Metabolismo de proteinas (2016)

Apunte Español
Universidad Universidad de Oviedo
Grado Biología - 2º curso
Asignatura Bioquímica
Año del apunte 2016
Páginas 3
Fecha de subida 05/09/2017
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Metabolismo de aminoácidos Los aminoácidos no solo sirven para la síntesis de proteínas, hay muchos otros compuestos nitrogenados que tienen funciones reguladoras, neurotransmisores, hormonas, de combustible metabólico… No pueden almacenarse, por lo que están siendo constantemente sintetizados y degradados. Algunos de ellos son de síntesis endógnea, pero otros tienen que ser ingeridos en la dieta, los aa esenciales. Respecto a la degradación, hay un grupo que tiene que ser eliminado, el amino, que es tóxico, y puede ser secretado como amoniaco, urea o ácido úrico. Por el otro lado queda el esqueleto carbonado, que puede incorporarse a distintos niveles de la ruta glucolitica.
Digestión y absorción de proteínas de la dieta En la digestión de las proteínas procedentes de la dieta intervienen enzimas proteolíticos o proteasas, que pueden ser inespecíficas o específicas, según los cortes que realicen sean más o menos concretos. Hay 6 clases catalíticas, que se diferencian en su estrategia para hidrolizar el sustrato: - Serin, treonin y cistein proteasas tienen un grupo nucleofilico que ataca al sustrato.
Aspartil, glutamil y metaloproteasas polarizan una molécula de agua, que servirá como nucleófilo.
Nosotros solo tenemos 5 de estas 6 actividades, nos falta la glutamil proteasa. También se pueden clasificar en endo o exopeptidadsas según donde se encuentra el enlace peptídico que hidrolizan, dentro o en el extremo.
Una vez estas proteínas están mas o menos degradadas tienen que entrar a los enterocitos por medio de transportadores intestinales. Hay distintos tipos para neutros, polares, ácidos, básicos, di o tripéptidos… Este se produce por un simporte con sodio, el aa entra por el mismo transportador junto con una molécula de Na+. El gasto de energía se produce para sacar el sodio mediante una bomba Na/K, transporte activo. El K puede luego salir sin problemas por un canal de K+.
Si queremos introducir un péptido, este entra en simporte con un protón, que es luego expulsado a la luz mediante un intercambiador Na+/H+. Dentro del enterocito el péptido es degradado a aa y el Na+ sale de la misma forma que en el caso anterior.
Recambio proteico de la célula Tiene que estar muy regulado, haber un sistema que marque lo que se tiene que degradar. La etiqueta que se utiliza es la ubiquitina. Es una proteína que tiene una glicina en su extremo C-terminal, a través de la cual se une al NH de una Lys de la cadena que hay que degradar. Forma un enlace isopeptídico, no está en la cadena principal. La conjugación de la ubiquitina exige 3 actividades enzimáticas: - Activación de la ubiquitina, mediante la unión de AMP. ATP + ubq  AMP-ubq + PPi EL enzima E1 reconoce y une en su centro activo a la ubiquitina, liberando el AMP.
E1 pasa la ubiquitina a E2, que puede interaccionar con E3, una ligasa que une la Ubq a el residuo de Lys de la proteína obejtivo.
E2 y E3 se desprenden y como resultado tenemos la Ubq unida a la proteína.
Una sola ubiquitina no basta, la proteína a degradar tiene que estar poliubiquitinizada. Una Ubq se une sobre otra por medio de la Lys48 de su cadena. El proceso anterior se repite varias veces.
Hay distintas señales dentro de la proteína que determinan cuando esta va a ser ubiquitinizada, y por tanto degradada.
Entre ellas tenemos: - - Regla del N-terminal: ciertos aa son desestabilizadores, y su presencia en el extremo N-terminal determinan una vida más corta. (la vida de una proteína varia entre los 3 min y las 20h).
Caja de destrucción de ciclinas: estas proteínas que intervienen en la regulación del ciclo celular y tienen que encontrarse en momentos muy concretos, por lo que su degradación esta muy controlada. Tienen una secuencia característica RAALGNTSN.
Secuencias PEST: proteínas con esta secuencia presentan vidas muy cotas. La secuencia esta repetida varias veces en la cadena, unas próximas a otras. Suelen ser protein quinasas, fosfatasas, ciclinas… Una vez la proteína a degradar esta ubiquitinizada, esta es reconocida y pasa al proteosoma, gran complejo proteico encargado de ejecutar la lisis. Está formado por una unidad catalítica con 2 subunidades  externas y 2 subunidades  internas que son las que tienen actividad teronin proteasa, y una unidad reguladora a cada lado que son ATPasas que estiran la proteína que va a entrar y también tienen isopeptidasas que cortan las ubiquitinas.
El proteosoma cortará la proteína en fragmentos lo suficientemente que pequeños como para que puedan actuar las proteasas. No es el único sistema de degradación, pero es el más regulado.
Transaminación y desaminación oxidativa De estos aa que ahora tenemos sueltos por el citosol tenemos que quitar el grupo amino, la primera etapa de la dergadación de aa es el proceso de eliminación del nitrógeno.
Muchos aa transfieren su grupo amino al cetoglutarato por medio de una aminotransferasa, y se transforma en glutamato. Reacción: aa1 + cetoácido2  cetoácido1 + aa2 Otros ejemplos de parejas aa/ca son: Ala/piruvato aspartato/OAA El objetivo ahora es llevar este grupo amino del glutamato a la urea para poder secretarlo, proceso que ocurre mediante la desaminación oxidativa, que necesita de la oxidación de NADH. Las transaminasas suelen tener en su centro activo piridoxal fosfato (PLP), un derivado de la vit B.
Mecanismo de transaminación El enzima tiene en su centro activo el PLP unido a un residuo de lisina. Le proporcionamos un sustrato, el aa, y entonces se deshace la unión Lys- y se une al aa, que pasa a llamarse aldimina.
Para quedarse con el grupo amino y liberar el cetoácido tiene que desprotonarse, reprotonarse y rehidratarse, tras lo cual libera el cetoácido y queda en forma piridoxamina fosfato (PMP). El enzima ahora tiene que volver a su forma original, lo realiza introduciendo el grupo amino a otro cetoácido. Asi se completa el mecanismo de transaminación.
Como excepción, la serina y la treonina pueden desaminarse directamente, dando piruvato (con un intermediario) y -cetobutirato respectivamente.
Ahora los aa tienen que viajar desde los tejidos donde han sido degradados hasta el hígado, donde se produce el ciclo de la urea. Tiene que viajar en forma de alanina, por lo que se tienen que producir las transaminaciones siguientes: glutamato  alanina  viaje  alanina  glutamato (con el consecuente paso piruvato->ceto) Otra forma de transporte es como glutamina, pasando glutamato a glutamina por medio de la glutamina sintetasa.
Ciclo de la urea Ocurre parte en el citosol y parte en la mitocondria. La urea tiene dos grupos amino: uno que procede del aa que se degrada y otro SIEMPRE del aspartato. Glutamato de desamina y el NH4+ de combina con CO2 - - Carbamil-fosfato sintetasa: Activamos el bicarbonato (CO2 activado), que pasa a carboxifosfato 8gasto de ATP) o Se va el fosfato y se une allí el amino, pasa a ác carbámico o Segunda activación, formando carbamil fosfato (gasto de ATP) Obtenemos el primer metabolito del ciclo de la urea, en la mitocondria. Este enzima necesita de Nacetilglutamato como cofactor.
Ornitín-crancarbamilasa: combina ornitina, un aa no proteico, con carbamil fosfato, obteniendo citrullina, otro aa no proteico. La citrullina sale de la mitocondria al citosol.
Argininosuccinato sintetasa: combina la citrulina con aspartato, dando argininosuccinato, un aa muy amino y muy ácido.
Argininsuccinasa: o argininsuccinato liasa, rompe el argininsuccinato para dar arginina y fumarato.
Arginasa: rompe la arginina dando ornitina y urea.
Balance: CO2 + NH4+ + 3ATP + aspartato + 2 H2O  urea + 2 ADP + 2 AMP + PPi + fumarato Regulación del ciclo El N-acetilglutamato se sintetiza con acetil-CoA + glutamato, y actua como cofactor del 1º enzima de la ruta. Glutamato tenemos mucho porque nos viene con el transporte de los grupos amino. Se forma con la N-acetilglutamato sintasa, que necesita de arginina para funcionar. SI no hay arginina falla el ciclo entero, los grupos amino dejan de incluirse en la ruta y escapan a la sangre, produciendo amonemia.
En la citrulinemia falla la argininsuccinato liasa, por lo que no hay arginina y se estropea el ciclo. Pasa en niños y se trata con exceso de arginina. La argininosuccinato que se acumularía se puede eliminar por otras vías metabólicas.
El ciclo de la urea también esta ligado al ciclo de Krebs, por medio del fumarato… Destino de los esqueletos carbonados Se canalizan a 7 moléculas: piruvato, acetil-CoA, -cetoglutarato, succinil-CoA, fumarato y OAA. SI van a acetil-CoA o acetacetil-CoA se denominan cetogénicos, y el resto menos el prituvato son glucogénicos.
- Aa cetogénicos puros: la leucina y la lisina, solo pueden ser cetogénicos. Van a síntesis de cuerpos cetónicos, no se incorporan al ciclo de Krebs.
Aa cetogénicos y glucogénicos: triptófano, isoleucina, fenilalanina y tirosina.
Aa glucogénicos puros: el resto.
Paso a piruvato Paso a OAA Paso a -cetoglutarato Paso a succinil-CoA Degradación de aa aromáticos Requere de oxigenasas. La fenilalanina tiene que pasar a tirosina, para ello se necesita de O2 y poder reductor que llega por parte de la tetrahidrobiopterina. El enzima fenilalanina hidroxilasa reduce el oxígeno y produce un agua y un OH.
La tirosina nos sirve para crear tiroxina, una hormona, para la melanina, catecolaminas, dopamina, epinefrina… Si falla este enzima que pasa la fenilalanina a tirosina nos faltarán estas sustancias, y se producirá la PKU o fenilcetonuria.
Aumentan tanto los niveles de fenilalanina que esta se acumula en forma de fenilactato y fenilacetato. Los síntomas son hiperactividad, alteraciones neurológicas, piel clara… ...

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