5. Mutàgens ambientals i químics (2016)

Apunte Catalán
Universidad Universidad Autónoma de Barcelona (UAB)
Grado Genética - 2º curso
Asignatura mutagenesi
Año del apunte 2016
Páginas 13
Fecha de subida 05/04/2016
Descargas 15

Vista previa del texto

5. MUTÀNGENS AMBIENTALS I QUÍMICS De manera natural hi ha una certa taxa de mutació. Aquesta pot ser incrementada degut a l’exposició de compostos mutagènics.
L’exigència legislativa abans de posar al mercat un compost dependrà de la seva fidelitat, de la seva producció.
A la nostra vida diària estem exposats a una determinada quantitat d’agents mutagènics.
Al voltant del 10% de les malalties humanes són causades per defectes hereditaris. Aquests parteixen de mutacions i qualsevol increment a la taxa de mutació provocarà un augment en la freqüència de defectes genètics.
Hi ha més de 70.000 productes químics artificials que comercialment estan disponibles, incloent els fertilitzants, pesticides, herbicides, conservants, etc, i que nosaltres ingerim. Són compostos que s’incorporen a la nostra dieta que, per separat potser no tenen efectes genotòxics, a l’ajuntar-se poden tenir-ne. A més, molts compostos naturals de l’aire, el menjar i l’aigua són també mutàgens en potència.
En el passat, els productes químics no es testaven abans de ser comercialitzats. La legislació actual assegura que qualsevol compost que es vulgui utilitzar com additiu ha de ser testat per a comprovar que no és carcinogen. Les regulacions requereixen estudis d’impacte ambiental de manera que la més mínima toxicitat pugui ser detectada. Avui en dia, la majoria dels productes químics nous han de ser testats per a efectes adversos mutagènics, carcinogènics o reproductius.
Un cop testats, al voltant del 90% dels carcinògens són mutagènics i, tal i com veurem, les mutacions a certs gens poden causar càncer.
Fins i tot compostos essencials poden ser carcinògens amb dosis de concentracions elevades.
No podem considerar-los com a carcinògens perquè normalment no estem exposats contínuament a ells ni a concentracions tan elevades.
Per exemple:  El calci a dosis 5 vegades més grans de les recomanades pot incrementar la taxa de mutació.
 El seleni a dosis majors de 5ppm és carcinogènic tot i que a nivells baixos és anticarcinogènic.
Si la correlació entre carcinogen i mutagen és tant alta això vol dir que els mutàgens són carcinògens o que els carcinògens son mutàgens.
No tots els carcinògens actuen a via mutagènica, de manera que ja no hi ha una correlació inequívoca. aquest carcinògens són carcinògens no genotòxics o epigenètics.
Un tanatogen no és un mutagen perquè la seva via d’acció no és sobre el material genètic.
La talidomida no produeix mutacions, només afecta al desenvolupament de les extremitats.
A vegades els efectes d’una substància no són universals, de manera que no es pot generalitzar.
Així doncs, sempre ens podem trobar amb efectes inesperats.
Gairebé tot mitogen (agent que incrementa la mitosi) condueix a una taxa elevada de càncer.
Però això no vol dir que els mitògens siguin mutagènics, sinó que com estimulen la proliferació cel·lular, és més probable que es produeixin mutacions que puguin afectar a gens implicats en el desenvolupament de carcinogènesi.
1 Altres agents irritants i inflamatoris crònics com les fibres d’asbests i el virus de l’hepatitis B poden actuar d’aquesta manera i incrementar el risc de patir càncer.
A vegades tenim situacions on hi ha agents que són co-carcinogènics. Per sí sol no faria res, però en presència d’una altre potenciaria l’aparició de càncer.
És necessària una mutació per a iniciar la cèl·lula de sana a cancerosa. Els iniciadors són els compostos que produeixen aquest canvi, mentre que els promotors mai poden començar el camí cap a la carcinogènesi, però sí potenciar-lo. Això es deu al fet que els promotors afavoreixen la proliferació cel·lular i, per tant, cooperen en el procés però no l’inicien.
Abans es pensava que l’espai de temps entre l’acció del promotor i l’acció de l’iniciador havia de ser reduït. S’ha vist que això no és cert i, fins i tot, hi ha evidències experimentals amb rosegadors on s’ha trobat resposta cancerígena a l’aplicar ambdós compostos amb un any de diferència.
És molt important tenir en compte que si no tinc l’acció iniciadora no tindré el procés tumoral.
Un carcinogen complet vol dir que ell sol pot desenvolupar tot el procés.
Les interaccions poden ser importants:  ButYlhydroxytoluene (BHT), un conservant alimentari, no és mutagènic, però si s’ajunta amb un mutagen conegut, la taxa de mutació incrementa.
 Compostos que inhibeixen el sistema de reparació de DNA propens a error poden disminuir la taxa de mutació, però un compost que l’activi, causarà més errors.
El metabolisme pot alterar les dosis efectives i els compostos:  Enzims normals que ajuden a protegir les nostres cèl·lules per mitjà de l’eliminació dels compostos tòxics poden produir altament intermediaris reactius.
 AHH (aryl hydrocarbon hydrolase), un enzim induïble del fetge, funciona amb associació al citocrom 450 per a eliminar molts compostos de cadena llarg i amb anells que poden ser tòxics però no necessàriament mutagènics, fent un anell d’epòxid. Els anells d’epòxid són molt reactius i poden danyar el DNA.
Dins de les micotoxines, les aflatoxines (Aspergillus flavus) es poden trobar ens molts grans (cafè, cacauets, blat...) sobretot depenent del procés de conservació. Així, poden acabar a la mantega de cacauet i a la cervesa, per exemple. Persones que mengen molts cacauets crus tenen major risc de patir càncer d’estómac. De fet, el consum d’aliments amb aflatoxines (sobretot l’aflatoxina B1) està demostrat que incrementa el risc de patir, sobretot, càncer de fetge (AFB1 és el carcinogen hepàtic per excelència).
Les diferències metabòliques poden ser importants:  Més o menys el 25% de les rates són capaces de transformar els ciclamats, l’edulcorant artificial usat abans de la sacarina, en ciclohexamines. Les ciclohexamines són mutagèniques i amb efecte clastogènic (produir trencaments en el DNA).
 Si els humans fan el mateix, moltes persones estarien sota un risc incrementat, per això el producte va ser prohibit. Més endavant, als anys 90, al investigar en humans, es van adonar que el metabolisme dels humans era diferent i que aquesta conversió de ciclamat a ciclohexamina no la fèiem.
Els efectes poden no ser aparents durant anys: 2       El dietilestilbestrol (DES) era una hormona sintètica que es prescrivia durant l’embaràs per a evitar avortaments prematurs durant els anys 50. Als anys 70, es van adonar que hi havia unes noies que desenvolupaven un tipus de càncer d’úter de cèl·lules petites.
Quan es va fer un estudi epidemiològic, es va veure que, a la majoria dels casos, les mares d’aquelles noies adolescents amb càncer de cèrvix i, a vegades, d’ovari, havien pres DES durant l’embaràs, de manera que es va establir una relació causal. És un efecte cancerigen d’una acció que es va produir durant la fase embrionària, quan encara no s’havien format els ovaris.
També es va veure un increment en fills de mares tractades amb DES en la incidència de càncer testicular. No obstant, la relació causal entre el càncer testicular i el tractament amb DES no està tan clara com la del càncer d’úter i d’ovari.
Aquesta salvaguarda gairebé total que es pensava que hi havia protegint l’embrió, alguns fàrmacs poden traspassar-la.
Moltes vegades, quan es detecta el procés cancerigen, estem molt lluny del seu inici i de la seva causa.
El DES va ser molt investigat, i a les proves de mutagènesi no trobaven que donés resultats positius. Però, en canvi, sí que es sabia que tenia conseqüències mutagèniques.
Aleshores, es va començar a parlar de carcinògens epigenètics o no mutagènics. Així, es va pensar que si no actuava sobre el DNA, però actuava sobre el fus mitòtic, alteraria la correcta segregació i produiria aneuploides, que condueixen a processos cancerosos.
Es va veure que el DES no és un mutagen directe però, quan es metabolitza, es produeix una quinona que sí que és mutagènica.
Com més proper sigui l’animal model a l’home, l’extrapolació serà més fiable. Però en cada cas hem d’investigar l’espècie, el seu metabolisme i la seva filogènia.
Si agafem rates, i mirem el seu metabolisme i el seu envelliment, per a aplicar-ho a humans, ho hem de multiplicar per 7. Això vol dir, que un efecte que en humans trigarem X anys en veure, en ratolins podem observar-lo en un projecte experimental.
Un 33’3% de les persones tindran o han tingut càncer. Més del 10% d’aquests poden atribuir-se al tabac.
Amb una sola prova de mutagènesi, un no té una visió global de l’efecte d’una substància. Cal dissenyar una bateria o un conjunt d’assaigs que permeti avaluar tots els danys possibles. Només després de realitzar aquesta bateria podem estar segurs que el producte no és mutagènic.
Exemples de resultats de tests d’Ames:  TRIS, un químic retardant de la flama que es trobava a la roba dels nadons, va ser detectat com a mutagènic. Aquest compost travessava la pell, per tant, penetrava dins l’organisme, i els nens també al xuclar la roba l’ingerien. De fet, es va detectar la presència de TRIS a l’orina dels nens que havien estat en contacte amb aquesta roba amb TRIS, de manera que el nivell de mutagenicitat era considerable.
 A vegades, hi ha altres tipus d’estudis que en comptes de detectar quin metabòlit es detecta a l’orina, s’agafa l’orina i es mira quins efectes mutagènics té. Si l’orina és mutagènica és degut a alguns dels components que de per sí no tindria.
3 Hi ha molts abstractes o compostos naturals que sols no són mutagènics però en combinació amb altres ho poden ser. També hi ha compostos que poden ser antimutagènics, com els antioxidants, els carotenoides (fruites i verdures). Per tant, en el fons, una dieta equilibrada i ben compensada, encara que incorpori mutàgens i carcinògens, també incorpora anti.
Quan estem parlant de productes antioxidants, hem de pensar en compostos naturals i no tractats químicament.
Així, a part del component genètic, el component ambiental no es pot oblidar.
L’àcid nitrós (NA) pot causar transicions en totes les direccions, on la purina d’una cadena és reemplaçada per l’altra purina. NA també està implicat en mutagènesi indirecta.
A pH baix, com el de l’estómac, els nitrits són equivalents al NA i interaccionen amb les amines secundàries, formant les nitrosamines. Aquestes són transformades per l’acció dels enzims del citocrom 450 i produeixen espècies intermediàries que són molt reactives amb el DNA i, per tant, poden tenir conseqüències mutagèniques. Si, a més a més, considerem que aquesta acció no és una acció puntual sinó perpetrada en el temps, podrien conduir en una carcinogènesi.
Una dieta rica en carn acceleraria el procés probablement.
Els nitrits són emprats com a conservants alimentaris del carn i del peix. Reaccionen amb l’hemoglobina pera fer metHb, que donen una aparença més vermellosa i fresca del producte.
No obstant, les taxes de càncer d’estómac són majors amb nivells elevats de nitrit.
Aleshores, per què s’usa? S’usa perquè és molt efectiu contra el bacteri Clostridium botulinum, que causa la toxina responsable del botulisme, que és normalment fatal.
Tenint en compte els efectes perjudicials, els límits autoritzats s’han disminuït recentment. Es posa el just per a donar l’aspecte de fresc i per a lluitar contra el botulisme.
Algunes verdures i suplements d’aigua natural tenen també nitrits presents. Tot i això, la majoria del nitrit que ingerim es forma a la nostra saliva per bacteris que converteixen els nitrats en nitrits.
Mutàgens ambientals i químics La primera evidència de que hi ha agents mutagènics correspon als anys 20 amb la radiació ionitzant. Les primeres evidències experimentals de la mutagènesi química es van tenir als anys 40, amb la demostració que el gas mostassa tenia efectes mutagènics semblants als de la radiació ionitzant. A partir d’aleshores, tenim milers i milers de pàgines de mutagènesi química.
El demostrar la mutagenocitat o genotoxicitat a concentracions no tòxiques o subtòxiques és interessant perquè tens un efecte que et posa en alerta.
Els compostos supermutàgens són aquelles que la taxa de mutació que indueixen multiplica per molt la dels mutàgens estàndard.
La nitrosoguanidina (NG) és un dels mutàgens més potents mai descoberts, tot i que no és gaire tòxic. Normalment causa molts canvis de base enlloc d’un, i és també extremadament carcinogènic.
Anàlegs de base 4 Són compostos similars a les purines i pirimidines normals, de manera que poden ser confoses i inserides a la molècula de DNA durant la replicació o la reparació. Així, poden conduir a un increment en la taxa de mutació.
L’exemple més conegut és el 5-bromo uracil (5BU). És una pirimidina que és gairebé idèntica a la T, però té un àtom de brom al carboni 5’ en comptes d’un grup metil.
Els electronegatius àtoms de brom permeten que les reordenacions dels enllaços dobles i simples a la 5BU es donin amb més freqüència que a la T. Quan 5BU es troba en la seva forma tautomèrica estranya, potser un 1% del temps, s’assembla més a la C i aparella amb la G i no amb la A. Així doncs, pot conduir a transicions.
Compostos com la 5BU són usats freqüentment a quimioteràpia pel càncer. La idea és que només serà incorporat al DNA de les cèl·lules en proliferació, principalment a les cèl·lules canceroses, de manera que causarà defectes a aquestes cèl·lules i, amb sort, les conduirà a la mort. Òbviament altres cèl·lules en divisió també són sensibles al tractament i, per això, podem observar efectes secundaris com la pèrdua de cabell.
Colorants d’acridina Les acridines són molècules planes que sembla que mimetitzen una base nitrogenada, però no només una. Tenen tendència a intercalar-se entre les parells de base de la doble hèlix de DNA, però no s’enllacen a l’esquelet de pentosa-fosfat. Això sembla que confon els enzims de reparació tenint com a conseqüència l’addició o l’eliminació d’una base nitrogenada real. Així, el principal efecte de l’acridina és l’addició o la deleció d’un parell de base.
Un dels millors coneguts és el bromur d’etidi, que desprèn fluorescència rosa sota llum UV quan s’intercala entre la doble hèlix de DNA.
Classificació dels mutàgens químics  Substàncies químiques que són transformades a espècies que s’uneixen amb el DNA.
Això vol dir que les molècules inicials no s’uneixen al DNA. Per tant, aquestes inicials per sí no serien mutagèniques, sinó els seus derivats. Per a tenir una acció genotòxica o mutagènica és necessari que hi hagi una transformació metabòlica, que dependrà de la cèl·lula i de l’organisme, de manera que no sempre es produirà perquè la transformació pot no ser equivalent. Aquestes substàncies es poden anomenar pro-mutàgens o premutàgens.
o Exemples:  N-nitrosamines  Hidrazines i triazines  Carbamats  Hidrocarburs halogenats  Arilamines i arilamides  Compostos relacionats amb les arilamines: colorants azo i amines heterocícliques  Hidrocarburs aromàtics policíclics  Hidrocarburs aromàtics policíclics metilats  Hidrocarburs aromàtics policíclics nitrogenats  Compostos heterocíclics nitrogenats  Micotoxines 5      Substàncies que per a poder actuar sobre el DNA han de ser activades per la llum, és a dir, ha d’haver-hi una fotoreactivació. Aquest fenomen no implica una transformació metabòlica.
Mutàgens que no necessiten cap transformació o metabolització per a unir-se covalentment amb el DNA. Així doncs, es tracta de mutàgens directes. Aquests mutàgens directes són les molècules que formen adductes en el DNA.
o Exemples:  Agents metilants o etilants d’acció directa  Agents alquilants multifuncionals  Epòxids  Aldehids Mutàgens que poden danyar el DNA de manera indirecta. Per exemple, si tenim aquells compostos que generen dany oxidatiu, en el fons el dany no el fa el compost, sinó que el fa una espècie reactiva derivada d’aquest compost.
o Exemples:  Mutàgens oxidatius  Hidrazina i isoniazida Compostos intercalants Anàlegs de bases i les bases modificades també poden tenir accions mutagèniques.
Metabolització Estem parlant de compostos que necessiten ser metabolitzats per a ser activats i poder reaccionar amb el DNA.
Aquest bloc en dues fases és molt general, tot i que poden haver-hi excepcions.
Quan un xenobiòtic penetra a l’organisme, pot ser excretat o transformat. Aquesta transformació és dóna, d’entrada, en dues fases. Així, tenim dos tipus d’enzims del metabolisme:  Enzims de fase I: Encarregats de la hidròlisi, oxidació i reducció.
 Enzims de fase II: Conjugació i biosíntesi.
El compost que entra de fora normalment és lipofílic, això vol dir que costa que sigui excretat.
Després de la fase I, s’obté un producte intermediari anomenat producte primari. Després de la segona transformació, s’obté un producte secundari menys tòxic i més hidrofílic, de manera que es pot excretar amb més facilitat.
La finalitat és eliminar totes aquelles substàncies estranyes de la manera més segura.
6 Nitrosació de les amines per part dels nitrits Això es pot donar a l’estómac on el pH és baix, també gràcies a l’acció de la flora bacteriana.
Partim d’una dimetilnitrosamina. Hi ha una sèrie de rutes que condueixen a un final però a vegades pot ser que algun metabòlit o producte intermediari, en comptes de seguir la ruta principal, vagi per un altre camí i produeixi un producte innocu o tòxic.
El formaldehid va ser un dels mutàgens que es va demostrar efectiu en Drosophila pels anys 40.
N=N són azo compostos.
Un cop acabada la metabolització de la dimetilnitrosamina obtenim metil diazohidròxid, que és un agent alquilant perquè pot transferir el grup metil al DNA.
Així, la nitrosamina, sigui la que sigui, sempre acabarà donant lloc a un agent alquilant, de manera que la seva acció mutagènica és la metilació.
Carbamats El més estudiat és el carbamat d’etil.
Els més mutagènics són els ditiocarbamats.
Els carbamats són èsters o derivats de l’àcid carbàmic, actuen sobre les bases i incorporen un adducte. Quan tenim adductes, a part de la problemàtica que pot implicar la seva presència en la replicació, un aspecte molt interessant és que es produeixen enllaços encreuats entre bases intercalants (cross links).
Hi ha més d’un tipus: intracatenaris, intercatenaris i enllaços DNA-proteïna.
Normalment, aquest enllaços encreuats, són letals quan la cèl·lula es vol dividir perquè al replicar trenquen el DNA. Per això, hi ha molts fàrmacs que es fan servir en quimioteràpia on la seva acció es produir molts enllaços entrecreuats. Com les cèl·lules canceroses tenen una taxa de proliferació molt elevada, maten les cèl·lules canceroses. També maten les sanes, però.
Buscar una solució que no tingui efectes secundaris actualment és una mica de ciència ficció.
Quan es va veure aquesta acció mutagènica, es va intentar mirar en estudis de carcinogènesi experimental si podrien tenir alguna justificació d’aquell càncer induït. Es van tractar rates o ratolins amb carbamat de vinil. Aleshores es va analitzar a nivell d’un gen implicat en la carcinogènesi (c-Ha-ras) si hi havia alguna anomalia. Van trobar que als individus tractats amb el carbamat, a la segona posició d’un codó determinat (el 61) trobaven la transversió AT-TA, i la justificaven pel canvi de base associat a la presència d’adductes durant la replicació.
Arilamines i arilamides 7 Les arilamines i les arilamides són substàncies mutagèniques i amb capacitat carcinogènica.
A partir de la molècula mare, o del xenobiòtic, poden dur-se a terme tot una sèrie de transformacions governades per enzims diferents. Totes les reaccions que es detecten generen molècules finals que produiran adductes en el DNA.
Quan s’analitza l’acció d’aquestes molècules, normalment tenen una base de preferència (Carboni 8 de la guanina, i a vegades Oxigen 6 d’aquesta base). Si estem dient que un compost poc actuar sobre la mateixa base en diferents posicions, és interessant establir quina relació hi ha entre la base que està adductada, la posició on hi ha l’adducte i, primer, la seva relació amb efectes mutagènics i, després, la seva relació amb efectes carcinogènics.
Establir la base molecular de l’efecte mutagènic d’un adducte no és una cosa que es faci de rutina perquè és complicat.
Azocompostos Són idrocarburs cíclics units per enllaços azo (N=N).
Quan entren al organisme, es metabolitzen per la reducció i el trencament dels enllaços azo per part de la microflora intestinal o per l’activitat azoreductasa de la fracció microsomal i del citosol dels mamífers. Els seus derivats poden tenir efectes mutagènics.
8 PAHs Els hidrocarburs aromàtics policíclics són contaminants que pràcticament els troben a tot arreu.
Es deuen a les combustions incompletes dels hidrocarburs. No obstant, a través de la difusió per aire, aquest compostos contaminants poden arribar a tot arreu, fins i tot a les zones més verges. Si un país controla que els motores de combustió funcionin be, la contaminació és molt més petita.
L’hàbit de fumar també és una font que pot generar hidrocarburs aromàtics policíclics.
Dins dels hidrocarburs aromàtics policíclics, un dels més estudiats i dels més carcinogènics és el benzo(α)pirè. Normalment les formes β són menys reactives, menys mutagènics i menys carcinogèniques.
En funció de quin enzim actuï, es poden donar rutes metabòliques diferents que poden donar lloc a derivats mutagènics. Normalment, la primera etapa en la seva transformació metabòlica és passar a un epòxid, que són molècules molt reactives. L’epòxid pot passar a un fenol, i el fenol a una quinona, i finalment, a partir de les quinones es poden generar diferents espècies reactives de l’oxigen.
En el cas concret del benzo(α)pirè l’efecte genotòxic més important és la generació d’adductes sobretot en la guanina i en nitrogen. Com a conseqüència, generen transversions.
9 Psoralè A part d’aquelles molècules que han de ser activades metabòlicament, hi ha algunes que són activades per la llum, i això no és metabolisme. Hi ha un cas particular, aplicable en medicina, que és el dels psoralens. Els psoralens es fan servir per al tractament de la psoriasis i de la vitiligo.
No són molècules amb afinitat pel DNA, però si es combinen els psoralens amb la radiació ultraviolada, les cèl·lules epitelials que s’han de dividir te les carregues, de manera que l’expansió d’aquell sector que molesta és mes reduït.
La radiació estimula l’activació del psoralè permetent la formació d’adductes amb el DNA, de manera que mata aquella cèl·lula en divisió.
Aflatoxines Les aflatoxines són micotoxines, és a dir, substàncies tòxiques que produeixen els fongs.
Són molt actives a nivell de DNA i a la llarga poden generar processos de carcinogènesi. En el cas de l’aflatoxina, el més comú és el càncer de fetge però també pot generar càncer d’estómac.
Als aliments podem trobar amb més freqüència la B1, G1 i M1, on la més mutagènica i carcinogènica és l’aflatoxina B1.
L’aflatoxina a nivell de fetge és oxidada pel citocrom, donant lloc a un epòxid. L’epòxid és qui s’uneix preferentment amb l’amoníac. Així, a les guanines de les cèl·lules hepàtiques ja tenim que hi ha molts epòxids.
Els adductes poden ser més estables o inestables. Si és inestable, pot donar lloc a la pèrdua de la base on s’havia col·locat, és a dir, pot generar una despurinització. Aleshores, l’adducte resultant és un adducte més estable, i rep el nom de FAPY.
Existeix molt bona correlació entre el nivell d’adductes FAPY al DNA hepàtic i la hepatocarcinogenicitat de l’exposició a l’aflatoxina B1. No obstant, no sempre hi ha una correspondència inequívoca, i dependrà del tipus d’adductes. Si són reparats amb més facilitat 10 no donaran lloc a aquesta correlació tan bona, ni tampoc les cèl·lules amb una baixa taxa de proliferació.
Mutàgens directes Es tracta de molècules que tenen afinitat per elles mateixes per a unirse de manera covalent amb el DNA.
No cal que siguin metabolitzats ni activats per la llum.
Alguns exemples són: un grup molt conegut i molt estudiat són els compostos alquilants (etilants i metilants), que al afegir alquils a les bases, si no són reparats poden tenir conseqüències a nivell genotòxic, després mutagènic i finalment carcinogènic.
La metilació o l’etilació del DNA es pot dur a terme mitjançant un mecanismes unimolecular (SN1) o bimolecular (SN2) de substitució nucleofílica.
Els agents alquilants que tenen un mecanisme d’alquilació SN1 presenten dues etapes, mentre que els que tenen un mecanisme SN2 només en tenen una.
11 La base més afectada és la G, i concretament en el nitrogen 7, després l’A en el nitrogen 3, a continuació la G a l’oxigen 6 i després la T a l’oxigen 4, de manera que l’alquilació no té lloc a les bases de manera diferent.
Així, les alquilacions en unes posicions concretes d’unes bases concretes tenen més efectes mutagènics que unes altres.
Podríem considerar que els agents alquilants amb mecanisme d’acció SN2 són agents d’alguna manera més selectius o més específics i, per tant, en el fons, més mutagènics i carcinogènics (N7(G) i N3(A)).
Cloroetilnitrosourees Formen adductes de manera que es poden generar molts enllaços creuats.
Són molècules usades a la quimioteràpia ja que, quan la cèl·lula es vol dividir, degut a aquests dos links, el DNA es trenca i la cèl·lula es mor. Per tant, es tracta d’un tractament citotòxic, però que també pot afectar de manera negativa a cèl·lules sanes.
Normalment, les formes cis a nivell de tractament són més potents que les formes trans.
Aldehids S’usen molt com a reactius químics.
 Formaldehid: HCHO  Acetaldehid: CH3CHO  Malondialdehid: CHOCH2CHO  Acroleïna: CH2=CHCHO Són contaminants ambientals i intermediaris/productes del metabolisme normal dels mamífers i dels compostos xenobiòtics.
Mutàgens oxidatius Hem vist com, a vegades, en el procés final d’una ruta metabòlica es generaven ROS (espècies reactives de l’oxigen).
A les cèl·lules tenim metalls, però, fonamentalment, els implicats en el dany oxidatiu són els metalls de transició, i l’exemple més significatiu és el ferro.
12 Com que qualsevol cèl·lula viva té oxigen i ferro, en diferents quantitats, aquest procés tot i que no estigui potenciat per agents exògens es dóna de manera natural. Així, es tracta d’un fenomen espontani que no es pot evitar.
Mutàgens físics  Radiacions ionitzants (raigs X, α, B, ...) o Tenen una doble acció: d’una banda l’aspecte químic de ionitzar (desplaçar electrons, formant parells iònics que condueix a la producció de radicals lliures), i per altra banda, la radiació ionitzant té prou energia per a poder trencar el DNA. Si aquesta acció física directa és important, aquests efectes clastogènics (produir trencaments) poden ser letals, o produir delecions i altres alteracions cromosòmiques.
 Radiacions no ionitzants (UV) o La seva acció típica és la formació de dímers entre pirimidines adjacents.
o Els dímers no són mutacions, però poden conduir a aquestes.
 Fibres o El cas més important són les fibres d’asbest.
 Xocs tèrmics o A nivell experimental, es poden aplicar xocs tèrmics i, aleshores, s’observen efectes mutagènics.
13 ...