Metabolismo de Nucleótidos (2016)

Apunte Español
Universidad Universidad de Lleida (UdL)
Grado Biotecnología - 1º curso
Asignatura Bioquímica
Año del apunte 2016
Páginas 3
Fecha de subida 24/03/2016
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Bioquímica Metabolismo de los nucleótidos Héctor Escribano Los nucleótidos Un nucleósido es una molécula formada por la unión de una ribosa y una base nitrogenada. Un nucleótido es la unión de una ribosa, una base nitrogenada y un grupo fosfato.
Las bases nitrogenadas son de dos tipos: Púricas y Pirimidínas. La diferencia entre RNA y DNA está en la ribosa, que en el RNA es una Ribosa y en el DNA es una Desoxirribosa. Las bases nitrogenadas son 5: Adenina, Guanina, Citosina, timina y Uracilo. La citosina puede desaminar dando lugar a Uracilo. El Uracilo puede metilarse y convertirse en Timina.
En ingerir DNA o RNA y mezclarse con la saliva y jugos gástricos de bajo pH, se desnaturalizan las moléculas dando lugar a ácidos nucleicos desnaturalizados. Las nucleasas pancreáticas los trocearan en oligonucleótidos y las fosfodiesterasas pancreáticas romperán los enlaces fosfodiéster que unen los nucleótidos, liberando nucleótidos simples. A los nucleótidos se les quita el grupo fosfato transformándolos en nucleósido y, finalmente, éstos serán degradados a bases nitrogenadas y a ribosas o desoxirribosas. Las bases nitrogenadas serán degradadas en ácido úrico y excretadas en la orina en forma de urea, o serán reaprovechadas para formar nuevos ácidos nucleicos.
Los nucleótidos se unen por un enlace fosfodiéster entre las posiciones 3 y 5 de las pentosas. Los nucleósido trifosfato son la molécula de transporte básico de energía. Son mediadores celulares (cAMP, cGMP) y son componentes de coenzimas como el NAD+, el FAD y el CoA.
Biosíntesis de nucleótidos La síntesis de nucleótidos se puede dar de dos formas distintas: de novo, donde los nucleótidos y sus bases se forman a partir de aminoácidos; o reciclando las bases de otros nucleótidos que se han degradado. En la vía del reciclaje solo se recicla la base nitrogenada y a nivel intestinal. Lo bueno de la síntesis de nucleótidos de novo es que no se tiene que gastar ATP para la síntesis delas bases nitrogenadas.
Síntesis de novo de nucleótidos con bases de purina (Adenina y Guanina): La base nitrogenada se forma a partir de aminoácidos. Los aminoácidos que se combinan son la glicina, el Aspartato y dos Glutaminas; además de dos grupos N10-formil-tetrahidrofolato y un CO2. Cuando la base nitrogenada resultante se une a una ribosa activada (PRPP), es decir, una ribosa con un grupo fosfato unido; la molécula se transforma en IMP. Inosina 5’ monofosfato. La IMP no tiene Adenina o Guanina como base nitrogenada, sino Hipoxantina. La Hipoxantina es un precursor de la Adenosina y de la guanina, al sufrir algún cambio en alguno de sus átomos y entonces la molécula se convierte en AMP o GMP. Cuando a un AMP se le une un ATP por la acción de una quinasa, se forman dos ADP que luego podrán reaccionar con Fosfato inorgánico para dar ATP. Y lo mismo pasa con los GMP.
Bioquímica Metabolismo de los nucleótidos Héctor Escribano Síntesis de novo de nucleótidos con bases Pirimidínas (Citosina, Uracilo y Timina) El anillo pirimidino se forma a partir de Aspartato y Carbamoil Fosfato, que se forma al unir Bicarbonato, NH4 y 2ATP, en el citoplasma. Al unir el anillo con PRPP se forma una molécula de UTP, que si se anima será Citosina y si se metila será una Timina. Así, podemos llegar a tener UTP, CTP, TMP o dCTP.
Síntesis de nucleótidos con reciclaje de la base nitrogenada: La base nitrogenada se obtiene de la degradación de los ácidos nucleicos que se obtienen de la dieta y se junta con una PRPP (Ribosa activada por un grupo fosfato) gracias a la acción de una enzima llamada Hipoxantina-Guanina-Fosforibosil-transferasa. La deficiencia de esta enzima provoca el síndrome de Lesch-Nyham. Las personas que sufren de este síndrome padecen un trastorno neurológico importante que les hace automutilarse.
La RNR y su regulación Cuando los anillos se unen a las ribosas se crean los nucleótidos de RNA, ya que la ribosa mantiene el oxígeno, cuando los nucleótidos de DNA lo pierden. La enzima que se encarga de reducir los nucleótidos para que sus ribosas sean desoxirribosas es la Ribonucleótido Reductasa (RNR). La RNR después de reducir a la ribosa, queda oxidada y necesita volver a estar en estado reducido para poder continuar catalizando más reacciones. Es por eso que existen dos vías independientes para mantener la RNR siempre reducida. Estas vías son la de Glutaredoxina y la Tioredoxina. Ambos compuestos tienen grupos sulfhidrilo capaces de reaccionar entre ellos cambiando el estado de oxidación de la molécula, igual que la RNR. De esta manera cuando los grupos sulfhidrilos han reaccionado formando un enlace disulfuro, la molécula se encuentra en estado oxidado y cuando los grupos sulfhidrilo no reaccionan, en estado reducido. Con estas dos vías se asegura que RNR está siempre en estado reducido.
La RNR tiene dos centros activos y 4 centros alostéricos, dos de ellos regulan la actividad enzimática y los otros dos regulan la especificidad del sustrato. El ATP promueve su actividad mientras que el dATP la inhibe (Retroinhibición por producto).
Inhibición de las vías sintéticas Las células que se dividen rápidamente necesitan cantidades ingentes de ácidos nucleicos y, por tanto, de nucleótidos. Por esta razón las vías de síntesis de nucleótidos son blancos para el tratamiento del cáncer y de las infecciones por microorganismos. Muchos antibióticos y drogas anticancerígenas inhiben la síntesis de nucleótidos.
Como ambas bases nitrogenadas necesitan de Tetrahidrofolato para su creación, existen diversos químicos que bloquean el ciclo de creación del Tetrahidrofolato. El Fluoroacil, por ejemplo, es un inhibidor suicida y bloquea de forma permanente la enzima que convierte el dUMP en dTMP utilizando Bioquímica Metabolismo de los nucleótidos Héctor Escribano N10-metil-tetrahidrofolato. Al inhibir esta reacción se previene la formación de Dihidrofolato (producto de la reacción anterior). El Dihidrofolato es el precursor del Tetrahidrofolato y si no hay de uno no se puede crear del otro. Como hemos visto antes el Tetrahidrofolato se utiliza para convertir la Serina en glicina, necesaria en la síntesis de bases purinas.
La Aminopterina o el Metotrexato son compuestos análogos al Tetrahidrofolato e inhiben de forma competitiva la enzima que transforma el Dihidrofolato en Tetrahidrofolato, también deteniendo la síntesis de bases nitrogenadas.
Estos fármacos no se pueden utilizar como antibióticos en humanos, ya que supondría la detención del ciclo celular, provocando la muerte celular al no poder sintetizar nuevo RNA o DNA para replicarse. Por eso se usan fármacos como la Trimetoprima que aunque inhibe la misma enzima que la Aminopterina, tiene una afinidad 105 veces mayor por las enzimas de bacterias o de protozoos que por las enzimas humanas. Así que aunque ataque algunas de las células humanas, no es realmente nada comparado con la cantidad de células de bacterias que ataca.
Degradación de las bases Púricas Cuando el AMP y el GMP se han de degradar, sufren un proceso que los transforma en Adenosina y Guanosina; y en Hipoxantina y Xantina. La Hipoxantina se acaba transformando en Xantina, y ésta en Ácido Úrico. El humanos y primates el ácido úrico es la forma en la que el cuerpo elimina el nitrógeno, en orina. Otros mamíferos lo expulsan en forma de Alantoína, un derivado del ácido úrico. La acumulación de ácido úrico en las extremidades provoca la enfermedad llamada GOTA. La Gota es una enfermedad metabólica persistente que produce un aumento de la cantidad de ácido úrico circulante, que finalmente se deposita en forma de cristales en las articulaciones de mayoritariamente las extremidades inferiores provocando una inflamación y dolor agudos. Puede estar causada por una ingesta excesiva de alimentos ricos en ácidos nucleicos, por un aumento en su producción (malfuncionamiento de enzimas), por un problema renal o por causas que se desconocen. Beber alcohol en exceso también provoca un aumento de ácido úrico. Parte de los cristales se eliminan por vía renal, produciendo cólicos renales.
Como tratamiento se recomienda evitar alimentos ricos en purinas como os espárragos, las carnes rojas, el marisco, el embutido o extractos de levadura como la cerveza; mantener un peso adecuado y como última opción, el tratamiento farmacológico con Alupurinol, que inhibe el paso de Hipoxantina y Xantina a ácido úrico. El tratamiento de un ataque de gota se basa en antiinflamatorios y en la disminución de la ingesta de alimentos ricos en purinas.
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