TEMA 2 - COMPORTAMENTS CEL·LULARS BÀSICS INVOLUCRATS EN EL DESENVOLUPAMENT (2015)

Apunte Catalán
Universidad Universidad Autónoma de Barcelona (UAB)
Grado Genética - 2º curso
Asignatura Biologia del desenvolupament
Año del apunte 2015
Páginas 9
Fecha de subida 14/03/2015 (Actualizado: 21/03/2015)
Descargas 8

Vista previa del texto

TEMA 2 – COMPORTAMENTS CEL·LULARS BÀSICS INVOLUCRATS EN EL DESENVOLUPAMENT El desenvolupament és complicat però hi han uns quants trucs que utilitzarem per entendre el desenvolupament. I entendre el desenvolupament en aquest cas vol dir: predicció del desenvolupament a nivell cel·lular, de la mecànica de les cèl·lules...
Truc 1: els productes gènics, i les molècules en general, poden fer un nombre limitat de coses: - Unir-se a altres molècules.
Canviar de conformació, canviar la seva estructura en l’espai. Poden ser canvis físics, com per la unió a una altra molècula, o químics, com que hagi estat des/fosforilada.
Moure’s passivament (per difusió) o activament.
Catalitzar reaccions, però en pocs grups funcionals.
Els gens no tenen funció com a tal a nivell macroscòpic, é a dir, no hi ha gens d’intel·ligència per exemple. Sinó que els gens cal que interaccionen amb altres gens, per exemple, per construir el braç. Tota la informació d’un gen està en: - Amb qui fa aquestes coses En quines condicions físico-químiques és dona això (pH, Tª...) Com canvien aquestes quan tenim un canvi conformacional La computació a nivell de productes gènics individuals és el nivell més baix. Cada proteïna és com un petit ordinador, o chip. Per exemple, la globina quan s’uneix a l’oxigen, presenta més afinitat per aquesta molècula; o fosforilar unes molècules o no segons les condicions. Quan una proteïna rep certs inputs externs: - Pot unir-se a altres molècules: AMPc, Ca2+, PIP (fosfo-inositol piruvat), altres proteïnes...
O és modificada químicament per fosforilació o clivatge.
La proteïna dona com a output un canvi d'estructura que canvia potencialment: - A qui s'uneix aquesta proteïna, és a dir, canvia la seva especificitat d'unió) Quines reaccions pot catalitzar o rebre Si és mou o no, i com La relació entre l'output i el input és específica i depèn de la estructura 3D de la proteïna. És a dir, segons quin input, la proteïna donarà un output concret. Per això diem que tenim una computació, la qual és senzilla: pocs inputs i pocs outputs. Es per això que diem que els gens no fan coses macroscòpiques.
Exemple: múltiples fosforilacions. La equació de Hill ens dona una resposta sigmoïdal basada en múltiples fosforilacions o unions. També és una forma de computació: hi ha un umbral. A més, és freqüent en receptors extracel·lulars.
A més [lligand], més quantitat de lligand estarà unit al receptor. Però aquesta no és una relació lineal, sinó sigmoïdal com hem dit abans, ja que hi ha cooperació i un efecte de saturació.
I aleshores totes aquestes interaccions i canvis es donen en base a xarxes d'interaccions entre molècules: xarxes genètiques. A aquest nivell es donen computacions més complexes empalmant les computacions senzilles de cada gen en xarxes.
Truc 2: les cèl·lules també poden fer un nombre limitat de coses - Mitosi o divisió cel·lular.
Moure’s: de forma activa o de forma passiva mentre es troben unides a una altra cosa o canviant de forma.
Unir-se a altres cèl·lules o a la matriu extracel·lular i aleshores canviar de forma.
Créixer.
Apoptosi: la mort cel·lular pot estar programada perquè el desenvolupament de l’individu sigui correcte.
Diferenciar-se o canviar d’estat. Quan es diferencien, les cèl·lules deixen de fer el que feien per fer unes altres coses. Açò dependrà de l’estat metabòlic de les cèl·lules i de quines senyals reben d’altres cèl·lules.
Secretar senyals i matriu extracel·lular.
Contraure’s.
Fenomenològicament, el desenvolupament es pot descriure merament dient on i quan s'activen aquestes coses que les cèl·lules fan.
Per a que hi hagi formació de patró és absolutament imprescindible que hi hagi algun canvi en aquests comportaments cel·lulars, la qual cosa ve en la definició de transformació de patró. Els canvis en el comportament cel·lular venen de comunicació molecular (o per forces) entre cèl·lules: podem entendre el desenvolupament, sense gens, si sabem com respon cada cèl·lula a aquestes senyals (respondre en termes de justament altres comportaments cel·lulars).
Le cèl·lules també seran com petits ordinadors, però més complexos que les molècules. Doncs, la computació cel·lular serà com a nivell de gens però les respostes són a nivell de comportaments cel·lulars. En el fons, els gens només medien o regulen el que fan les cèl·lules. Perquè hi hagi transformació de patró haurà d’haver canvis en els comportaments cel·lulars que hem anomenat abans: mitosi, moviment de les cèl·lules... Tot el que sigui rellevant pel desenvolupament ho serà perquè prèviament ha hagut un canvi de comportament en les cèl·lules.
Els inputs a nivell cel·lular seran: - - Senyals moleculars extracel·lulars: o Difusibles enviades d'altres cèl·lules o Enganxades a la matriu extracel·lular o Enganxades a la membrana d'altres cèl·lules Tensió mecànica, la qual cosa provoca la transducció de senyals. S’ha comprovat que les cèl·lules poden percebre les forces físiques.
Els outputs són quins d'aquest comportaments cel·lulars s'activen o amb quina intensitat, i expressió de gens específics de la diferenciació cel·lular.
Fixem-nos que la resposta pot ser: enviar noves senyals per a les altres cèl·lules i/o canviar els receptors de membrana de forma que es rebran diferents senyals. I així successivament.
Quina resposta (output) dona una cèl·lula a uns inputs donats depèn de: - Les xarxes genètiques internes La seva historia de senyals que hagi rebut en el passat: o Gens expressats (especialment FTs) o Estat metabòlic o Forma de la cèl·lula i unió al substrat i a altres cèl·lules.
La qüestió és: aleshores per quins mecanismes globals s'organitzen totes aquestes coses que les cèl·lules i les molècules fan per a produir transformacions de patró? Sabem que els gens s'organitzen en xarxes, no hi han gens mestre or superheroi que expliquin un patró o una part del cos, encara que hi ha gens que si els eliminem, pot aturar-se el desenvolupament. Les xarxes genètiques no són una jerarquia, sinó s’organitzen més com a “caxondeo” (recíproc).
Propietats biomecàniques de les cèl·lules - Repulsió, exclusió de volum. Dues cèl·lules no poden estar en el mateix lloc físic.
Elasticitat: si estirem una cèl·lula, hi haurà una força en contra del sentit de l’estirament.
Adhesió: contrari a la repulsió. Passa en la majoria dels tipus cel·lulars, per afinitat entre les cèl·lules.
Contracció: dues parts de la superfície de les cèl·lules s’atrauen/contrauen.
Aquestes propietats venen mediades per citoesquelet, que determina part d’aquestes propietats mecàniques i comportaments.
- Filaments d’actina: distribuïts pel còrtex de la cèl·lula.
Microtúbuls: s’estenen radialment des del nucli a la superfície de la cèl·lula.
Filaments intermedis: s’encarreguen d’unir punts d’unió entre cèl·lules. Fa que les cèl·lules es comportin de forma coherent.
Els epitelis eviten el plegament. Forma cel·lular en els epitelis: - Presenten filaments d’actina, filaments intermedis i microtúbuls.
Formen estructures 2D o 2,5D degut a adhesió ordenada.
Només a vertebrats.
Presenten làmina basal per mantenir l’estructura del propi epiteli.
En canvi, al mesènquima sols trobem filaments d’actina i microtúbuls. En aquest tipus de teixit les cèl·lules no es troben tan unides entre elles i la forma de les cèl·lules no es tan ordenada. Però hi ha tipus de mesènquima més i menys dens; els més densos seran més coherents i tindran les cèl·lules més unides entre elles. Si en canvi, són laxes, podria ser que un cèl·lula pateixi un canvi però la que es troba més a prop ni se n’adoni.
A més, en el mesènquima hi ha molta matriu extracel·lular per tant, les cèl·lules sí que estaran unides entre elles però, indirectament a través de la matriu extracel·lular.
- Si tenim molta matriu extracel·lular i molta adhesió per aquesta, les cèl·lules tendiran a tindre forma de fibroblast.
Si tenim més cèl·lules, la forma serà més arrodonida.
EMT (transició epitelio-mesenquimàtica) Una cèl·lula epitelial pot passar a mesènquima i viceversa. Serà més fàcil passar d’epiteli a mesènquima, més que res, per una qüestió d’ordre: l’epiteli és més ordenat gràcies al citoesquelet que el mesènquima.
Hi ha cèl·lules en mig de l’epiteli i el mesènquima. Però hi ha altres que no són entre mesenquimàtiques i epitelials: - Blàstules i altres teixits sòlids No epitel.li i no matriu El zigot es divideix tan ràpid que no dona temps a la producció de matriu en les primeres divisions: clivatge.
Comportaments cel·lulars en més detall 1. Divisió Cel·lular No sempre s'acompanya de creixement cel·lular, casi mai en el clivatge: mai a C. elegans i no al temprà de Xenopus.
En general no fins l'eclosió del ou si tenim poc vitel·li. L’oòcit o ou té una coberta dura, i fins que no es trenca, l’embrió no pot augmentar de volum Normalment la divisió cel·lular està molt regulada per senyals que provenen d'altres cèl·lules, sobretot en invertebrats, per la mida d’aquests. Les larves són molt petites, i un error a l’hora de la divisió pot provocar un gran problema.
La divisió cel·lular es regula per forces físiques: la torsió l'afavoreix i n'afecta la direcció. Normalment cal que les cèl·lules estiguin unides al substrat (excepte les cèl·lules sanguínies). A més, si s’altera la capacitat d’adhesió i de divisió, pot haver-hi un càncer.
2. Adhesió específica Típicament les molècules d’adhesió s’uneixen al citoesquelet. Aquestes molècules es poden unir una a una o en forma d’aglomerats, com en el cas dels desmosomes. A part per unir dues cèl·lules, també serveixen per unir una cèl·lula a la matriu extracel·lular: citoesquelet – adhesina – matriu.
La majoria de les proteïnes d’adhesió s’anomenen integrines.
Però també hi ha moltes altres que no són tan estables com les integrines.
3. Creixement El creixement pot ser: - Polar (en una direcció determinada) per acció del citoesquelet.
Isomètric o apolar (en totes direccions) per l‘anabolisme.
Els microfilaments estan en un equilibri dinàmic. Depenent d'on s'estabilitzen més o menys tenim un creixement en una direcció o un altre.
El citoesquelet està format per filaments de polímers de proteïnes, con l’actina o la tubulina. Els microfilaments d’actina tenen molt a veure amb el creixement polar de la cèl·lula. Es troben sobretot envoltant per l’interior la superfície de la cèl·lula i tenen una polaritat, és a dir, els monòmers s’afegeixen al microfilament sols per la part positiva.
Aquests filaments s’orienten cap a fora, perpendicularment a la superfície. Quan afegim actina, el filament va creixent.
Però al final hi haurà un equilibri, i llavors, si hi ha molta actina unida i poca en forma monomèrica, els microtúbuls començaran a despolimeritzar, i viceversa. Encara que por hi haure actina acumulada en una part de la cèl·lula, la qual cosa provocaria que aquesta part creixés més que les altres. El contorn serà més o menys variable, amb la qual cosa podrem tindre un creixement polar de la cèl·lula.
Imaginem que tenim un cultiu de cèl·lules en una placa de Petri i en un punt afegim un factor de creixement. Aquest FC anirà difonent pel cultiu; per tant, hi haurà un gradient de FC al cultiu i també a cada cèl·lula. Per tant, les cèl·lules creixeran més en una direcció que en l’altra, la qual cosa provocarà que la forma d’aquestes canviaran.
4. Migració L'activa, no la passiva, és deguda a factors com la espenta i l’elasticitat. Un cop s'activa es formen pseudòpodes en direccions aleatòries segons la concentració de certes molècules que hi hagi en el medi. Sense adhesió totes les cèl·lules són per defecte migratòries (malgrat a diferents velocitats).
Es produeix una unió focal a molècules d'adhesió, les quals estabilitzen els microfilaments localment i activen la migració. A més, hi ha una transducció de senyals que activa la contracció de la miosina (i aleshores tracció) i protrusió (avançament) dels filaments cap endavant.
Com el citoesquelet està en equilibri dinàmic, la polimerització en un lloc fa disminuir la concentració d’actina lliure allà i aleshores tenim un flux cap allà. És a dir, els creixement dels microfilaments d’actina s’estabilitza o no segons el gradient cel·lular. Si les molècules del substrat estan en gradient, la cèl·lula es mourà cap a la concentració més elevada. A més, encara que els gradients siguin molt suaus, aquests seran suficients com perquè la cèl·lula s’orienti.
Podria ser que la cèl·lula es mogués cap a tot arreu a l’atzar. Just on s’enganxa perquè hi ha molt substrat (com la fibronactina) en aquell punt a l’atzar, la cèl·lula queda enganxada i es mol cap allà. Al final, si el medi és homogeni, les cèl·lules es mouran a l’atzar perquè trobaran diferents punts en diverses direccions que faran que quedin enganxades.
En canvi, si el medi no es homogeni, es mourà cap a on la concentració de substrat sigui elevada. En realitat es seguirà movent a l’atzar, però l’efecte net serà moure’s capa a una direcció en concret.
Per tant, podem dir que la unió al medi: - Transdueix senyals localment.
Estabilitza el citoesquelet: facilita la polimerització de l'actina.
Activació de miosina i protrusió dels microfilaments.
Flux de l'actina lliure des de l'extrem contrari.
Insistim: hi ha una natura dinàmica de la forma cel·lular. Les projeccions es llencen i es retreuen constantment, segons la força d'adhesió al lloc de destí aquestes projeccions estan més o menys temps en un lloc. Però això és molt aleatori, i és important que ho sigui, ja que aquesta aleatorietat permet un comportament més exploratori i una major adaptabilitat, i menys atrapament als òptims locals.
Així la direcció del moviment depèn de la direcció del gradient de molècules d'adhesió en el substrat. Si no tenim gradient aleshores: random walk.
Migració per Quimiotaxis: - El gradient és d'una molècula difusible.
Les parts de la cèl·lula que reben més senyal (com Ca2+) tenen transducció de senyals Com la quantitat de senyal intracel·lular és finita tenim competència entre les parts de la cèl·lula Aquestes senyals estabilitzen de forma diferencial les unions focals o/i la polimerització.
5. Contracció La cèl·lula decideix que algunes de les seves parts han de canviar de forma. Per aquest motiu fa falta que la cèl·lula sigui polar.
6. Apoptosi L’apoptosi és la mort provocada de les cèl·lules. Podem classificar-la en tres tipus: - Autofàgia: la cèl·lula s’automenja part del seu cos.
Passa per exemple, quan els animal passen fam.
Necrosi: procés patològic.
Apoptosi en sí: mort cel·lular programada. Les cèl·lules que entren a apoptosi s’han de morir per necessitat del individu. Degraden el seu propi nucli i degut a açò, tenen una forma especial. És un procés regulat: s’activen unes proteases que degraden la cèl·lula.
En alguns teixits les cèl·lules comencen a morir, i si no reben cap senyal, acaben morint-se del tot, tal com passa en el cervell i el múscul. En el cervell hi arriba un moment (any i mig més o menys en humans) en el qual ja no naixen mes neurones. A més, cap als dos anys comencen a perdre’s però es formen connexions entre totes elles. Després, les neurones i connexions que no s’utilitzen es perdran.
També passa en la membrana interdigital dels pollastres, la qual es troba en procés de desenvolupament i quan arriben a adults, ja no la presenten.
Per tant, l’apoptosi pot aparèixer per dues vies: - Degut a senyals externes rebudes Degut a no rebre senyals externes requerides per a la supervivència. Aquest tipus està sempre present i és especialment rellevant al cervell i les sinapsis neuro-musculars.
7. Diferenciació i canvi d’estat L'objectiu del desenvolupament és també posar els tipus de cel·lulars que toquen en el lloc que toca. Però com l'embrió no sap on posar-les des del principi (les cèl·lules al principi no saben a que es diferenciaran) tenim una certa flexibilitat: - Una cèl·lula esdevé d'un tipus o d'un altre en funció de les senyals que hagi rebut durant el desenvolupament i la seva forma d'adhesió actual.
Però aquest camí no és irreversible, ja que una cèl·lula pot estar anant en un camí cap a un tipus cel·lular i canviar de lloc i seguir un altre (per moviments o experiments). Però si és molt tard en el desenvolupament la cèl·lula mantindrà el seu estat encara que la canviem de lloc.
Diferents cèl·lules es diferencien més ràpid en diferents llocs en diferents parts del cos. Les diferenciacions es tornen més irreversibles i determinades cap al final. Pel camí les cèl·lules poden estar diferenciades en altres tipus transitòriament, com per exemple, les neurones venen de cèl·lules que han estat epitelials durant el desenvolupament, o d'altres tipus de neurones.
Segons el grup taxonòmic tenim més o menys flexibilitat. Els grups on el llinatge es determina aviat de forma poc flexible són: nematodes, ascidies, mol·luscs i anèl·lids. Els que no són vertebrats i cnidaris.
La diferenciació és més o menys irreversible. S’aconsegueix una forma concreta i cal una adhesió concreta. Les cèl·lules diferenciades tenen una funció clara per l'organisme: neurones, fibroblasts, osteoclasts... aquestes cèl·lules es troben essencialment en l’adult.
Cada tipus té la majoria de gens expressats a un nivell únic i específic del tipus.
En canvi, l’estat cel·lular és reversible i transitori, encara que també s’aconsegueix una forma concreta i cal una adhesió concreta. Aquestes cèl·lules no tenen una funció en l’adult, sinó en la construcció de l’embrió, com per exemple, les cèl·lules que envien una certa senyal a la part posterior o les cèl·lules de l’ectoderm lateral. Faran l’ectoderm lateral, però també podran fer altres coses si reben les senyals, donaran lloc a diferents tipus de cèl·lules dintre de l’ectoderm lateral i donaran lloc també a una forma d’aquest “ectoderm”: del territori amb diversos tipus cel·lulars finals (encara que no d’una forma independent de la resta del cos. És a dir, seran cèl·lules diferents a unes altres que acabaran diferenciant-se en l’individu adult. A més, aquí si que es pot ser una cosa entremig, no com en la diferenciació, ja que no es pot ser neurona i cèl·lula muscular a la vegada per exemple. A més, hi ha tota una degradació: cada estat pot estar expressat de forma diferencial; és el que defineix els “territoris”.
En la diferenciació cel·lular els llinatges de casi totes les espècies son semblants, impliquen una topologia espacial, creada durant la gastrulació. Tenim excepcions, però especialment en vertebrats.
És a dir, els tipus cel·lulars apareixen en jerarquies. Tenim tres grans tipus de teixits o de cèl·lules: els que formen l’ectoderm, mesoderm i endoderm. Aquests teixits existeixen com a teixits específics en el desenvolupament temprà de l’embrió.
- Ectoderm: format per epiteli.
Endoderm: no està tan format per epiteli. Les cèl·lules de l’endoderm tenen molt vitel·li, s’encarreguen de digerir des del primer moment.
Mesoderm: acabarà formant l’esquelet, la musculatura, el teixit gras i la sang.
La línia germinal pot separar-se al principi o sortir del mesoderm, segons l’espècie.
...