Neurociencia: part 6 (2014)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Lleida (UdL)
Grado Medicina - 2º curso
Asignatura Neurobiologia
Año del apunte 2014
Páginas 5
Fecha de subida 16/01/2015
Descargas 7
Subido por

Vista previa del texto

EL GNF quan interactua amb TrkA dimeritza aquest i una vegada dimeritzat s'autofosforil·la.
Desprès recluta altres proteïnes, per acabar amb l'activació d'una cadena de factors de transcripció que promou la transcripció de gens relacionats amb accions antiapoptótiques.
La decisió de viure o no depèn de la sensibilitat dels factors neurotròfics. L'obtenció d'animals transgènics que siguin defectius en algun receptor o factor ha contribuït a l'estudi d'aquest procés. Normalment s'utilitzen animals heterozigots per tindre defectes parcialment.
NGF actua en ganglis raquidis i sistema simpàtic.
Una vegada identificada la família de les neurotrofines, s'han descoberts altres famílies que actuen en altres poblacions neuronals que actuen sobre receptors diferents. Principalment dos famílies mes: Ø Família del GDNF: el primer membre se'n diu GDNF, el segon persifina, i el tercer artenina, i molts més. Els receptors s'anomenen GFr alfa que e un receptor de membrana anclat a ella però que no té domini de transducció de senyal. Per tant en el receptor s'uneix el GDNF però no fa res, s'ha d’acoblar un altra subunitat anomenada RET que és qui té la funció de transduir la senyal. Per tant cada factor té un receptor específic però un RET compartint. es produeix una activació de la via de la Trk KT. Si no hi ha RET totes les accions derivades de la família GDNF no es produeixen. Sobre tot en els humans la malaltia megacòlon aganglionic no té cèl·lules nervioses, i per tant no té motilitat. També s'anomena malaltia de Hivsprun. GDNF també té un interès important en el Parckingson.
Ø Família de les citoquines: la primera molècula identificada és el CNTF. Després un altre factor, el CT-1 (cardiotrofina 1), el LIF i altres. Cada un d'ells té un receptor: CNTFR, LIFR... Per transduir la senyal tots ells necessiten un altre component, la GP130. A través d'ella s'activa una senyal de JAK - STAT.
La senyalització neurotrófica és molt complexa.
Si es conten el nombre de cèl·lules en un segment determinat de la via motora podem observar que entre el dia 6 i el dia 10 hi ha un abaixada molt important. Al principi s'observa que hi ha un augment prominent de motoneurones segregades pel tub neuronal però al passar aquestos dies i produir-se la mort cel·lular doncs la quantitat de neurones es redueix.
Les neurones que comencen el fenomen apoptòtic es poden diferenciar per una cromatina molt condensada. En aquest sistema es poden fer experiments com el següent: En un embrió de pollastre de 2 dies i mig ja esta constituït el tub neural amb els somites.
S'extrau el mesènquima de la part més caudal de l’embrió, adjacent al tub. aquest teixit es imprescindible per generar l'extremitat posterior. Per tant en aquest costat l'embrió no podrà generar aquesta pota. Quan aquestes neurones envien l'axó i no trobaran l'extremitat. Però aquestes neurones han migrat i diferenciat de forma normal, però al passar els dies es veu que en aquesta zona es fa una major apoptosis, eliminant la majoria de les neurones d'aquest costat. Per tant, el fenomen d'apoptosis es veu incrementat en aquest experiment.
Els factors tròfics no son únicament produïts per la diana, si no també per cèl·lules de Schwann, factors derivats d'altres neurones, altres que s'anomenen autocrins ja que depenen de la alliberació d'hormones... Un altre element regulable es la sensibilitat de la neurona enfront el factor tròfic.
Per estudiar això es va fer un experiment. Es van cultivar neurones derivades d'un gangli simpàtic. Es va afegir NGF. Dies més tard es va eliminar el NGF, i al privar aquest factor de supervivència va ocórrer apoptosis neuronal. Si en un altre medi eliminem el NGF i afegim potassi (uns 50mM) estem despolaritzant-la. Aquestes cèl·lules despolaritzades si es mante la situació aquestes cèl·lules no es moren, ja que les ha tornat insensibles al NGF. Per tant la sensibilitat de la neurona a la sensibilitat tròfica es regulable, i una forma de regular és la seua sensibilitat al seu potencial de membrana. Quan es despolaritza la membrana hi ha canals de calci que s'obren i tanquen segons el potencial. Per tant si fiquem potassi la despolarització actua sobre aquests canals de calci, s'obrin entrant calci i que aquesta siga la responsable d'aquest efecte.
Podem comprovar si el calci és el responsable eliminant el calci extracel·lular o inhibint els canals de calci amb fàrmacs. La supervivència de la cèl·lula necessita el factor tròfic, a nivells alts de calci no necessita al factor, i a nivells excessivament alts de calci és mortal, citotoxicitat.
Els astròcits sobre tot quan s'activen després d'una lesió alliberen quantitats grans de factors tròfics. La micròglia en determinades condicions pot alliberar també neurotrofines i citoquines depenent de les condicions. L'activitat neuronal poden condicionar l'activació de canals de calci, modulant també la sensibiltat mes menys gran de la neurona front aquests altres elements. Per tant una neurona activa es una neurona que te uns requeriments inferiors de suport tròfic.
També hi han factors trofics derivats d'aferents per via anterógrada.
Els factors no sols es entre neurones si no en relació amb la neurona i la cèl·lula que contacte.
Per exemple les cèl·lules de Schwann. Quan se generen les cèl·lules de Schwann no totes tenen l'oportunitat de rodejar un axó. També hi ha una formació exagerada respecte a la necessitat. Per tant en aquesta etapa de desenvolupament les cèl·lules de Schwann que no poden contactar amb un axó i formar mielina sofreixen també el procés apoptótic. Sabem quina es la molècula principal que regula aquest procés, les neregulines, una família on hi ha molts tipus. Intervenen no sols en el desenvolupament de les cèl·lules de Schwann, si no també en altres. Interaccionen amb receptors de la família EvbBs. Quan actuen sobre ells s'activen i produeixen una resposta de transmissió de senyal. Aquesta neurogulina es alliberat per l'axó i actua sobre aquestos receptors a la cèl·lula de Schwann per sobreviure. És molt important no sols per la supervivència, si no també pel començament de la mielinització. Si aquest procés no es dona no es produeix la mielinització dels axons.
Els nivells de producció de factors tròfics varien molt segons l'estat de la cèl·lula de Schwann.
Les cèl·lules que estan denervades (lluny dels axons) produeixen encara més factors trófics. És el que passa quan s'hi dona en una lesió. Quan es produeix una degeneració Waleriana, l'axó es degenera i les cèl·lules de Schwann fagociten l'axó i no rep la neregulina per tant no deuria de sobreviure. La dependència de la cèl·lula de Schwann del factor per sobreviure es sols per un determinat temps. Una vegada es mielinitza l'axó el factor no és tan important i al fagocitar l'axó ja és suficientment madures.
Hi ha dos tipus de cèl·lules de Schwann: - Immadura: es necessari l’axó de la neurona per a que es duga adequadament el procés de mielinització. Aquestes cèl·lules necessiten neregulina no sols per a la mielinització, si no també per evitar el procés apoptótic.
- Adulta: privada d'axó prolifera. En una lesió quan torna a formar-se l'axó la cèl·lula comença a formar la mielina i per tant està en contacte un altre cop amb l'axó. Només depenen de la neregulina per a la producció de mielina.
SINAPTOGÈNESIS Els mioblastes formen petites cadenes que desprès es fusionen i donen lloc a la cèl·lula polinucleada que és al precursor de la fibra muscular adulta. S'anomena miotub. Expressa proteïnes pròpies del llinatge, proteïnes contràctils, filaments alineats en el miotub que cada vegada seran mes prominents i organitzats.
Una altra proteïna pròpia de la cèl·lula muscular es el receptor nicotínic de l'acetil colina, el receptor sinàptic. En el lloc de sinapsis s'acumularan aquests receptors amb les seues 5 subunitats. El receptor existeix ja en els miotubs en absència de contacte nerviós. Aquest receptor apareix insertat a la membrana o concentrar en petits agregats. Està dispers per tota la superfície del miotub. En aquest moment entre amb contacte el miotub i l'axó de la neurona.
El cono de creixement explora l'entorn i detecta que ahi hi ha una cèl·lula adequada. Hi ha un tropisme, però no sabem com ho detecta. Aquest cono entra en contacte amb la superfície del múscul. Aquest con quan va navegant i encara no ha contactat, ja allibera polsos d'acetilcolina, potencials miniatura.
Al contactar el con amb el miotub entra en activitat elèctrica. Els receptors tenen una tendència a concentrar-se en aquell punt i a desaparèixer en els altres punts. Això passa per que aquest axó allibera una molècula anomenada agrina, que afavoreix l'agregació del receptor. I també perquè hi ha uns mecanismes pels quals l'expressió de RNAs que codifiquen pel receptor en les regions extrasinàptiques es reprimeix, mentre que l'expressió de RNAs en regions properes a la sinapsis es manté.
Hi ha una relació molt clara entre l'activitat de la membrana de la cèl·lula muscular i l’expressió gènica de les subunitats del receptor. Si hi ha activitat elèctrica hi ha una repressió dels missatgers per la unitat del receptor. Aquesta repressió es neutralitzada per una senyal activadora que ve de la sinapsi. Els nuclis propers de la sinapsis expressen proteïnes sinàptiques i els allunyats deixen d'expressar proteïnes sinàptiques. Estem afavorint una diferència molecular en aquell nivell.
La tretorotoxina (TTx) s'uneixen als canals de sodi d'aquella membrana excitable, és a dir, a les membranes excitables. Present en les vísceres del peix. Si detenim mioblastes amb aquesta toxina, el receptor torna a aparèixer a fora de la sinapsis ja que hem bloquejat aquesta.
En el territori sinàptic en un múscul esta compartit per varies neurones. Les sinapsis immadures son poliinervades. Com a conseqüència d'entrar en activitat el miotub entra en fibra muscular incrementat components i els nuclis son perifèrics. Però en l'adult la sinapsis es moninnervada.
Hi ha agut un procés de perfeccionament de la connexió sinàptica, produint-se un retrocés de neurones. Per a que es face d'una forma ordenada és necessari que el sistema entre en activitat. El fenomen de retracció es postnatal. El desenvolupament del miotub i de la poliinnervació es prenatal. Si algun altre axó despistat malgrat allibere acetilcolina vol connectar amb una fibra muscular no podrà, perquè aquesta té un caràcter refractari. Per això només son nervades per una neurona en l'estat adult.
En una sinapsi adulta en cas d'una lesió de la fibra nerviosa, aquesta deixa d'estar activa per no rebre influència sinàptica. Si deixa de rebre acetilcolina els receptors no estan activitats i començarà a aparèixer receptors fora de la sinapsis. Apareix una característica de la fibra muscular denervada: la supersensibiitat per l'acetilcolina. La fibra muscular es torna receptiva d'axons (lleva el seu caràcter refractari de la superfície). Per tant els nuclis de RNAs que produeixen l'expressió de receptors d'acetilcolina deixen d'estar reprimits. La fibra muscular allibera IGF-1 per establir una sinapsis nova en qualsevol punt, creixen l'axó de la neurona més pròxima cap a ella. Aquest procés s'anomena Sprouting. D'alguna manera torna a fer un procés embrionari per restablir d'una forma regenerativa la situació. No torna al inici la situació en aquest procés, per que la unitat motora ha canviat.
Els músculs amb moviments precisos tenen una unitat motora petita, i les no tan regulables una unitat motora gran. La força d'un múscul se regula reclutant el nombre d'unitats motores. Si aquest múscul te 10 unitats motores per obtindre la força màxima s'hauran d'activar totes per obtindre aquesta força màxima. Les fibres musculars que depenen de una unitat determinada motora totes elles tenen el mateix tipus histoquímic. Per tant si les de tipus 1 la neurona es lesiona i va a innervar un altra neurona de tipus 2, doncs aquestes fibres musculars passaran a tindre un tipus 2 histoquímic. A aquest procés s'anomena sprouting col·lateral. Si en un agrupaments de fibres estudiem la composició de proteïnes, vorem agrupades els tipus que hi ha i per tant les diferents neurones que les innerven.
En la regeneració dels axons és molt important si es possible desprès de la denervació, hi ha una tendència molt gran a recuperar el territori ahi on havia estat, l'original. Això es degut a que la cèl·lula muscular està embolcallada per una làmina basal. Sabem que la làmina basal sinàptica té unes proteïnes o unes isoformes de les proteïnes de la làmina basal que son diferents de la no sinàptica, com per exemple la s-laminina. Per tant apart d'haver una diferència molecular pre i post sinàptica, també hi ha una diferència intersinàptica. Se pot produir sinapsis sobre fibres fantasmes musculars, és a dir, la fibra sols ha deixat la làmina basal. Es pot fer a laboratori matant les cèl·lules mioblastiques, és a dir, fent que no puga donar més cèl·lules musculars. Provocant una innervació d'aquestes cèl·lules, les neurones fan sinapsi amb la primitiva làmina que es capaç d'atraure als cons de creixement. Això explica per que hi ha una gran adherència per establir la connexió amb la fibra que estava connectada.
Podem produir el contrari: una regeneració muscular aneural al afectar el múscul. En aquesta pell hi ha una tendència transitòria en el que els receptors d'acetilcolina tenen tendència a agrupar-se en aquesta matriu cel·lular primitiva segons estava anterior. Per tant hi ha una regeneració post i presinàptica per establir els elements com estaven abans de la lesió. La làmina basal també és important per dirigir la degeneració Waleriana.
Preparat neuromuscular amb un elèctrode intracel·lular per detectar canvis. Al estimular el nervi evocarem un EPP. Estimulem amb intensitats cada cop més grans. Amb intensitats baixes no hi haurà resposta, sols a l'arribar al potencial umbral. Si pugem més del conter teòricament no deuria de passar res més, però si la fibra muscular està polinervada tindrem respostes diferents segons la intensitat. D'aquesta forma es pot avaluar les fibres polinervades. La inactivitat del sistema comporta la competició que es done en aquests sistemes i que la polinervació continue, sense haver aquell refinament neuronal.
Les connexions retinotectals de la via òptica seria un altre exemple. Les projeccions que venen dels dos ulls s'ajunten al nucli geniculat on fan sinapsi amb una segona neurona que envia axons fins l'escorça òptica on acaben mes o menys en la capa 4 de l'escorça òptica. Durant la maduració postnatal del sistema, es van separant les projeccions de l'ull dreta i de l'esquerre, separant aquestes projeccions cap al seu respectiu hemisferi. En l'escorça cerebral adulta es defineix unes columnes de recepció de l'ull dret i un altra de l'esquerre, es van turnant. Per això s'ha de corregir un defecte òptic en un nadó abans de que s'establixquen les connexions neuronals.
MALALTIES NEURODEGENERATIVES · Malaltia d'Alzheimer: s'associa a la demència. Produït per una acumulació extracel·lular de la proteïna β-amiloide, també dins de les cèl·lules es dipositen proteïnes del citoesquelet (sobre tot de Tau). Hi ha dos elements que ens confirmen l'enfermetat o Plaques senils: deposicions de la proteïna amiloide.
o Cabdells neurofibril·lars: provocat per la desestructuració de la neurona a causa de la proteïna Tau.
· Malaltia de Parkingson: provoca rigidesa. La gran majoria es produeix per la mutació d'una proteïna anomenada α-sinucleina. es diposita dins de les neurones del nucli estriat, de forma que es formes dipòsits d'aquesta proteïna mutada. En tot l'organisme lla trobem mutada.
· Malaltia de Huntington: afecta als nuclis basals del cervell, provocant moviments coreics. El 100% de casos es provocat genèticament, per el defecte d'una proteïna anomenada Huntingtina. Introdueixen a la proteïna triplets d'aminoàcids allargant aquesta proteïna. La funció fisiològica de la proteïna normal no se sap perquè.
...