27. Núcleo (2014)

Apunte Español
Universidad Universidad de Lleida (UdL)
Grado Medicina - 1º curso
Asignatura Estructura i Funció Cel·lular
Año del apunte 2014
Páginas 3
Fecha de subida 10/02/2015
Descargas 13
Subido por

Vista previa del texto

T·30:  Diferenciació  i  proliferació  cel·lular     La  població  de  cèl.  en  els  teixits  adults  es  manté  en  homeòstasis  gràcies  als  índexs   de  proliferació,  diferenciació  i  mort  cel.     El  càncer,  doncs,  s’origina  com  a  conseqüència  del  sumatori  d’un  dany  genètic  no   letal,   d’una   mutació   o   epimutació   (canvi   en   l’expressió   dels   gens   que   no   afecta   la   seqüència   del   DNA:   metilacions,   acetilacions...).   La   mitjana   de   mutacions   necessàries   per   a   que   tingui   lloc   un   càncer   és   de   60,   que   es   donen   durant   la   progressió   tumoral   (iniciada-­‐>preneoplàstica-­‐>tumor-­‐>càncer).   Les   causes   poden   ser   ambientals   (agents   químics,   radiacions   o   infeccions),   hereditàries   o   per   mala   sort,  un  simple  error  en  la  replicació  genètica.     El   tumor   és   d’origen   clonal.   S’origina   a   partir   d’una   sola   cèl.   mutada   en   el   nostre   organisme  (monoclonal).  La  primera  mutació  es  coneix  com  iniciadora.  L’evidència   d’aquest   procés   rau   en   la   inactivació   del   cromosoma   X   i   les   translocacions   cromosòmiques.   Tot   i   això   hi   ha   una   heterogeneïtat   en   el   tumor   a   causa   de   la   progressió  i  la  generació  de  subclons.     Totes  les  cèl.  tumorals  es  caracteritzen  per  6  habilitats  o  propietats:   -­‐ Autosuficiència   en   senyals   de   creixement:   capacitat   de   proliferar   sense   estímuls  externs,  per  exemple  a  causa  de  l’activació  d’oncogens.   -­‐ Insensibilitat   als   senyals   inhibidors   de   creixement:   com   el   factor   de   creixement   transformant   β   (TGF-­‐β)   i   els   inhibidors   directes   de   les   cinases   dependents  de  ciclines  (CDKls).   -­‐ Evasió   de   l’apoptosi:   resistents   a   la   mort   cel.   programada.   Per   la   inactivació   de  p53  o  l’activació  de  gens  anti-­‐apoptòtics.   -­‐ Potencial   de   replicació   il·limitat:   eviten   la   senescència   cel.   (envelliment)   i   la   catàstrofe  mitòtica.   -­‐ Angiogènesi   sostinguda:   han   d’induir   la   producció   de   nous   vasos   per   a   poder   rebre   oxigen   i   nutrients   i   poder   eliminar   els   productes   de   rebuig,   i   d’aquesta   manera   créixer.   Si   el   tumor   creix   molt   ràpid   la   part   central   d’aquest  es  pot  quedar  sense  irrigar  originant  una  zona  de  necrosis.   -­‐ Capacitat  d’invasió  i  de  metàstasis:  habilitats  que  determinen  la  malignitat   del  tumor.     Els   proto-­‐oncogens   són   gens   cel.   que   codifiquen   proteïnes   involucrades   amb   el   control  de  la  proliferació  cel  i  apoptosi,  senyalització  i  factors  de  transcripció.  Els   oncogens   s’originen   per   una   mutació   als   proto-­‐oncogens   de   guany   de   funció   (proteïna   codificada   sempre   activa)   i   dominant.   Les   oncoproteïnes   generades   proporcionen   autosuficiència   de   creixement   i   supervivència   en   absència   d’estímuls.   Existeixen  diferents  tipus  de  mutacions  en  els  proto-­‐oncogens:  puntuals  (originen   proteïnes   hiperactives),   amplificació   gènica   (codificació   excessiva)   o   reordenament  cromosòmic  (promotor  més  actiu  o  fusions  hiperactives).     Exemples  de  mutacions  en  oncogens:   • Receptors   tirosina   quinasa   mutats:   receptor   ErbB2   sempre   actiu   o   una   supressió   en   ErbB1   que   també   provoqui   la   dimerització   del   receptor   augmentant-­‐ne  l’activitat.   • Proteïnes  de  transducció  de  senyals:  En  RAS,  tipus  de  proteïna  G,  una  mutació   pot  provocar  la  seva  unió  constitutiva  a  GTP,  restant  sempre  activa.   En   ABL,   quinasa   implicada   en   vies   de   senyalització   relacionades   amb   el   creixement  i  la  supervivència,  una  translocació  cromosòmica  pot  provocar  la   seva   fusió   amb   BCR   de   manera   que   la   proteïna   resultant   perd   el   domini   regulador  però  té  el  domini  quinasa  actiu.   • Proteïnes  de  control  del  cicle  cel:  la  ciclina  D1,  que  fa  que  progressi  el  cicle  cel,   pot   veure’s   sobreexpressada   a   causa   d’una   translocació   cromosòmica   perdent   la  regulació  del  cicle.   • Proteïnes   implicades   en   la   regulació   de   l’apoptosis:   BCL12   mutada   a   causa   d’una   translocació   cromosòmica   que   situa   el   gen   corresponent   sota   un   promotor   més   actiu   evita   la   mort   per   apoptosis,   puix   que   la   seva   funció   és   evitar  la  sortida  de  citocrom  c  al  citoplasma.       Els  gens  supressors  de  tumors  són  gens  cel.  implicats  en  la  inhibició  de  l’apoptosi  i   proliferació,   evasió   de   la   senescència   i   reparació   de   l’ADN.   Es   requereixen   mutacions  en  les  dues  còpies  del  gen  a  causa  del  seu  caràcter  recessiu.  En  aquest   cas,  són  de  pèrdua  de  funció  (proteïna  codificada  no  funcional).     Exemples  de  mutacions  en  gens  supressors  de  tumors:   • Reguladors  del  cicle  cel:    el  retinoblastoma,  controla  l’activitat  d’un  factor  de   transcripció     (E2F)   el   qual   segresta   i   quan   es   fosforil·lat   allibera   per   una   disminució   de   l’afinitat.   Aleshores   el   factor   codifica   proteïnes   implicades   en   la   fase  S.  Si  a  causa  d’una  mutació  romangués  fosforil·lat  per  sempre  o  en  excés   es  perdria  el  control  sobre  E2F  i  el  cicle  cel.   • Proteïnes   de   transducció   de   senyal:   APC,   en   condicions   normals   segresta   β-­‐ catenina   (factor   de   transcripció)   formant   un   complex   degradat   al   proteosoma,.  Quan  la  cèl.  rep  un  senyal  es  desacobla  i  β-­‐catenina  es  dirigeix  al   nucli.  Una  mutació  pot  impedir  que  en  absència  de  lligand  APC  la  segresti.   • Proteïnes  involucrades  en  la  reparació  del  DNA:  p-­‐53,  el  guardià  del  genoma,   és  l’encarregat  de  reparar  l’ADN  o  induir  la  mort  cel  en  cas  de  descontrol.  Una   alteració  impediria  la  reparació  de  l’ADN.         ...