quan! administrem! la! isoprenalina! observem! una! disminució! de! la! pressió! sanguina! (efecte! selectiu! beta2)! i! un! augment!de!la!freqüència!cardíaca!(efecte!beta1).!A!dosis!baixa!es!comporta!com!un!fàrmac!selectiu!beta!però! quan!injectem!gran!dosi!observem!que!la!selectivitat!beta!és!manté.!! ! U! ! ! ! ! ! ! ! ! +!dosi! Prazosina!VS!Adrenalina! Adrenalina:! resposta! dual! :! primera! onada! efecte! alfa! 1! (augmenta! pressió)! i! segona! onada! efecte! beta2! (disminueix!pressió)! Prazosina:!disminueix!la!pressió!i!un!augment!de!la!freqüència!per!un!mecanisme!compensatori.!Per!si!sol!fa!poca! cosa.! Adrenalina+!animal!tractat!amb!prazosina:!Observem!que!desapareix!l’efecte!alfa1!per!tant!la!prazosina!bloqueja! els!receptors!alfa1.!Així!doncs!és!un!antagonista!l’alfa!1!que!redueix!l’efecte!hipertensor!de!l’adrenalina!i!la!NA,! així!dons!potencia!l’efecte!beta2!(disminueix!pressió).! Adrenalina!+!animal!tractat!amb!prazosina! ! Propanolol!VS!Adrenalina!/!Atenolol!VS!Adrenalina! L’adrenalina:!Efecte!dual,!primer!l’efecte!alfa!1(augmenta!pressió)!efecte!beta2!(disminueix!pressió).! Propanolol:!Disminueix!la!pressió!i!la!freqüència!però!molt!poc.! Atenolol:!Disminueix!la!pressió!però!de!forma!poc!significativa.! Adrenalina! +! animal! tractat! amb! propanolol:! Només! es! manté! l’efecte! alfa! 1! de! l’adrenalina! i! desapareixen! els! efectes! beta! (tant! el! 1! com! el! 2)! ja! que! només! augmenta! la! pressió! arterial.! El! propanolol! es! un! beta! blocador! beta1!i!beta2!(selectiu!beta).! ! ! Adrenalina! +! animal! tractat! amb! propanolol! ! Adrenalina+! animal! tractat! amb! atenolol:! Es! manté! l’efecte! alfa! 1! de! l’adrenalina! (augmenta! pressió)! i! l’efecte! beta!2(disminueix!pressió).!Fàrmac!betaUblocador!selectiu!beta1.! Adrenalina!+!animal!tractat!amb!atenolol! ! Tiramina!(simpaticomimètic!indirecte)! Al!administrar!la!tiramina!a!un!animal!canulat!de!forma!repetida!la!pressió!cada!vegada!puja!menys!i!la!freqüència! no!varia,!així!doncs!veiem!que!l’animal!s’acostuma!al!fàrmac!i!cada!vegada!fa!menys!efecte.!La!tiramina!desplaça! la!Noradrenalina!de!la!seva!vesícula,!llavors!secreta!la!noradrenalina!fora!de!la!neurona!i!l’efecte!que!observem!és! el!corresponent!a!la!noradrenalina!(augmenta!pressió).! ! Administració!repetida! Al!administrar!la!tiramina!a!un!animal!reserpinitzat!de!forma!repetida,!podem!observar!que!no!hi!ha!variació.!La! reserpinamina!bloqueja!la!recaptació!de!la!NA,!per!tant!inhibeix!el!pas!de!l’entrada!de!la!NA!a!les!vesícules.!Si!la! NA!no!està!dins!de!les!vesícules!les!MAO!la!degraden,!per!tant!això!confirma!que!la!tiramina!actua!desplaçant!la! NA!de!les!seves!vesícules.!!!!!!!! ! ! ! ! ! Acció!COCAÏNA!sobre!el!sistema!simpàtic!(cardioaccelerador)!i!sobre!la!NA!exògena! Tenim!un!animal!estimulat!per!un!elèctrode!el!cor!(estimulació!del!SNsimpàtic!(cardioaccelerador)).!En!aquest!cas! mesurem! efecte! de! fcs! actuant! sobre! NT! endògens! els! quals! estimularan! neurones! simpàtiques! o! parasimpàtiques.!! Estimulació#cardioaccelerador:!Augment!de!la!pressió!i!de!la!freqüència,!això!ho!provoca!la!NA!endògena.!! ! Cocaïna#sola:!Al!administrar!la!cocaïna,!no!es!veu!cap!diferència!(no!augmenta!ni!disminueix!res).!! Ecadrioaccelerador#+#animal#tractat#amb#cocaïna:!Augment!de!la!pressió!i!de!la!freqüència,!la!cocaïna!potencia! l’efecte!hipertensió!de!la!NA!i!també!produeix!un!increment!sobre!la!freqüència!cardíaca.!! ! NA#exògena:!efecte!alfa!1!ja!que!augmenta!la!pressió!arterial!i!un!lleuger!augment!de!la!freqüència!(beta1!petit).!! ! NA#exogen#+#animal#tractat#amb#cocaïna:!Observem!un!efecte!molt!més!gran,!per!tant! la!coca!potencial!l’efecte!de!la!NA!i!la!freqüència!cardíaca.!Per!tant!la!cocaïna!potencia! els!efectes!tant!si!és!NA!endògena!(cardioaccelerador)!com!si!es!exògena.!Com!l’efecte! és! igual! amb! la! endo! com! la! exo,! podem! descartar! la! hipòtesi! de! que! sigui! un! bloquejador!alfa!2,!si!no!ho!fos!incrementaria!l’alliberament!de!la!NA!i!podríem!veure! aquest!efecte!amb!el!cardioaccelerador.!!En!canvi!aquest!efecte!no!ho!veuríem!amb!la! NA!exògena!ja!que!en!aquesta!situació!no!es!produeix!a!l’estimulació!presinàtpica.!Per! tant!la!cocaïna!el!que!fa!es!bloquejar!la!recaptació!presinàptica!de!la!NA!i!això!passa! igual!si!la!NA!es!endògena!com!exògena.!Per!tant!si!no!hi!ha!la!recaptació!de!la!NA!hi! ha!més!NA!i!per!tant!es!potencia!l’efecte!d’aquesta.!! VISUALITZACIÓ+D’EFECTES+COLINÈRGICS+ ! Ach!VS!Atropina! Ach:!Pressió!arterial!disminueix!la!freqüència!cardíaca!també!però!menys!significativament.! !! Atropina:!no!passa!res! Ach! +! animal! tractat! amb! atropina:! ! Disminueix! la! davallada! de! la! Ach! per! tant! bloqueja! els! efectes! antimuscarinics!de!l’acetilcolina.! ! Ach!VS!Estimulació!Vague! Estimulació! vague:! El! nervi! vague! allibera! Ach! endògena.! Disminueix! la! pressió! (vasodilatació)! i! de! forma! més! significativa!disminueix!la!freqüència!cardíaca.!! ! Estimulació!vague!+animal!tractat!amb!atropina:!Freqüència!cardíaca!disminueix.! ! ! ! ! ! Ach!exògena!disminueix!la!pressió!i!la!freqüència!cardíaca.!L’estimulació!del!vague!provoca!l’alliberament!d’Ach! endògena! i! aquesta! produeix! una! reducció! molt! petita! de! la! pressió! arterial! i! una! disminució! de! la! freqüència! (efecte!cronotròpic!negatiu).!! L’Ach!a!l’ilum!provoca!una!contracció!del!múscul!llis,!en!canvi!en!els!vasos!l’ach!provoca!una!vasodilatació.!Això!es! degut!a!que!en!els!vasos!l’ach!actua!sobre!uns!receptors!de!les!cèl3lules!endotelials!que!provoquen!una!alliberació! d’òxid!nítric!que!és!un!fort!vasodilatador.!L’atropina!redueix!els!efectes!de!l’ach!sobre!la!pressió!i!la!freqüència! cardíaca!tant!de!l’Ach!endògena!com!exògena,!per!tant!l’atropina!actua!a!nivell!postsinàptic.!! ! VISUALITZACIÓ+D’EFECTES+HISTAMINÈRGICS+ ! Quan!administrem!histamina!!a!baixes!dosis!s’observa!una!disminució!de!la!pressió!i!la! freqüència!puja!una!mica.! ! ! ! U! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! +!dosi! Histamina+# Ranitidina# +# histamina:! La! ranitidina! es! un! antagonista! H2.! L’efecte! sobre! la! pressió! no! varia! però! disminueix! molt! la! freqüència! cardíaca.! Per! tant! hi! ha! un! receptor! H2! a! nivell! del! cor,! ja! que! anul3lem! l’efecte! cromotròpic!positiu!gràcies!a!l’antagonista!H2.!! ! Histamina+# mepiramina+# Histamina:! La! mepiramina! és! un! blocador! H1.! La! mepiramina! redueix! l’efecte! hipotensor!però!la!freqüència!no!canvia,!per!tant!en!els!vasos!tenim!receptors!H1.!! ! ! ! ! ...