Tema 13. Senyalització cel·lular (2015)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Barcelona (UB)
Grado Ciencias Biomédicas - 3º curso
Asignatura Biologia del càncer
Año del apunte 2015
Páginas 9
Fecha de subida 06/10/2017
Descargas 0
Subido por

Vista previa del texto

Biologia del càncer Tema 13. Senyalització cel·lular Les celules quan entren al cicle celular es perque responeen a factors externes com GF, mitogens, unio cel-cel… que regula l’entrada al cicle. Les senyalse xternes com les capta la celula? Cascada de senyalització induïda per una molècula de senyal extracel·lular Dons a travesa d’uan serie de vies de senaltizació o tde transducció de senals, on intervenen els mitogens , els factors de creixement, la unio a la matriu. Els factors exterens s’uneixen a receptors que activen les vies de senaltizació i s’activa una serie de factosr de trancsiprció que activen l’expressió d’uns gens que donaran la respota cel·lular.
Aquestesa vies poden estar interconectades. Si toquem qualsevol de les moelcules d’una via seguremant estarem tocant algres vies també.
Molts tumors tambe tenen alteracio en factors de creixement pero també a les cascades de senyaltizació.
Complexitat de les vies de senyalització Un mateix recpetor pot induir difernts vies de senyaltizació. Hi ha molts receptors a la superficie de la membrana plasmatica que quan són activats poden induri l’activació de difernts vies. La primera que es va descriure es la via de RAs, RAF i MEK i MAPK que aciven JUN i FOS wue son factors de transcripció.
Alteracions en els recpetors, proteines de la cascada o en els factors de transcripció poden induir canvis.
115 Biologia del càncer Dos tipus de respostes dels early genes (IEGs): immediata i tardana quan tenim fibroblastss normals i les deixen en confluencia en el 80%, entren en un estat de quiescencia. Quan les replantem un altre cop, i els posem els factors de creixement de seguida hi ha una serie de factosr de trsncipció que s’activen. Aquests primers gens que s’actien, un cop poses els factosr de creixement, son els que s¡annomene early genes o gens rpimaris: tenen dues respotes una immedait i una taradana.
Immediata: s’activen durant les dues primeres hores al posar el serum. Color vermell: gens expressats. Entre els genes que s’expressen en els primers 30 minuts hi ha factors de transicpció que induiran la expressió d’altres gens que seran els de resposta tardana. Tambe s’indueixen proteines que particiepne en la reorganitzaicó del citosequelet com beta i gamma actina, fibronectina..
Els IEGs de resposta immediata no requereixen nova síntesi proteica. Els de resposta tardana són de nova síntesi i s’inhibeixen per cicloheximida quan afegikm els factors de creixement, s’activen moelucles qinases quan s’ha activat el recpetor, tambe proteines qu intevenen en la resorganitizaió del citoquele. Les quinaease activen factors de transcripció que indueixen la seintesi d’una series de proteinesque son els de respota immediata i s’activen entre els 0 minuts i la jpriemra horad espres de posar els GF. Pero quan en el cultiu hi posem cicloheximida que es un inhibidor de la traducció , hi ha una serie de sintesi de proteines que queden inheibides i s’inhibeix la sintesi dels gens tardans i això vol dir que les rpimeres proteines que sa’ctiven no necessiten la sintesi proteica perque sja estana les cleules pero estan inactivades i quan arriba la sneyal s’activen. Pero els gens de respota taradana son gesn que no estan expressats i dependen dels facctosr de transcripció dels early gens i que s’han de sitnetitzar de nou i son sensibles a la cicloheximida.
116 Biologia del càncer Classes de receptors de la superficie cel·lular Hi ha diferents tipus de recptors, la majoria dels que intevenen en el proces d’oncogenesi son receptors amb activitat tirosina quinasa (TKs), receptors que en el domini citoplasmàtic tenen associades TKs, receptors heterodimèrics amb activitat serina i treonina quinases, receptors d’interacció amb la matriu extracel·lular: integrines De l’1 al 5 actvien vies de senyaltizació que son a ase de fosforilar proteines.
Hi ha altres receptosr que la seva via de senyaltizació depen de la proteolsisi de proteines que estan downstrema en el receptor. Receptor Notch esta alterat en moltes leucemies de limofcits T.
En general els 7 se’ls anomena que tenen estructura de serpentina.
Dos tipus de senyaltizació actuen com a interruptors moleculars un cop s’activa un receptor, hi ha dues molecules que engeguem i apaguen la senyal. PEr una banda quinases que fosforilen alters quinases mitjançant ATP, activant-les i produiran uan senyal i laes fostfatses que desforilen les quinaess i les deixen inactives. Axiò passa en els recpetors que tenen activats serin treionin uqinasa o tenen Tk associades a la cua citoplasmatica.
Els que son per proetolsoisi actuen juntament amb les rpoteINes G que tenen activat GTPasa. les proteinse G quan estan carregades amb GDP son inactives i quan el senyal s¡uneix al seu recpetor, hi ha una prtoeins que treu el GDP i la carrega amb GTP i per tant al proteina G carregada amb GTP indueix la sneyal a l’interior de la celula.a La hidrolis i de GTP la torna incativa i apaga la senyal.
Els dos tipus de sneyal son els que engeguen la via de transducció de senyal.
La majoria dels tumors tneen alteracions en aquets tipus e receptors i sobretot tnen alteracions en receprots que tenen activaitat triosin quinasa en el doini citoplasmatica com per exmpele el receptor deerivat de PDGF, de EGF de NGF, de FGF… que son receptors amb activatat tirosin quinasa.
117 Biologia del càncer 1- Receptors amb activitat tirosina quinasa (TKs) el recpetor mes conegut es el recpetor EGF (epidermal growth factors) que es una proteinsa transmemerana amb un extrem amino a l’exterior (ectodomain) que s’unria al lligand i una regió citoplsmatica que te activat tirosin quinasa (temrinal C). Aquesta cua citoplastmaica s’ha vist per homolgoia de sequencia i estrutura, que es molt similar que actua com un oncogen que es Src que esta codificat pel genoma del virus del sarcoma de rous i que tambe te activatita tirosina quiansa.
Alteracions al domini citoplastmatic del EGF seria com si estiguessim activatnt Src.Si hih a activitat motl gran tirosina uinasa , permatnentment la via de sota esta activada.
També hi ha una tlre recpetors conegut que tambe te un domini N temrinal mes petit i tambe EGF es basntat homogle al la proteina que codifica per eritroblastosi aviar. ALteracions en les regions que tenen activat tirosina quinsa es com si la celula estigues infectada pel virus del sarcomad e rous o pel virus de avian eritroblastosi.
118 Biologia del càncer Estructura dels receptors amb activitat TK tots els receptors amb activaitat triosinq uinasa tenen 3 regions ben establertes: externa (ques es la mes variable entre elsf idfernsta recpetos) hih a recpetors que tenen dominis rics en cisteina com el EGF, dominis extracelulars que tenen similars al domini de la immunoglobiunes que serien els bucles.
Tenen dominis simlars trnasmemebrnaa i el domini citoplasmatic es el mes conser ats.
El domini vermell te activat trisoin quinasa que es troba a tots els receptors. Son diferents extracelualrment per tant poden actuar amb difernts lligands pero per la part citopalsamtica son molt simliars i farna respostes molt simlaiars.
Activació dels receptors TK: dimerització i transfosforilació esl recpetors son molecules trnasmembrana que quan s’uneixen al factors de creixment, el recpetors dimeritza i hi auna transfosforilació, el domini tirosina quinasa fosforila uns residu espceicies tirosines de les cues citoplsamaticques de l’altre receptor.
119 Biologia del càncer La desregulació dels receptors és una de les causes de la formació dels tumors Hi poden haver mutaicons en el domini citoplasmatic ie s com si el recpetor sempre estes activats, no es necessita GF, tambe hi halteracions en dominis transmembran de manera que tambe sempre estigui activat.
Genermalment els recpetors s’activen per GF que alliberne altres celules no les propies celules pero a vegades hi ha celules que tenen activaitat autocrina que per tant elles mateixes alliberen el GF i per atnt aquestes altes concentraicons de GF activen tambe permanentment el receptor.
La desregulació dels receptors és una de les causes de la formació dels tumors (taula) la desregulació desl recpetors per sobreexpresisió, truncació del domini N… son ferquents en tumors com per exmpele el tumor de celulesu petites del pulmo en molts hi ha sobreexpressió del EGF. Un 30% d’adenocracinoma de mama tenen sobreepressió de motls recptors.
El Kit el trobem en tumor gastrointesitnal per un canvi de aa.
A part de mtuacions tambe s’ha vist que hi ha alteracions en el mecanisme de dimertizació (unió permanent dels recpetors), també hi ha motles amplificacions de gens que donen lloc a sobreexpression.
La fusió de genes pot causar la dimertizació constitutiva de receptors a vegaes, degut a trencament del DNA, el gen que codifica per un recptor es trenca i es fusiona amb un altra gen i es produeix una proteina de fusió. Com epr exmpel aquestes recptors que poden estar fusionats amb altres 120 Biologia del càncer protienes que formen proteines de fusió que fa que el receptors estigui sempres activat, això s’ha vist amb molts carcionmes de tiroides i de tumors de celules endocrines.
Son receptors alterats que provenen de fusió entre dos gens.
Aquests receptors poden estar normals peroq ue els celules tumorals teinguin una activació autocrina i alliberen GF.
Aquest tipus de tjros com de bufeta, mieloma, mama, colorectal… de manera autocrina secreten GF. Tenen el receptor normal.
2-Receptors que en el domini citoplasmàtic porten associades Tks hi ha altres recpetors a la celula que tenen activait tirosin quinasa pero no al domini citoplasmatic sino que ho tenen en tproteines associades.
El mecanisme d’activació es simialr, en aquets cas seria el interferon que tenen associades dues tirsoines quinases al domini ctioplasmatic. QUan es dimeritza el recptor, la tyk2 fosfirla a jak1 i jak1 fosfirla a tyk2 i quan s’han activat mutament, les dues fosforilen a residues tipics del domini ctipoasmatic iq uan s’han fosfirlat els triosin quinases es poden unir a proteins adaptadores que son STAT1 i STAT2 en aquests cas i ques on factors de trasciprció que estan sota de la mebran a plasmatica i quan estan fosfirlats alliberen el complex i vancap al cnulci per activa rla sintesi de gens.
121 Biologia del càncer 3- Receptors del TGF-beta: heterodímers amb activitat serina i treonina quinases TGF-beta es un heterodimer que no te activat trisona quinas sino serin treonin quinasa i quan s0ha unit el GF al receptor, dimertiza amb una altra subunitat una mica diferent, esprdoueix una transfosofiaclació i el recpeto activat engega la respoata.
Receptors d’interacció intercel·lular i amb la matriu extracel·lular: cadherines, integrines les chaderines , en eldomini citplasmatic tamb ehi ha un compelx de rpoteins que activades activen la respota. en auqesta cas en lles cahdhreines i trobem la beta-catenina com a mes impornat En les integrines es motl impornat la Ras.
Tost els receptors quan estan alterats, estimula la proliferaicó celualr.
122 Biologia del càncer Vies de senyalització dependents de proteòlisi 6- Receptor Notch Esta alterat en celules amb leucemies de limfocits T. El recpetor controla la interacció entre cleules, el llignad del recptor de Notch pot ser Delta que es proteina tnrasmembnrana, pot ser Jagged o altres que tenen el nom generic de lligands de Notch. I quan s’han unit els lligand es prodeuixen dos trencxament desl receptos. Una proteina trenca a nievell endoplasmatica i una altra deixa lliure el domini citpoalsmatic que s’alibera i va al nucli i al nucli recluta tot un complex de coactivadors transcripcionals i s’engega l’expressió de certs gens.
7- Receptors amb molts dominis transmembrana Hi ha recpetors que tenen el nom de serpeteina perque tenen diversos donis tarnsmebrans i s’acitven per tprotesolisi. En estat normal Patched frena Smoothened i en estat normal hi ha un facotr de transcipció que reprimeix l’expressió de crets gens.
Quan s’uenix el lligand (Hh), s’uenix a Ptch i deixa d’inhibir a Smo i deixa lliure Gli i s’indueix l’expressió de gens caracteriscs .
Via de wnt té els receptors Frizzled que quan esta activat allibera un beta catenina que es un factor de trancipicó i va al nucli i activa l’expressió de gens. En estat normal el recerpot frzizled fa que la beta-catenina estigui fosforilada per GSK-3beta i que es degrada i no es produeix la sintesi dels gens.
123 ...

Comprar Previsualizar