Tema 2.4_Toxicologia (2016)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Barcelona (UB)
Grado Farmacia - 4º curso
Asignatura Toxicologia
Año del apunte 2016
Páginas 6
Fecha de subida 14/03/2016
Descargas 16
Subido por

Vista previa del texto

Toxicologia_Palmira Homedes Tema 2.4: Genotoxicitat i Carginogènesi/Teratogenesi Objectius: • • • Entendre un dels fenòmens tòxics més importants: la carcinogènesi Distingir entre carcerígens genòtoxics i no genotòxics Conèixer els aspectes generals de la teratogènesi Alteracions tòxiques de la divisió i de diferenciació cel·lular: Els efectes que ens poden produir els tòxics són: • • • • Càncer una mala diferenciació i divisió cel·lular Teratogènesi alteració en el desenvolupament de l’embrió Alteració del desenvolupament fetal Alteració del desenvolupament postnatal Aquests mètodes poden estar causat per diferents mecanismes: • • • Genotòxics Factors epigenètics Factors no relacionats mb el genoma Carcinogènesi química: Es van veure varies evidencies en el 1775 que el fum de les xemeneies produïa càncer d’escrot (Sir Perceval Pott). Posteriorment es va veure que els tumors en conills estaven desencadenats per la utilització de quitrà. Per tant, es dedueix que hi ha substàncies que son capaces de desenvolupar càncer a nivell de humans. Altres relacions són: • • • • • • Càncer de bufeta urinària en la industria dels colorants (per les maines aromàtiques) Càncer de pulmó en mines i refineries Leucèmia per exposició a benzè Angiosarcoma hepàtic per clorur de vinil Mesotelioma per fibres d’asbest Tabaquisme i càncer Tots aquestes relacions demostren que hi ha relació entre la substància i el càncer. Normalment són exposicions cròniques.
Carcinogènesi: Els experiments clàssics d’inducció de càncer de ell en ratolí van originar el concepte de carcinogènesi química en dues etapes: iniciació i promoció.
En un ratolí se li administren dos tipus de substàncies: el benzopirè que es sabia que era cancerigen i els esters de forbol que se sospitava de la seva activitat.
Es va fer una experiment tenint en compte el temps d’exposició i després observem si es desenvolupa el tumor o no. Com podem observar en el exemple, en una exposició crònica de benzopirè si que es desenvolupa càncer. En exposició crònica de ester de forbol no hi ha desenvolupament de càncer.
Toxicologia_Palmira Homedes En una associació de les dues substàncies, una exposició puntual de benzopirè i una exposició crònica de esters de forbol si que hi ha desenvolupament de càncer. Per elles soles i per separat les dues substancies no produeixen càncer però juntes si.
Si fem el mateix cas que abans, però deixant passar un any entre l’administració de les dues substàncies, veurem que si que es desenvolupa càncer.
Aquests experiments van portar a la teoria que hi ha dos processos que poden desenvolupar càncer: • • Actuen com a iniciadors: una exposició aguda que per ella sola no dona càncer però que si que es podria desencadenar en un futur perquè ha iniciat el procés (són substància mutagèniques, que són capaces de produir la mutació) Actua només com a promotor. Per ell sol no desencadenarà un càncer. Aquest es desencadenarà si hi hagut acció d’un iniciador prèviament.
Aquest tipus d’experiments ens diu que les cèl·lules tenen memòria, sobre tot en el últim cas de l’experiment. Ja que hi ha hagut un temps de pausa entre les dues administracions i tot i així s’ha desenvolupat un càncer. Concretament, el que té memòria és el ADN.
Després de molts estudis, es va validar la hipòtesis que els iniciadors indueixen mutacions perquè indueixen canvis en el ADN i per tant, com que hi ha memòria, a llarg termini, i d’avant d’una altre exposició es pot desenvolupar càncer.
Genotixicitat: els “iniciadors” produeixen algun tipus de lesió cel·lular en exposició aguda: aquest lesió té memòria. La hipòtesis, demostra en el cas de moltes substancies carcinogènesi, es que els incitadors actuen induint canvis en la informació genètica cel·lular. Si una substància actua sobre el material genètic es diu que es gentotoxic. Si, a més, demostren que produeixen canvis en la informació genètics, es diu que es mutàgen.
Els canvis més habituals són: • • • Clastogenesi: alteració de l’estructura dels cromosomes Aneuplaïda: alteració en el número de cromosomes Mutació Lesions moleculars sobre l’ADN: • • • • Formació d’adductes: unió covalent entre un metabòlit electròfil i un centre nucleòfil de l’ADN, que pot afavorir l’aparició de mutacions Alquilació: cas especial de formació d’adductes en que el cancerigen transfereix un grup alquil a un centre nucleòfil de l’ADN Intercalació: molècula planes poden intercalar-se en l’estructura de l’ADN induint una deformació en la doble hèlix de B-ADN Oxidació: radicals lliures produeixen hidroxi- i formamido derivats de les bases de l’ADN.
Toxicologia_Palmira Homedes • • Depurinació: lesions moleculars diverses que indueixen a la pèrdua de bases puríniques generat un “apurinic site” que potser “replicat” amb qualsevol altre base, principalment adenina.
Altres: ruptures mono- o bi-catenàries, entrecreuament, dimerització de pirimidines, desaminació...
A part dels canvis de seqüencia, hi ha modificacions: • • Clastogenesis: aberracions en els cromosomes Euploidiques: aneuploide A part de les mutacions de seqüencia, els genotoxics poden produir mutacions (canvis d’informació genètica) per lesió dels cromosomes (clastogenia) o modificacions del nombre de cromosomes (aneuploïdia) Mutacions: 1. Substitució de parell de bases: a. Transició: pur/pur; pir/pir b. Transversions: pur/pir 2. Addició o supressió de basees (Frameshft/ desfase) més dramàtic.
Efectes fenotípics: • • • • • Codó sinònim: sense efecte Codó sens sentit: acabar transcripció i produir una proteïna defectuosa Codó amb un nou significat: proteïna anòmala, disfuncionals i/o inestable Desfase: alteració total de la proteïna Mutació d’introns, promotors, etc: no es tradueixen, efectes sobre l’exposició i la maduració del mARN.
Agents genotoxics: • • • • • • • Mutacions espontànies Radiacions ionitzants Radiacions UV Alguns virus Genotoxics endògens Genotoxics exògens naturals La Genotoxics antropogènics Potenciació antropogènica dels genotoxics: Increment de l’exposició a radiacions ionitzants per l’ús d’isòtops radioactius: o o o o Increment de la radiació UV per l’alteració de la capa d’ozó Increment de la susceptibilitat als virus per efecte de substancies immunotoxiques Major producció de genotoxics endògens per l’acceleració del metabolisme Sinergia entre xenobiòtics amb o sense activitat genotoxics pròpia Mutagènesi vs cancinogenesi: La majoria de mutacions no tenen efecte. Però hi ha que si son a nivell de la divisió cel·lular o diferenciació cel·lular si que induiran un càncer: • Si en la seva presencia indueixen l’aparició de gens, seran Proto-oncogens.
Toxicologia_Palmira Homedes • Si la seva absència es la que indueix el càncer, seran Gens supressors.
Els dos tipus de gens són inductor de càncers.
Iniciació: a dosis baixes no hi ha resposta, a partir de certa dosis comença a fer efecte. Es pot acotar el llindar d’activitat entre el NOEL i el LODEL. En principi en un procés de iniciació, només amb una cèl·lula afectada ja es pot induir un càncer. En teoria, no hi ha un dosi segura, una sola molècula, podria crear una lesió en el ADN, que es quedarà fixe i no es podrà reparar i per tant, hi haurà una cèl·lula “iniciada” i per tant, acabarà fent càncer.
Després de la investigació s’ha distingit els diferents passos per a la producció del càncer.
Ara hi ha els següents passos: o o o Iniciació Promoció Progressió.
Els estudis de genètica molecular demostren que el procés de desenvolupament dels tumors estan associat a l’aparició de noves mutacions en gens específics.
Després de seguides mutacions al final s’arriba a una situació de metàstasis. El que fan les cèl·lules a nivell cel·lular és acumular mutacions i per tant, les substancies que afavoreixen el procés han de ser genotoxiques. Però això no es del tot segur.
Si tant el procés de iniciació com el de promoció estan associats a mutacions, llavors, tots els cancerígens han de ser genotoxics? L’experiència demostra que no ha que hi ha cancerígens que actuen a diferents nivells (no genotòxics): • • • Incrementar el ritme de divisió cel·lular: un increment de la divisió fa que hi hagi un increment de mutacions perquè no dona temps de veure si hi ha error o no mitogens directes (estrògens), interferència amb els factors de creixement, citotoxicitat, inflamació crònica..
Potenciació de genotoxics endògens o exògens: inducció del metabolisme, estrès oxidatiu, inflamació...
Immunosupressió Els cancerígens epigenètics no són cancerígens de “per se” Toxicologia_Palmira Homedes Hi ha una dosi llindar pels cancerígens genotoxics? La distinció entre cancerígens gentotoxics i epigenètics és important en quan a l’avaluació del risc a dosis baixes: • L’acció genotoxica sembla no tenir un “llindar”: quan més baixa sigui la dosi, menys probable és que la substància arribi a lesionar i induir una mutació en un gen important d’una cèl·lula, però, teòricament, aquesta probabilitat no s’anul·la.
Per tant, no té perquè haver una dosis llindar, però si que a més dosis més probabilitat de mutació i per tant, de tumor.
NOEL: dosi més alta sense efectes observats LOAEL: dosi més baixa amb efectes observats.
Per detectar una incidència de 0,5% (en humans, 5 casos per cada 1000 exposats pot ser un greu problema de salut pública) es necessiten milers d’animals d’experimentació experimentalment els cancerígens genotoxics, no es poden determinar la forma de la corba dosi/resposta a dosis baixes s’apliquen models matemàtics per extrapolar la corba.
Hi ha un classificació més important. S’ha de difenciar entre cancerígens genotoxics i carncerigens no genotoxics (epigenètics).
Carcinògens químics: classificació en relació a l’etapa induïda • • • • • Iniciadors (carcinogen incomplet): producte només iniciador Promotor: producte amb capacitat per expandir clons prèviament iniciats Progressor: producte que converteix una cèl·lula en estadi de promoció en una cèl·lula maligna Carcinogen complet: producte amb capacitat d’induir càncer. Reuneix les capacitats d’iniciació, promoció i progressió.
Cocarcinogen: facilita l’acció d’un carcinogen Carcinògens químics per a l’home (Classificació IARC: avalua la carcinogenesis) Toxicologia_Palmira Homedes No tots els tòxics englobats en l’apartat 1, per exemple, poden catalogar-se per igual. Com es el cas del tabac i els derivats càrnics.
Teratogènesis: és la producció de malformacions produïdes per l’efecte de un tòxic Depèn del moment de l’exposició i el tipus d’exposició i el grau de dosi a la qual estem exposats, si la exposició és aguda o crònica, ens dona un tipus de malformació o una altre.
Quan més tard és l’exposició, més greus són els efectes.
Etapes en el procés teratogènic: • • Canvis inicials: o Mutacions o Anormalitats cromosòmiques o Interferències mitosi o Manca de precursors metabòlics o Alteració font energètiques o Balanç osmolar o Estructura de membranes o Inhibició enzimàtica Patogènesi: o Més o menys mort cel·lular o Interaccions cel·lulars inadequades o Menys anabolisme o Migració cel·lular inadequada Una menor mort cel·lular (apoptosi) també pot produir teratogènesi. Si es produeix durant l’embriogènesi, és més perillós.
Tots els factors que s’han esmentat anteriorment produeixen un embrió anormal.
...